專利名稱：藥用氣溶膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用混懸液氣溶膠制劑以及色苷酸和萘多羅米鹽的新用途。
為了制備藥用計(jì)量了的劑量(metered-dose)的氣溶膠，通常，適用的拋射劑僅僅是那些可以在室溫下液化、并且在連續(xù)噴射內(nèi)容物時在任何情況下使容器內(nèi)壓不降低或略微降低的拋射劑。以往，一般采用三氟烴類化合物(FCKWS)，如三氯三氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和1,2-二氯-1,1,2,2-四氟乙烷(F114)，偶爾也采用短鏈烷烴類化合物，例如丙烷、丁烷和異丁烷。
由于因消除FCKWS類物質(zhì)所產(chǎn)生的氯原子自由基所引起的臭氧問題，在蒙特利爾合約中許多國家達(dá)成了協(xié)議，他們未來將不再使用FCKWS類物質(zhì)作為拋射劑。氣體，例如二氧化碳、氮?dú)獾瓤梢栽诩訅合乱夯?，但無法用作計(jì)量了的劑量氣溶膠的拋射劑，因?yàn)閮?nèi)壓會隨著容器變空而急劇降低。但是，已證實(shí)氟化烷烴類化合物，特別是氫氟烷烴類(本發(fā)明中也稱作“HFA”)，例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)適合作為FCKWS的替代品用于醫(yī)藥領(lǐng)域中，因?yàn)檫@些物質(zhì)惰性并且毒性極低。根據(jù)其物理性質(zhì)，例如壓力、密度等，它們特別適合代替FCKWS類如F11、F12和F114在計(jì)量了的劑量的氣溶膠中作為拋射劑。
然而，含F(xiàn)CKWS的計(jì)量了的劑量氣溶膠中所用的常規(guī)賦形劑如卵磷脂、脫水山梨糖醇三油酸酯和油酸在氫氟烷烴(例如HFA 134和HFA227)中無法充分溶解。因此提出，或是利用共溶劑如乙醇以已知方式提高溶解度，或是采用表面活性劑將活性化合物顆粒涂層或-替代的方式是-避免使用表面活性劑或利用特定的、拋射劑可溶的表面活性劑。這些建議可參見例如US-A-2868691、US-A-3014844、DE-A-2736500、EP-1-0372777、WO-A-91/11495、WP-A-0504112、EP-B-0550031、WO-A-91/04011、WP-A-0504112和WO-A-92/00061。
一般認(rèn)為，在混懸液制劑的情況中，只有小于6μm的活性化合物顆粒是可吸入的。為了使活性化合物理想沉積在肺中，必須利用特定方法粉碎或微粉化，譬如采用釘盤(pinned-disk)，球磨機(jī)或空氣噴射磨。然而，研磨加工通常導(dǎo)致表面積增大，同時伴隨微粉化活性化合物的靜電荷增多，由此常常損害流動行為和活性化合物的分散。界面一與電荷活性化的后果是，活性化合物微粒經(jīng)常附聚，或活性化合物吸附在界面處，這明顯表現(xiàn)在，例如積聚在裝置或容器表面上。
在其中活性化合物懸浮在液化拋射劑內(nèi)的氣溶膠制劑中，容器中液相與氣相交界處可能出現(xiàn)沉積或圓環(huán)形成。微粉化活性化合物微粒沒有得到濕潤或處理掉電荷并且改進(jìn)其表面特性，混懸液僅是被不適當(dāng)?shù)胤€(wěn)定化或維持在分散狀態(tài)。在多種情況中缺乏濕潤或分散的活性化合物微粒還會使在界面處的吸附和粘著趨勢增高，例如在容器內(nèi)壁或閥門處，進(jìn)而導(dǎo)致劑量降低并且每噴之間的劑量精確度降低。在懸浮液的情況中，通常需加入表面活性賦形劑或潤滑劑來減少界面處的吸附，并且獲得可接受的劑量精確度。在儲藏過程中出現(xiàn)的可呼吸微粒比例(也稱作微粒劑量(FPD))的改變或減少特別成問題，它可能導(dǎo)致氣溶膠制劑的活性降低。
為了克服上述問題，通常容許加入表面活性物質(zhì)，如在含F(xiàn)CKWS制劑中早已采用的那樣。此外，在某些情況中，利用不同方法(例如涂層)改變表面性質(zhì)可以有助于減小這些不利作用。然而，由于表面活性劑如油酸、脫水山梨糖醇三油酸酯和卵磷脂無法充分溶解在氫氟烷烴如HFA 134a和/或HFA 227中，因此在多數(shù)情況中已經(jīng)加入或必須加入乙醇作為極性共溶劑，以便更好地控制制藥工藝中存在的問題。
然而，如果加入高濃度的乙醇，將會降低拋射劑混合物的密度，由此可能導(dǎo)致不希望的分層現(xiàn)象，尤其在混懸液的情況中。而且，不希望獲得“濕噴霧”，因?yàn)閽伾鋭┱舭l(fā)得比乙醇迅速。此外，由于保存過程中溶解度增高，可能會出現(xiàn)溶解效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)晶生長和可呼吸微粒量(稱作微粒劑量(FPD))的減少。
