專利名稱：哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式Ⅰ化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R1為四氫萘基；或-(CH2)n-C6H5-R4，其中n為0-4并且R4為H、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；或未取代或由低級(jí)烷基取代的C5-C12環(huán)烷基；R2為H、OH、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基或低級(jí)烷基；R3為未取代的或由取代基取代的C5-C7環(huán)烷基或苯基，所述取代基為OH、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)烷基或-O-(CH2)n-C6H5，其中n為0-3。
式Ⅰ化合物及其鹽是以其有價(jià)值的治療性質(zhì)為特征。意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是OFQ受體的激動(dòng)劑/拮抗劑。因此，它們將用于治療記憶力和注意力不足，精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和生理學(xué)疾病，特別是包括但不限制于改善下列疾病的癥狀，所述疾病如焦慮和緊張疾病，抑郁，由早老性癡呆或其他癡呆如血管性癡呆和AIDS性癡呆綜合征引起的記憶力喪失，帕金森病，癲癇和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成癮性藥物的戒斷癥狀和減少其濫用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和動(dòng)脈血壓疾病和代謝性疾病如肥胖。
一種由17個(gè)氨基酸形成的肽(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A-N-Q)Orphanin FQ(OFQ)，已經(jīng)從鼠腦中分離出來(lái)，它是G-蛋白偶聯(lián)受體(OFQ-R)的天然配體，它在腦組織中含量較高。
OFQ顯示在體外和體內(nèi)激動(dòng)OFQ-R的活性。
Julius(Nature 377,476,)討論了OFQ的發(fā)現(xiàn)，結(jié)果注意到該肽與一種已確定為內(nèi)源性阿片(opioid)受體配體的強(qiáng)啡肽A具有最大的序列相似性。OFQ在抑制CHO(LC132+)培養(yǎng)細(xì)胞中的腺苷酸環(huán)化酶并且當(dāng)通過(guò)腦室內(nèi)給予小鼠時(shí)誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏。結(jié)果表明，該十七肽是內(nèi)源性LC132受體激動(dòng)劑并且它看來(lái)具有促感受傷害的性質(zhì)。已經(jīng)有人描述，當(dāng)通過(guò)腦室內(nèi)注射給予小鼠時(shí)，OFQ減慢運(yùn)動(dòng)并且誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏，據(jù)推斷，OFQ可能作為腦神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)感受傷害行為和運(yùn)動(dòng)行為。
優(yōu)選的化合物為如下式Ⅰ化合物，其中R1為未取代的或由低級(jí)烷基取代的C5-C12環(huán)烷基，例如下列化合物(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-羥基-苯基)哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)；1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)；(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-異丙基-苯基)哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)；(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基環(huán)己基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)；2-(1-環(huán)癸基-哌啶-4-基)-苯酚鹽酸鹽(1∶1)；(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)；1-環(huán)癸基-4-環(huán)己基-哌啶鹽酸鹽(1∶1)；(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)；(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)；1-環(huán)癸基-4-苯基-哌啶鹽酸鹽(1∶1)；(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)；和(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)。
本發(fā)明的目標(biāo)是新的式Ⅰ化合物本身及其可藥用酸加成鹽，外消旋混合物及其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體，上述化合物的制備，包含它們的藥物及其生產(chǎn)以及上述化合物在疾病特別是先前提到的疾病或疾病狀態(tài)的控制或預(yù)防中的應(yīng)用。
無(wú)論在本說(shuō)明書中使用的通用術(shù)語(yǔ)單獨(dú)或聯(lián)合出現(xiàn)，下列定義都是適用的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指包含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，2-丁基，叔丁基。
式Ⅰ化合物及其可藥用酸加成鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如通過(guò)下文所描述的方法制備，它包括將式Ⅱ化合物 用式Ⅳ化合物 進(jìn)行還原性胺化，其中R1、R2和R3如上所述。
所述胺化通過(guò)兩步發(fā)生，其中首先形成中間體亞胺，然后在還原劑如氰基硼氫化鈉、分子氫或鎳存在下，該中間體亞胺進(jìn)一步還原。
可通過(guò)已知的方法，例如通過(guò)氫化反應(yīng)的方法，從式Ⅲ化合物開(kāi)始制備胺化試劑Ⅱ
其中R2和R3如上所述并且當(dāng)R3為由-O-CH2-C6H5取代的環(huán)烷基或苯基時(shí)，在反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生-CH2-C6H5基的斷開(kāi)。
該反應(yīng)在氫和適宜的氫化催化劑如披鈀活性炭存在下發(fā)生。
例如，通過(guò)在惰性溶劑如無(wú)水四氫呋喃存在下，與鹵代烷、鹵代烯烴、苯烷基鹵或低級(jí)醇反應(yīng)，可將其中R2為羥基和/或R3為由羥基或鹵素取代的環(huán)烷基或苯基的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其中R2為低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基或低級(jí)烷基和/或R3為由低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)烷基或-O-(CH2)n-C6H5取代的環(huán)烷基或苯基的式Ⅰ化合物。
可按照文獻(xiàn)的方法(例如Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)獲得式Ⅲ化合物。
