專利名稱：口腔護(hù)理組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有特定去斑劑的口腔護(hù)理組合物。更具體地說，涉及含帶有生物活性配體的某些酮、鋅、鐵或錫金屬絡(luò)合物作為去斑劑的口腔護(hù)理組合物。
人們知道，含某些生物活性配體的銅和鋅金屬絡(luò)合物有殺微生物活性。例如EP-A-0728478(Otsuta藥物有限公司)介紹了銅-日柏酚和鋅-日柏酚絡(luò)合物，申稱其有殺微生物活性。根據(jù)該文獻(xiàn)，這些銅-和鋅-日柏酚絡(luò)合物可用于口腔護(hù)理組合物中。
日柏酚是4-異丙基環(huán)庚三烯酚酮、即環(huán)α-羥基酮，結(jié)構(gòu)式如下 現(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)不同類型的環(huán)α-羥基酮也是生物活性配體，能與銅、鋅、鐵和錫形成絡(luò)合物。該絡(luò)合物有去斑活性，優(yōu)于前述銅-和鋅-日柏酚絡(luò)合物。
根據(jù)本發(fā)明的一類環(huán)α-羥基酮由下面通式代表 其中X代表O或NR3,R1和R3代表H或C1-C16，優(yōu)選C1-C4支鏈或直鏈烷基，而R2代表H或羥甲基。環(huán)中第2位和第3位碳原子之間的鍵可以是飽和的或不飽和的，優(yōu)選不飽和的。
因此該類環(huán)α-羥基酮包括羥基吡喃-4-酮和羥基吡啶-4-酮衍生物。該類環(huán)α-羥基酮的典型例是麥芽酚(即3-羥基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮)，其中X是O,R1是甲基、而R2是氫；乙基麥芽酚(即3-羥基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮)，其中X是O,R1是乙基，而R2是H；曲酸(5-羥基-2-羥甲基-4H-吡喃-4-酮)，其中X是O,R1是H，而R2是羥甲基；2-甲基-3-羥基吡啶-4-酮，其中X=NR3,R3=H,R1=甲基，而R2=H；1,2-二甲基-3-羥基吡啶-4-酮，其中X=NR3,R3=甲基，R1=甲基，而R2=H；以及1-乙基-2-甲基-3-羥基吡啶-4-酮，其中X=NR3,R3=乙基，R1=甲基，而R2=H。
與上述環(huán)α-羥基酮絡(luò)合的金屬是二價(jià)銅、鋅、鐵和錫、以及三價(jià)鐵。
本發(fā)明的環(huán)α-羥基酮及其金屬絡(luò)合物是已知的，并可由已確定的方法合成，例如由Berg等人在“晶體學(xué)報(bào)”，B32,(1976)，第3121頁上；由Annan等人在“加拿大化學(xué)雜志”，68,(1990)，第1598頁上；由Denekamp等人在“Dalton論文集”，(1992)，第2375頁上；由E1-Jammal等人在“醫(yī)藥化學(xué)雜志”，37,(1994)，第461頁上；以及Ellis等人在“醫(yī)藥化學(xué)雜志”，39,(1996)，第3659頁上所述。適宜的絡(luò)合物可由二價(jià)銅、鋅、鐵或錫鹽、或者三價(jià)鐵鹽與環(huán)-α-羥基酮，按摩爾比10∶1至1∶10，優(yōu)選4∶1至1∶4，更優(yōu)選2∶1至1∶2(該摩爾比以金屬離子為基礎(chǔ)計(jì))形成。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的金屬絡(luò)合物是Cu2+和Sn2+絡(luò)合物，尤其是Cu2+和Sn2+麥芽酚及乙基麥芽酚絡(luò)合物。
本發(fā)明的金屬絡(luò)合物在口腔護(hù)理組合物中的含量占組合物重量0.001-5％，優(yōu)選0.1-3％，以占組合物重量0.2-2％獲得最佳效果。各種金屬絡(luò)合物的混合物也可使用。該絡(luò)合物可在其加入口腔護(hù)理組合物之前制備，或者在配制該口腔護(hù)理組合物期間原位制備。有時(shí)宜以形成絡(luò)合物所需過量化學(xué)當(dāng)量加入環(huán)α-羥基酮，以避免貯存期間該口腔護(hù)理組合物中絡(luò)合物可能出現(xiàn)的分解作用，以及進(jìn)一步提高該絡(luò)合物的去斑活性。已發(fā)現(xiàn)有時(shí)也宜于使用過量的金屬鹽，例如銅或錫鹽，以進(jìn)一步提高去斑活性。
視需要，本發(fā)明口腔護(hù)理組合物還可含有常規(guī)成分，例如淀粉、糖、水或水/醇體系等可藥用載體。也可含有少量表面活性劑，例如陰離子、非離子、陽離子和兩性離子、或兩性表面活性劑。還可含有顆粒磨料，例如二氧化硅、氧化鋁、碳酸鈣、磷酸二鈣、焦磷酸鈣、羥磷灰石、三偏磷酸鹽、不溶性六偏磷酸鹽等，還包括附聚顆粒磨料，通常占3-60％重量。若以碳酸鈣為磨料，則其與除銅鹽以外的本發(fā)明金屬絡(luò)合物更相容，根據(jù)EP-B-38867(Blendax)，銅鹽與碳酸鈣則很不相容。