在乙醇濃度為10％或更高的情況中，另一個缺點(diǎn)是可吸入微粒(＜6μm)的比例降低，因?yàn)閲婌F產(chǎn)生具有較高空氣動力學(xué)直徑的微粒，這歸因于乙醇和拋射劑的蒸發(fā)特性不同。其后果是，對于活性至關(guān)重要的微粒劑量(FPD)發(fā)生降低。這可以用來解釋為什么多數(shù)市售計(jì)量了的劑量的氣溶膠配制為混懸液。
在含乙醇?xì)馊苣z的情況中，混懸液制劑偶爾也存在活性化合物穩(wěn)定性的問題。此外，含水量對活性化合物的穩(wěn)定性、活性化合物的分散以及微粒劑量也有不利影響。
為了測量氣溶膠中可呼吸微粒的空氣動力學(xué)粒度分布或FPD或微粒部分(FPF)，適宜采用沖擊器，如5級多級液體沖擊器(MSLI)或8級Andersen階式碰撞取樣器(ACI)，它們公開在美國藥典(USP)第<601>章或歐洲藥典(Ph.Eur.)的吸入劑?？?。通過空氣動力學(xué)微粒分布，利用所謂的“對數(shù)-概率曲線”(概率分布的對數(shù)表示)方式，可計(jì)算出氣溶膠制劑的平均空氣動力學(xué)粒徑(質(zhì)量中位空氣動力學(xué)直徑(MMAD))。由此，可以推斷活性化合物是否更適合沉積在肺的上部區(qū)域或是下部區(qū)域。
如上文所述，給出高的劑量精確度(即每次噴霧之間恒定釋放活性化合物)成為混懸液計(jì)量了的劑量氣溶膠的主要問題，替代FCKWS類化合物也難以改善它。除了閥門和驅(qū)動器以外，劑量精確度主要取決于混懸液的性質(zhì)，也就是取決于活性化合物是否易于和均勻分散在拋射劑中，以及混懸液保持這種不穩(wěn)定平衡狀態(tài)和其物理性質(zhì)不改變的時間有多久。已證明，在有效、低劑量活性化合物的情況中尤其難以維持高的劑量精確度。例如，對于在很低劑量下就具有治療活性的長效β激動劑富馬酸福莫特羅，需要一種提供適當(dāng)穩(wěn)定的混懸液制劑，它在界面處不粘著并且在保存期間、于不同溫度和含水量條件下不發(fā)生變化。對市場上常見產(chǎn)品的普遍調(diào)查發(fā)現(xiàn)，迄今為止還沒有一種計(jì)量了的劑量的氣溶膠可以使該活性化合物的計(jì)量量小于10μg/噴(即每次噴霧)，同時平均變化值好于±25％。
盡可能進(jìn)一步地避免提到的、混懸液一計(jì)量了的劑量氣溶膠中存在的問題，且尤其是提供一種藥用混懸液氣溶膠制劑，它具有改善了的懸浮一和耐久性能，進(jìn)一步抑制了水對于活性物質(zhì)的穩(wěn)定性和分散性的不利效應(yīng)，即使在低劑量的有效物質(zhì)的情況下，也具有高的劑量精確度。
本發(fā)明的這一目的通過一種藥用氣溶膠制劑來達(dá)到，其中含有治療上和預(yù)防上無效量的色苷酸和/或萘多羅米的固體可藥用鹽、有效量的、不同于上述物質(zhì)且平均粒徑小于6μm的微細(xì)藥學(xué)活性化合物以及無毒液體拋射劑，其中活性化合物以懸浮形式存在。
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，加入亞治療濃度如5-100μg/噴的色苷酸和/或萘多羅米鹽非常有助于藥學(xué)活性化合物在氫氟烷烴和其他拋射劑中的懸浮。這些稱作肥大細(xì)胞抑制劑的物質(zhì)迄今為止是以其鈉鹽形式應(yīng)用在局部制劑(滴眼液、噴鼻劑)中，并且在吸入產(chǎn)品中作為抗變態(tài)反應(yīng)藥。譬如，F(xiàn)R-A-2339604公開了含水量小于5重量％的色苷酸二鈉，和含水量小于1重量％并且含有1-20重量％微細(xì)色苷酸二鈉和優(yōu)選FCKWS類化合物如F11、F12和F114作為拋射劑的氣溶膠制劑。在WO-A-91/11495中，公開了含有部分氟化的低級烷烴如HFA 227、HFA125、HFA 134a或HFA152a的拋射劑混合物，和含有此類拋射劑混合物的粉末氣溶膠，實(shí)施例中提及了適用的藥物，特別是抗變態(tài)反應(yīng)藥，例如色苷酸二鈉和萘多羅米，以及色苷酸二鈉與擬β藥物(β-mimetic)或PAF拮抗劑的活性化合物組合物。在WO-A-92/00061中，公開了含有氟烴拋射劑、聚乙氧基化表面活性劑和藥物的氣溶膠制劑，其中所用藥物適宜是二羧酸的鹽，例如萘多羅米或色苷酸的鹽。然而，在已知制劑中，色苷酸或萘多羅米鹽在各種情況中是以可吸入形式并且以治療上和/或預(yù)防上有效的濃度應(yīng)用。
在商業(yè)應(yīng)用中，色苷酸二鈉在計(jì)量了的劑量氣溶膠中的濃度是1mg和5mg/噴，并且在可吸入溶液或粉末中的濃度是每次使用20mg。此類產(chǎn)品的商品名稱為Intal(Fisons)并且由不同的廠商提供。治療上使用的萘多羅米鈉是Tilade計(jì)量了的劑量氣溶膠(Fisons)，濃度為2mg/噴。此外，還提供了抗變態(tài)反應(yīng)藥色苷酸二鈉和β激動劑的組合產(chǎn)品，其中含有1mg色苷酸二鈉，例如每次噴霧中含有0.5mg鹽酸利浦特羅(Fisons提供的Aarane,Asta Medica提供的Allergopasmin)或0.05mg酚丙喘寧(Thomae提供的Ditec)。
進(jìn)一步令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是，如果色苷酸和萘多羅米以其鹽的形式、以亞治療劑量使用時，高劑量活性化合物色苷酸和萘多羅米可以作為載體使用，代替可吸入的已知載體如乳糖或葡糖。這兩種物質(zhì)的可藥用鹽適合保護(hù)其他活性化合物，而且可以獲得具有良好產(chǎn)品特性的計(jì)量了的劑量氣溶膠。如果將藥學(xué)活性化合物如富馬酸福莫特羅與作為載體的色苷酸和/或萘多羅米的可藥用鹽混合，可獲得一種粉末混合物，該粉末混合物能夠始終并且易于懸浮在不含表面活性劑的常規(guī)拋射劑中。本發(fā)明的陰離子載體原料可以以例如其鈉鹽形式存在，與活性化合物(例如鹽酸福莫特羅、左布特羅(levalbuterol)硫酸鹽等)形成締合，它們?nèi)匀豢梢砸缘蛣┝烤_給藥。
另外還意外地發(fā)現(xiàn)，色苷酸和萘多羅米的鹽如色苷酸二鈉和萘多羅米鈉，可以提高對濕分敏感的活性化合物如左布特羅硫酸鹽、富馬酸福莫特羅等的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，這些穩(wěn)定性可能影響著它們的吸濕性，其中色苷酸和萘多羅米的鹽可防止水對對濕分敏感的活性化合物產(chǎn)生某種程度的不利影響。
利用色苷酸和/或萘多羅米的鹽(例如色苷酸二鈉和/或萘多羅米鈉)的混合物可以降低帶靜電荷的活性化合物如微粉化皮質(zhì)類固醇的粘著趨勢，并且改善其分散特性。
本發(fā)明作為載體的色苷酸和/或萘多羅米可藥用鹽可以以治療上和預(yù)防上的無效量應(yīng)用于改進(jìn)混懸液氣溶膠制劑的制備中，如果需要，可以完全免除或免除大部分賦形劑如油酸、脫水山梨糖醇三油酸酯、卵磷脂、乳糖和葡萄糖，它們在氫氟烷烴如HFA 134a和HFA 227中溶解不充分或完全不溶解。本發(fā)明所用載體原料的另一個優(yōu)越性是，較高劑量的鈉鹽業(yè)已被用作活性化合物，因此不再需要進(jìn)行昂貴的安全性試驗(yàn)來證實(shí)其無害性。
本發(fā)明的氣溶膠制劑基本適用于可在各種情況中作為混懸液氣溶膠形式、以治療上或預(yù)防上有效量給藥的任何藥學(xué)活性化合物。優(yōu)選活性化合物的實(shí)例是擬β藥物(beta mimetics)、抗膽鹼能藥和抗炎活性化合物(例如皮質(zhì)類固醇、白三烯拮抗劑、細(xì)胞因子抑制劑、鈣通道開放劑)。特別優(yōu)選這樣的制劑，它們含有的活性化合物包括福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、克侖特羅、左布特羅(levalbuterol)、異丙托銨(ipratropium)、氧托銨(oxitropium)、格隆銨(glycopyrronium)、噻托銨(tiotropium)、布地萘德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼縮松、氯替潑諾、曲安西龍、阿米洛利、羅波奈德(rofleponide)或這些活性化合物的可藥用鹽或衍生物，例如富馬酸福莫特羅、酒石酸福莫特羅、沙美特羅xinafoate、氫溴酸非諾特羅、鹽酸克侖特羅、異丙托溴銨、氧托溴銨、格隆溴銨、噻托溴銨、糠酸莫米松、二丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松或乙酸氟尼縮松，其中光學(xué)活性的活性化合物以其活性異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物(例如外消旋體)的形式應(yīng)用。如果必要，本發(fā)明的氣溶膠制劑還含有兩種或多種藥學(xué)活性化合物，優(yōu)選是氟替卡松、異丙托銨、氧托銨、格隆銨、噻托銨、布地萘德、莫米松、環(huán)索奈德、羅波奈德或其可藥用鹽或衍生物與左布特羅、福莫特羅和/或沙美特羅或其可藥用衍生物的組合。如果需要，本發(fā)明的氣溶膠制劑也含有已溶解的活性化合物；對于本發(fā)明，僅有的基本條件是，至少一種藥學(xué)活性化合物以懸浮形式存在。如將在下文中解釋的那樣，然而，本發(fā)明的可藥用色苷酸和萘多羅米鹽僅僅是作為載體使用，也就是說，本發(fā)明范圍中“藥學(xué)活性化合物”不是指色苷酸或萘多羅米的可藥用鹽。