此外，還可含甘油、山梨醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等潤濕劑。
也可以包含羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠等粘結(jié)劑和增稠劑，以及合成聚合物，例如聚丙烯酸酯，和Carbopol之類的羧乙烯基聚合物。
也可以含有薄荷油之類的香料，以及防腐劑、遮光劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、甜味劑等。
也可以加入其它殺菌劑，例如三氯生；洗必太；檸檬酸鋅、檸檬酸鋅鈉，焦磷酸錫等銅、鋅和錫鹽；血根堿提取物；2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇等。殺菌劑其它例子是如鯨蠟基氯化吡啶鎓之類的季銨化合物；二葡糖酸洗必太、?？颂驵ぁW替尼啶、阿來西啶等雙胍類；2,2’-亞甲基-二(4-氯-6-溴苯酚)之類的鹵代雙酚化合物。
還可以含有提高抗菌劑等活性成分輸送能力的聚合物。所述聚合物是與馬來酸酐共聚的聚乙烯基甲基醚共聚物和其它可以提高輸送能力的類似聚合物，例如DE-A-3942643(Colgate)所述。
雖然本發(fā)明絡(luò)合物具體用作去斑劑，但它們也可用作口腔護(hù)理組合物中的殺微生物劑和牙齦消炎劑。
此外，布洛芬、氟比洛芬、阿斯匹林、吲哚美辛等消炎劑也可加入其中。
還可以加入氟化鈉和氟化錫、氟化胺、一氟磷酸鈉、酪蛋白等抗齲劑；脲、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、聚丙烯酸鍶等斑塊緩沖劑。其它視需要加入的成分包括維生素，例如維生素C及植物提取物。甘油一油酸酯、檸檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鉀、硝酸鉀、以及鍶鹽等脫敏劑也可加入。
也可以包括緩沖pH值和組合物離子強(qiáng)度的緩沖劑和鹽，還可加入脂質(zhì)體和其它包封劑，用于改善活性成分的輸送或穩(wěn)定性。
此外，該口腔護(hù)理組合物還可包括去結(jié)石劑，例如堿金屬焦磷酸鹽、含次磷酸鹽的聚合物、有機(jī)磷酸鹽、磷檸檬酸鹽等。
此外，該組合物可以含功能性生物分子，例如桿菌素、抗生素、酶等。
其它視需要加入的成分可以包括漂白劑，例如過氧二磷酸鉀等過氧化合物，包括碳酸氫鈉/檸檬酸體系等起泡系統(tǒng)，和變色系統(tǒng)等等。
也可以將牙膏配制進(jìn)雙隔間型分配器所用的系統(tǒng)中。
以下述實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1以酮鹽、和日柏酚及麥芽酚的銅絡(luò)合物進(jìn)行體外生物膜去斑試驗(yàn)。
該試驗(yàn)以監(jiān)測用牙膏漿液處理后96孔平板各孔中形成的單一細(xì)菌種生物膜的生長(測定吸收度)為基礎(chǔ)，并計(jì)算達(dá)到所選擇的濁度(即630nm處選擇的吸收度值)所需時(shí)間。
在BHI培養(yǎng)基中，將S.Warneri培養(yǎng)過夜。將培養(yǎng)物離心處理并用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌兩次，至其光密度接近1.0。將200μl細(xì)菌懸浮液等分樣，用吸管加入到以馬來酐活化過的聚苯乙烯96孔平板(Pierce-Warriner、Chester)的各孔中。用無菌板狀密封器將該平板蓋上(為防止污染)，離心處理(3000rpm,4分鐘)，并于37℃保溫1小時(shí)。若板在制備當(dāng)天使用，將其置于室溫至使用為止，或如果數(shù)小時(shí)尚不需使用，則置于4℃。用PBS洗滌有生物膜的孔三次，需小心處置，防止細(xì)菌破壞分裂。
將牙膏與水混合制備33％(w/w)牙膏漿液、于3500rpm離心10或20分鐘(heraeus Labofuge 400或MSE Mistral 1000離心器)。將上清液傾入無菌容器中，并在一天內(nèi)使用。
將平板洗滌之后，各孔用200μl牙膏上清液處理30秒。將該板倒蓋于裝有Virkon消毒液的燒杯上，將其在吸收紙上向下輕拍使其干燥，用無菌Milli-Q牌號的溶液洗滌三次，并再在吸收紙上向下輕拍干燥之。
處理及洗滌之后，各孔中相繼加入200μl BHI、80μl無菌輕礦物油。于微滴平板讀數(shù)儀(Dynex Technologies DIAS)中于37℃保溫16小時(shí)，并于630nm波長下每15分鐘監(jiān)測一次生長情況。A630達(dá)到0.4所需時(shí)間作為終點(diǎn)。該吸收度近似于各細(xì)菌生長曲線的內(nèi)曲點(diǎn)，該處培養(yǎng)物生長最快。所取最大生長速度點(diǎn)，作為對本底吸收中變量最不敏感的點(diǎn)，而在時(shí)間軸上是能最清晰分辨的點(diǎn)。記錄下達(dá)到0.4光密度的時(shí)間，該生長時(shí)間越長，則處理越有效。