本發(fā)明的氣溶膠制劑特別適用于低劑量給藥的活性化合物。因此，本發(fā)明特別涉及可以以約0.1-100μg/次噴霧的有效劑量、優(yōu)選至多以約50μg的劑量、特別優(yōu)選約0.1-20μg/噴的劑量給藥的活性化合物的氣溶膠制劑。在市售MDI的每噴質(zhì)量(計(jì)量了的劑量吸入劑)通常為約30-130mg(相應(yīng)于約70mg-100μl的閾值)并且一般約為70mg/次噴霧。所以，低劑量活性化合物的優(yōu)選氣溶膠制劑通常含有約0.0001-0.2重量％，特別是至多約0.1重量％，尤其優(yōu)選約0.0001-0.04重量％的懸浮活性化合物。
待懸浮的一種或多種活性化合物可以通過已知方式微粉化，例如釘盤(pinned-disk)，球磨機(jī)或空氣噴射磨，或通過可控微晶化或沉淀并且懸浮在拋射劑中來獲得。活性化合物微粒的適宜平均粒徑應(yīng)小于6μm，優(yōu)選至少約1μm，本發(fā)明中的“平均粒徑”始終平均(質(zhì)量平均)空氣動力學(xué)粒徑，也稱作中位質(zhì)量空氣動力學(xué)直徑(MMAD)。
用作載體的色苷酸或萘多羅米的鹽還適合以懸浮形式存在于本發(fā)明的氣溶膠制劑中，其平均粒徑小于6μm(優(yōu)選至少約1μm)?？梢砸砸阎绞綄⑺鼈冏陨砘蚺c藥學(xué)活性化合物一起微粉化為預(yù)定粒度，并且懸浮在拋射劑中。若希望不將這些鹽噴霧或不進(jìn)入肺中，如果必要，色苷酸和萘多羅米也可以以較大粒度使用。
適用的載體主要是色苷酸或萘多羅米的所有可藥用鹽，其中一個或兩個羧基以脫質(zhì)子化形式存在，即陰離子形式。優(yōu)選堿金屬和堿土金屬鹽，特別優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽，更優(yōu)選色苷酸二鈉和萘多羅米鈉。
如上所述，已知計(jì)量了的劑量氣溶膠中色苷酸二鈉和萘多羅米鈉是以常規(guī)的1mg或2mg/次噴霧的治療或預(yù)防上有效的量應(yīng)用。相反，按照本發(fā)明色苷酸和萘多羅米的可藥用鹽不是作為治療或預(yù)防活性化合物使用，而僅僅作為載體使用，因此其用量不具有顯著的治療或預(yù)防作用。按照本發(fā)明，色苷酸鹽或萘多羅米鹽的用量通常不超過500μg/次噴霧，其中該用量一般是約5-250μg，特別優(yōu)選約10-100μg/次噴霧。色苷酸鹽或萘多羅米鹽在本發(fā)明氣溶膠制劑中的比例通常不超過0.7重量％，優(yōu)選約0.007-0.36重量％，特別優(yōu)選約0.015至0.15重量％，基于制劑總量計(jì)。
基于懸浮的活性化合物計(jì)，色苷酸和萘多羅米鹽的比例可以在較寬的范圍內(nèi)變化。但是通常，色苷酸鹽和/或萘多羅米鹽與一種或多種懸浮的藥學(xué)活性化合物的重量比例約是10∶1至約1∶10，優(yōu)選約5∶1至約1∶5。
優(yōu)選地，可在選擇色苷酸和/或萘多羅米鹽時與藥學(xué)活性化合物比較，以使這些物質(zhì)的密度總體上與拋射劑的密度可比。例如，可懸浮在HFA 227中的微粉化富馬酸福莫特羅可以與趨于沉降的色苷酸二鈉混合，目的是使懸浮物質(zhì)更好地保持在混懸液中并且減少飄浮或沉降。
適用于本發(fā)明氣溶膠制劑的無毒液體拋射劑主要是常用于計(jì)量了的劑量氣溶膠中的所有加壓液化拋射劑，例如含氟氯烴類化合物，例如三氯一氟甲烷(F11)，二氯二氟甲烷(F12)，一氯三氟甲烷(F13)，二氯一氟甲烷(F21)，一氯二氟甲烷(F22)，一氯一氟甲烷(F31),1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷(F113),1,2-二氯-1,1,2,2-四氟乙烷(F114),1-氯-1,1,2,2,2-五氟乙烷(F115),2,2-二氯-1,1,1-三氟乙烷(F123),1,2-二氯-1,1,2-三氟乙烷(F123a),2-氯-1,1,1,2-四氟乙烷(F124),2-氯-1,1,2,2-四氟乙烷(F124a),1,2-二氯-1,1-二氟乙烷(F132b),1-氯-1,2,2-三氟乙烷(F133),2-氯-1,1,1-三氟乙烷(F133a),1,1-二氯-1-氟乙烷(F141b)和1-氯-1,1-二氟乙烷(F142b)；烷烴，例如丙烷，丁烷和異丁烷；氟化烷烴，例如八氟丙烷(F218)和特別是氫氟烷烴，例如二氟甲烷(HFA 32)，全氟乙烷(HFA 125),1,1,2,2-四氟乙烷(HFA 134)，1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a),1,1,2-三氟乙烷(HFA 143),1,1,1-四氟乙烷(HFA 143a)，二氟乙烷(HFA 152a),1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)等。
優(yōu)選的拋射劑是通式(Ⅰ)的氫氟烷烴CxHyFz(Ⅰ)其中x是1、2或3的數(shù)，y和z分別是≥1的整數(shù)并且y+z=2x+2。通常，特別適用的是那些其中x是2或3的式Ⅰ全氟烷烴。
特別優(yōu)選的氣溶膠制劑是那些含有HFA 134或HFA 227或這兩種拋射劑混合物的氣溶膠制劑。HFA 134a和HFA 227在20℃下的蒸氣壓分別是約6巴和4.2巴。兩種拋射劑的密度也不同(HFA 134a是約1.2g/ml并且HFA 227是約1.4g/ml)，在對拋射劑或拋射劑混合物作適當(dāng)選擇以使其密度與活性物質(zhì)的密度更好匹配來說是至關(guān)重要的，由此使后者更好地保持在懸浮液中。如果必要，還可以通過加入共溶劑或其他拋射劑來降低拋射劑的密度，例如乙醇、乙醚、丙烷、正丁烷或異丁烷。
本發(fā)明的制劑適宜含有一種或多種式Ⅰ的氫氟烷烴，特別優(yōu)選1,1,1,2四氟乙烷(HFA 134a)和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)，它們在總的制劑中的比例適宜是至少約50重量％，特別優(yōu)選至少約80重量％。通常，這些拋射劑的適宜用量是90重量％或更多。
如果必要，本發(fā)明的氣溶膠制劑可以含有氮或特別是約0.001至10重量％的二氧化氮(笑氣)和/或二氧化碳作為拋射劑。濃度一般優(yōu)選是約0.01至3重量％，特別優(yōu)選的濃度是約0.1至1.0重量％；如果制劑含有相對高比例的共溶劑時，更高的該濃度才是有用意義的。事實(shí)上令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果在常規(guī)拋射劑、特別是上述氫氟烷烴中加入少量一氧化二氮和/或二氧化碳，可以獲得具有更良好性質(zhì)的拋射劑。與一氧化二氮和二氧化碳單獨(dú)作為拋射劑相比，此類拋射劑混合物使容器中的內(nèi)壓隨著容器變空僅僅略微降低，由此使它們可能用作計(jì)量了的劑量氣溶膠的拋射劑。此外，意外地發(fā)現(xiàn)，加入一氧化二氮和/或二氧化碳使藥學(xué)活性化合物易于懸浮，從而避免加入或至少減少加入表面活性物質(zhì)和/或共溶劑的比例，通過加入一氧化二氮，可以減少活性化合物在口咽中的有害沉積，同時提高微粒劑量。此外，通過加入這些拋射劑，可以置換出氫氟烷烴或其他拋射劑中的氧，從而增強(qiáng)氧化敏感活性化合物的保存穩(wěn)定性，而且依賴于一氧化二氮和/或二氧化碳的量，氣溶膠容器中的內(nèi)壓可以以一種方式調(diào)節(jié)，以使之最適合于各特定用途。
通常，氣溶膠制劑適宜在20℃下具有約3-10巴的內(nèi)壓，特別是約3.5-6巴。當(dāng)使用共溶劑或具有低蒸氣壓的拋射劑時，優(yōu)選通過加入一氧化二氮和/或二氧化碳，相應(yīng)提高在各情況下均較低的壓力。
以已知方式、通過向微粉化藥學(xué)活性化合物和色苷酸和/或萘多羅米的可藥用鹽中加入拋射劑，可以制備本發(fā)明的氣溶膠制劑，并且，如果必要，可在加壓下引入一氧化二氮和/或二氧化碳。這些步驟原則上可以以任何所需順序進(jìn)行。當(dāng)采用一氧化二氮和/或二氧化碳時，通常適宜地首先將它們引入拋射劑中，隨后加入微粉化活性化合物和色苷酸和/或萘多羅米鹽中。制劑可以用普通攪拌器和均化器制備。對于注入，可以采用已知方法，例如冷卻或加壓填充技術(shù)，或這些技術(shù)的改進(jìn)方法。適用的容器例如是由玻璃、塑料或鋁支持的耐壓容器，它們可以帶有如10-140μl的計(jì)量給藥閥門，并且可以由市場上購得，可以是吸氣引發(fā)口咽管接合器。