在含白堊作為磨擦清潔劑的常規(guī)牙膏中，得到下述結(jié)果光密度(O.D.)達(dá) Cu所占重量百分比麥芽酚所占重量0.4的時(shí)間(小時(shí))(為CuSO4) 百分比5.32 - -5.39 0.1 -5.14 - 0.112.290.1 0.14.15 - 0.210.260.1 0.2該結(jié)果表明，銅(Ⅱ)-麥芽酚絡(luò)合物(原位形成，由牙膏顏色變綠可以證明其已形成)的抗菌效果，明顯大于CuSO4或麥芽酚各自單獨(dú)存在的效果，由達(dá)到0.4光密度所需時(shí)間明顯較長可以看出。
用含二氧化硅作為磨擦劑的常規(guī)牙膏重復(fù)該試驗(yàn)，得到下述結(jié)果光密度(O.D.)達(dá) Cu所占重量百分比 麥芽酚所占重量0.4的時(shí)間(小時(shí)) (為CuSO4) 百分比4.88 - -6.20 0.1-5.10 - 0.113.86 0.10.14.79 - 0.212.92 0.10.2這些結(jié)果也清楚表明，銅(Ⅱ)-麥芽酚絡(luò)合物的抗菌效果好于硫酸銅。
以標(biāo)準(zhǔn)牙膏溶液重復(fù)該試驗(yàn)，得到下述結(jié)果光密度(O.D.)達(dá) Cu所占重量百分比 麥芽酚所占重量0.4的時(shí)間(小時(shí)) (為CuSO4) 百分比4.34 --6.49 0.1 -4.38 -0.19.39 0.1 0.14.69 -0.29.57 0.1 0.2相比之下，0.25％CuSO4和0.25％日柏酚達(dá)到0.4 O.D.生長時(shí)間要7小時(shí)，單獨(dú)0.25％CuSO4則為4.82小時(shí)，而單獨(dú)0.25％日柏酚為4.54小時(shí)。
提高麥芽酚含量，CuSO4為0.1％，以上述標(biāo)準(zhǔn)牙膏溶液試驗(yàn)，得到下面結(jié)果光密度達(dá)到0.4的時(shí)間 麥芽酚重量百分比4.03 -9.66 0.19.72 0.29.38 0.58.55 1上面所有試驗(yàn)中，硫酸銅(Ⅱ)均為其五水合物鹽。當(dāng)使用麥芽酚和乙基麥芽酚的鋅、鐵和錫絡(luò)合物時(shí)，獲得相似結(jié)果。
產(chǎn)品PGI(％)標(biāo)準(zhǔn)誤差 p2 15.16 11.43n.s.
3 11.98 12.45n.s.
4 26.31 10.686 0.026這些結(jié)果表明，比起安慰劑，銅(Ⅱ)乙基麥芽酚絡(luò)合物的PGI明顯較高，而單獨(dú)用銅，或用銅-日柏酚絡(luò)合物，則與安慰劑相比PGI沒有明顯差別。
權(quán)利要求
1．一種口腔護(hù)理組合物，含銅、鋅、鐵或錫化合物作為去斑劑，其特征在于所述化合物是鍵合于下述通式的環(huán)α-羥基酮生物活性配體的二價(jià)銅、鋅、鐵或錫，或者三價(jià)鐵的絡(luò)合物， 其中X代表O或NR3,R1和R3代表H或C1-C16支鏈或直鏈烷基，而R2代表H或羥甲基，環(huán)中第2位和第3位碳原子之間的鍵可以是飽和的或不飽和的。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的口腔護(hù)理組合物，其特征在于所述鍵是不飽和的。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于，其中R1和R3代表H或C1-C4支鏈或直鏈烷基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3的口腔護(hù)理組合物，其特征在于所述絡(luò)合物是二價(jià)銅絡(luò)合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4的口腔護(hù)理組合物，其特征在于環(huán)α-羥基酮是乙基麥芽酚。
6．鍵合于權(quán)利要求1通式的環(huán)α-羥基酮上的二價(jià)銅、鋅、鐵或錫，或者三價(jià)鐵的絡(luò)合物的應(yīng)用，將其用于制備口腔護(hù)理組合物，作為殺微生物劑、去斑劑或牙齦消炎劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含去斑劑的口腔護(hù)理組合物。所述去斑劑是二價(jià)銅、鋅、鐵或錫,或者三價(jià)鐵與特定類型的環(huán)α－羥基酮的絡(luò)合物,典型例是銅(Ⅱ)－乙基麥芽酚絡(luò)合物。這些絡(luò)合物比銅－日柏酚絡(luò)合物等有更強(qiáng)去斑作用。
文檔編號A61K9/16GK1315851SQ99810463
公開日2001年10月3日 申請日期1999年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月23日
發(fā)明者J·克雷斯, K·莫羅伊, P·賴特 申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司