盡管在色苷酸和/或萘多羅米鹽的應(yīng)用中和在采用一氧化二氮和/或二氧化碳的各情況下通常會使共溶劑和表面活性劑的加入成為不必要，但加入少量共溶劑偶爾也是適宜的。適用的共溶劑例如是水、具有1-3個碳原子的醇、具有3-6個碳原子的烷烴和具有2-4個碳原子的二烷基醚。優(yōu)選共溶劑的實(shí)例是乙醇，丙醇，異丙醇，乙二醇，丙二醇，甘油，丙烷，丁烷，異丁烷，戊烷，甲醚和乙醚；特別是乙醇，甘油、丙二醇和乙醚或其混合物，通常特別優(yōu)選乙醇。同時具有滑動劑作用的共溶劑混合物優(yōu)選是乙醇與甘油和/或丙二醇，以及乙醚和甘油和/或丙二醇。通常，如果存在，共溶劑的比例不大于約15重量％，優(yōu)選不大于約10重量％，最好不大于約5重量％，基于制劑總量計(jì)。
本發(fā)明的氣溶膠制劑優(yōu)選基本上不含有表面活性劑，即適宜含有少于約0.0001重量％的表面活性劑。如果必要，它們可以含有表面活性劑例如油酸、卵磷脂、脫水山梨糖醇三油酸酯、鯨蠟基氯化吡啶鎓、苯扎氯銨、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇一油酸酯、聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物、聚氧丙烯/聚氧乙烯/乙二胺嵌段共聚物、乙氧基化蓖麻油等。如果存在，其中表面活性劑的比例可以優(yōu)選為約0.0001至1重量％，特別優(yōu)選約0.001至0.1重量％，基于制劑總量計(jì)。
此外，如果必要，本發(fā)明的氣溶膠制劑可以含有緩沖物質(zhì)或穩(wěn)定劑，例如檸檬酸、抗壞血酸、EDTA鈉、維生素E、N-乙?；腚装彼岬?。通常，如果存在，此類物質(zhì)的用量不大于約1重量％，例如約0.0001至1重量％，基于制劑總量計(jì)。
本發(fā)明所述色苷酸和/或萘多羅米鹽的應(yīng)用能夠制備藥學(xué)活性化合物，特別是低劑量給藥的活性化合物的改進(jìn)混懸液氣溶膠制劑。因此，本發(fā)明另外涉及色苷酸和/或萘多羅米的固體可藥用鹽的應(yīng)用，它以治療上和預(yù)防上無效量在醫(yī)用混懸液氣溶膠制劑中用于減少有害吸附作用或提高劑量精確度和/或降低吸附藥學(xué)活性化合物的對濕分敏感性。
利用本發(fā)明的制劑技術(shù)，可以將活性化合物或活性化合物組合物制備成為具有有利特性的計(jì)量了的劑量氣溶膠，這通過一些實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明。
實(shí)施例1將6g微粉化富馬酸福莫特羅和12g微粉化色苷酸二鈉稱量在一個加壓容器中。隨后密封并且抽空該加壓容器，攪拌下加入預(yù)先在另一加壓容器中用3重量％乙醇處理的、分別為35g的HFA 134a和HFA 227。均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例2將2g微粉化異丙托溴銨和10g微粉化色苷酸二鈉混合，并且稱量在一個加壓容器中。隨后密封并且抽空該加壓容器，加入預(yù)先在另一加壓容器中充入二氧化碳?xì)怏w、并且在20℃下將壓力調(diào)節(jié)至5巴的10kgHFA 227。將該混合物均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例3將2.5g微粉化格隆溴銨和2.5g微粉化萘多羅米鈉混合，并且稱量在一個加壓容器中。隨后密封并且抽空該加壓容器，加入HFA 227和HFA 134a的10.5kg混合物(重量比例90∶10)，該混合物預(yù)先在另一加壓容器中用1重量％乙醇處理，充入一氧化二氮?dú)怏w并且20℃下將壓力調(diào)節(jié)至5.5巴。將該混合物均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例4
將由5g微粉化富馬酸福莫特羅、20g微粉化格隆溴銨和25g微粉化色苷酸二鈉組成的粉末混合物稱量在一個加壓容器中。密封并且抽空該加壓容器后，攪拌下加入預(yù)先在另一加壓容器中用2重量％乙醇處理且充入一氧化二氮?dú)怏w、并在20℃下將壓力調(diào)節(jié)至5巴的70kg HFA227。均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例5將2.5g微粉化格隆溴銨、5g微粉化左布特羅和5g微粉化萘多羅米鈉稱量在一個加壓容器中。密封并且抽空該加壓容器后，加入HFA 227和HFA 134a的10.5kg拋射劑混合物(重量比例80∶20)，該混合物預(yù)先在另一加壓容器中充入一氧化二氮?dú)怏w，并且20℃下將壓力調(diào)節(jié)至5.25巴。將該混合物均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例6將5g微粉化富馬酸福莫特羅、30g微粉化丙酸氟替卡松和10g微粉化色苷酸二鈉稱量在一個加壓容器中。密封并且抽空該加壓容器后，攪拌下加入預(yù)先在另一加壓容器中用2重量％乙醇處理且充入一氧化二氮?dú)怏w、并在20℃下將壓力調(diào)節(jié)至5巴的70kg HFA 227。均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例7將20g微粉化噻托溴銨和10g微粉化萘多羅米鈉稱量在一個加壓容器中。密封并且抽空該加壓容器后，攪拌下加入由HFA 227和HFA134a(重量比例70∶30)形成的70kg拋射劑混合物，該混合物預(yù)先在另一加壓容器中用0.5重量％乙醇處理。均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例8將3g微粉化格隆溴銨、3g微粉化沙美特羅xinafoate和3g微粉化色苷酸二鈉混合并且稱量在一個加壓容器中。密封并且抽空該加壓容器后，加入由HFA 227和HFA 134a形成的(重量比例80∶20)10.5kg拋射劑混合物，該混合物預(yù)先在另一加壓容器中充入一氧化二氮?dú)怏w并且20℃下將壓力調(diào)節(jié)至5.25巴。均化該混合物后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例9將由10g微粉化布地萘德和1g微粉化色苷酸二鈉組成的粉末混合物稱量在一個加壓容器中。密封并且抽空該加壓容器后，攪拌下加入由HFA 227和HFA 134a形成的(重量比例65∶35)7kg拋射劑混合物，該混合物預(yù)先在另一加壓容器中用1重量％乙醇處理。均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例10將0.5g微粉化富馬酸福莫特羅和2.0g微粉化色苷酸二鈉稱量在一個加壓容器中。密封并且抽空該加壓容器后，攪拌下加入預(yù)先在另一加壓容器中用3重量％乙醇和0.02重量％甘油處理且充入一氧化二氮?dú)怏w、并在20℃下將壓力調(diào)節(jié)至5巴的7.0kg HFA 227。均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例11將由10g微粉化布地萘德、0.5g微粉化酒石酸福莫特羅和1g微粉化色苷酸二鈉組成的粉末混合物稱量在一個加壓容器中。密封并且抽空該加壓容器后，攪拌下加入預(yù)先在另一加壓容器中用2重量％乙醇和0.2重量％丙二醇處理的70kg HFA 227。均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例12將由0.5g微粉化酒石酸福莫特羅、10g微粉化氟替卡松和1g微粉化色苷酸二鈉組成的粉末混合物稱量在一個加壓容器中。密封并且抽空該加壓容器后，攪拌下加入預(yù)先在另一加壓容器中用2重量％乙醚和分別為0.02重量％的苯扎氯銨、檸檬酸和丙二醇處理的7kg HFA 227。均化后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
實(shí)施例13將3g微粉化格隆溴銨、3g微粉化沙美特羅xinafoate、3g微粉化色苷酸二鈉、0.03g EDTA鈉和0.03g甘油混合并且稱量在一個加壓容器中。密封并且抽空該加壓容器后，加入由HFA 227和HFA 134a形成的(重量比例75∶25)10.5kg拋射劑混合物，該拋射劑混合物預(yù)先在另一加壓容器中充入一氧化二氮?dú)怏w，并在20℃下將壓力調(diào)節(jié)至5.25巴。均化該混合物后，利用加壓填充技術(shù)將所得混懸液分配在鋁制計(jì)量容器中，用計(jì)量閥密封。
權(quán)利要求
1．一種藥用氣溶膠制劑，含有治療上和預(yù)防上無效量的色苷酸和萘多羅米的固體可藥用鹽、有效量的微細(xì)藥學(xué)活性化合物和無毒液體拋射劑，所述藥學(xué)活性化合物不同于色苷酸和萘多羅米的可藥用鹽，并且具有小于6μm的平均粒徑，其中所述活性化合物以懸浮的形式存在。
2．如權(quán)利要求1所述的氣溶膠制劑，其特征在于，色苷酸和/或萘多羅米的鹽是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽。
3．如權(quán)利要求1或2的氣溶膠制劑，其特征在于，色苷酸和/或萘多羅米的鹽是色苷酸二鈉或萘多羅米鈉。
4．如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，色苷酸和/或萘多羅米的鹽以粒徑小于6μm的懸浮的形式存在。
5．如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，色苷酸或萘多羅米的鹽以5-250μg，優(yōu)選10-100μg/次噴霧的量存在。
6．如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，色苷酸和/或萘多羅米鹽和懸浮藥學(xué)活性化合物的重量比例10∶1至1∶10，優(yōu)選5∶1至1∶5。
7．如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，作為藥學(xué)活性化合物包括擬β藥物、抗膽鹼能劑、抗變態(tài)反應(yīng)藥或抗炎活性化合物。
8．如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，藥學(xué)活性化合物包括福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、克侖特羅、左布特羅、異丙托銨、氧托銨、格隆銨、噻托銨、布地萘德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼縮松、氯替潑諾、曲安西龍、阿米洛利、羅波奈德或這些活性化合物的可藥用鹽或衍生物。
9．如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，懸浮活性化合物以0.0001至0.2重量％，優(yōu)選至多0.1重量％的量存在。
10．如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，含有氟替卡松、異丙托銨、氧托銨、格隆銨、噻托銨、布地萘德、莫米松、環(huán)索奈德、羅波奈德或其可藥用鹽或衍生物與左布特羅、福莫特羅和/或沙美特羅或其可藥用衍生物的組合作為藥學(xué)活性化合物。
11．如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，含有一種或多種通式(Ⅰ)的氫氟烷烴作為拋射劑CxHyFz(Ⅰ)其中x是1、2或3的數(shù)，y和z分別是≥1的整數(shù)并且y+z=2x+2。
12．權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，含有1,1,1,2-四氟乙烷和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。
13．權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，含有0.0001至10重量％的一氧化二氮和/或二氧化碳。
14．如權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，在20℃下具有3-10巴，優(yōu)選3.5至6巴的壓力。
15．如權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，含有共溶劑，優(yōu)選乙醇、甘油、丙二醇和/或乙醚。
16．如權(quán)利要求15所述的氣溶膠制劑，其特征在于，它含有至多15重量％，優(yōu)選至多10重量％的共溶劑。
17．如權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的氣溶膠制劑，其特征在于，基本上不合有表面活性劑。
18．色苷酸和/或萘多羅米的固體可藥用鹽的應(yīng)用，用于以治療上和預(yù)防上無效量在藥用混懸液氣溶膠制劑中提高劑量精確度和/或降低懸浮藥學(xué)活性化合物的對濕分敏感性。
全文摘要
色苷酸和/或萘多羅米的固體可藥用鹽的應(yīng)用,用于以治療上和預(yù)防上無效量在藥用混懸液氣溶膠制劑中作為載體改進(jìn)分散特性,提高對濕分敏感的活性化合物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性,使劑量精確度更高,特別是在用低劑量的活性化合物的情況下如此,并且通?？杀苊馐褂帽砻婊钚詣?br> 文檔編號A61K47/22GK1315852SQ99810436
公開日2001年10月3日 申請日期1999年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月4日
發(fā)明者M·凱勒, K·赫佐格, R·馬勒-沃爾茲, H·克勞斯 申請人:杰格研究股份公司