如果需要，可將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用酸加成鹽。所述鹽可在室溫下，用本身已知的并且是本領(lǐng)域任何技術(shù)人員都熟悉的方法獲得。不僅包括與無(wú)機(jī)酸的鹽，而且包括與有機(jī)酸的鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等都是所述鹽的實(shí)例。
如上所述，式Ⅰ化合物及其可藥用酸加成鹽具有有價(jià)值的藥效學(xué)特性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是OFQ受體的激動(dòng)劑/拮抗劑并且在記憶力和注意力不足，精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和生理學(xué)疾病，如焦慮和緊張疾病，抑郁，由早老性癡呆或其他癡呆如血管性癡呆和AIDS性癡呆綜合征引起的記憶力喪失，帕金森病，癲癇和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病的癥狀，成癮性藥物的戒斷癥狀和減少其濫用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和動(dòng)脈血壓疾病和代謝性疾病如肥胖的動(dòng)物模型中具有作用。
將所述化合物按照下文所提供的試驗(yàn)進(jìn)行研究。OFQ-R結(jié)合測(cè)定的方法細(xì)胞培養(yǎng)在加有2％FBS的HL培養(yǎng)基中培養(yǎng)適于懸浮生長(zhǎng)的HEK-293細(xì)胞(293s)。用大鼠OFQ受體cDNA(LC132)轉(zhuǎn)染細(xì)胞(FEBS Lett.347,284-288,1994)，所述cDNA使用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染劑(Life Technologies,Bethesda,MD,USA)克隆在表達(dá)載體pCEP4(Invitrogen,SanDiego,CA,USA)中。在潮霉素(1000U/ml)(Calbiochem,SanDiego,CA,USA)存在下選擇轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。通過(guò)[3H]-OFQ(Amersham PLC,Buckinghamshire,England)結(jié)合測(cè)定所收集抗性細(xì)胞的OFQ-R表達(dá)。將這些細(xì)胞(293s-OFQ-R)擴(kuò)增用于大規(guī)模的培養(yǎng)和膜制備。
膜制備通過(guò)離心收集293s-OFQ-R細(xì)胞，用磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌3次，然后重新懸浮在緩沖液A(50mM Tris-HCl,pH7.8,5mM MgCl2,1mMEGTA)中并用組織勻漿器破碎(30秒，4擋，Pt 20,Kinematica,Krlens-Lucern，瑞士)。通過(guò)在4℃以49000×g的轉(zhuǎn)速離心獲得總膜成分。該過(guò)程重復(fù)兩次并將沉淀重新懸浮在緩沖液A中。在-70℃溫度下貯存等分試樣并使用BCATM蛋白質(zhì)測(cè)定試劑(Pierce,Rockford,IL)按制造商推薦的方法測(cè)定蛋白質(zhì)的濃度。
結(jié)合測(cè)定在室溫下，使用77μg膜蛋白質(zhì)以0.5ml終體積的緩沖液A加0.1％BSA和0.01％桿菌肽(Boehringer-Mannheim,Mannheim，德國(guó))進(jìn)行[3H]-OFQ競(jìng)爭(zhēng)研究，時(shí)間為1小時(shí)。使用50nM未標(biāo)記的OFQ來(lái)確定非特異性結(jié)合。經(jīng)Whatman GF/C濾膜(Unifilter-96,CanberraPackard S.A.,Zurich，瑞士)過(guò)濾終止測(cè)定，此前，濾膜用0.3％聚乙烯亞胺(Sigma,ST.Louis,MO,USA)和0.1％BSA(Sigma)預(yù)處理1小時(shí)。濾膜用1ml冰冷卻的50mM Tris-HCl pH7.5洗滌6次。加入40μl Microscint 40(Canberra Packard)后，用Packard Top-Count微板閃爍計(jì)數(shù)器記錄保留的放射活性。使用至少6個(gè)濃度以三份測(cè)定化合物的作用并測(cè)定兩次。通過(guò)曲線擬合確定IC50值，并使用Cheng和Prusoff(Blochem.Pharmacol.,22,3099,1973)的方法將這些值轉(zhuǎn)化為Ki值。
以pKi表示的對(duì)OFQ-受體的親和力在6.0-8.0范圍內(nèi)，例如下文所提到的化合物的pKi如下
4(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)36(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)19(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物式Ⅰ化合物及其可藥用酸加成鹽可以以例如藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或懸浮液的形式通過(guò)口服給予。然而，也可以例如以栓劑的形式通過(guò)直腸給予或者例如以注射液的形式通過(guò)非腸道途徑給予。
可用藥物惰性無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑加工式Ⅰ化合物及其可藥用酸加成鹽來(lái)生產(chǎn)片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊劑的賦形劑。
適宜的軟明膠膠囊劑的賦形劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液態(tài)多元醇等。
適宜用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的賦形劑例如為水、多元醇、蔗糖、惰性糖、葡萄糖等。
適宜制備注射液的賦形劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適于栓劑的賦形劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液態(tài)或液態(tài)多元醇等。
此外，藥物制劑可包含防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以再進(jìn)一步包含其他具有治療價(jià)值的物質(zhì)。
劑量可以在較寬的范圍內(nèi)改變并且當(dāng)然應(yīng)該符合在各特定疾病狀態(tài)下個(gè)體的要求。通常，在口服給藥情況下，每人每日大約為10-1000mg通式Ⅰ化合物的劑量應(yīng)該是適宜的，盡管當(dāng)需要時(shí)也可以超過(guò)上述上限。
下列實(shí)施例說(shuō)明但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例12-(1-環(huán)癸基-哌啶-4-基)-苯酚鹽酸鹽(1∶1)a)、1-芐基-4-(2-芐氧基-苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶按照文獻(xiàn)方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通過(guò)兩步從2-芐氧基溴苯開(kāi)始代替從2-溴甲氧基苯開(kāi)始以可比的產(chǎn)率制備了標(biāo)題化合物。得到的產(chǎn)物為淡棕色油狀物。
MS m/e(％):356(M+H+,100)。b)、2-哌啶-4-基-苯酚將7.0g 10％披鈀活性炭加到37.3g(0.105mol)1-芐基-4-(2-芐氧基-苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶在380ml甲醇中的溶液中。將該反應(yīng)混合物氫化(室溫，5巴)直至消耗理論量的氫(大約20h)。將催化劑過(guò)濾并用甲醇洗滌(3×50ml)。將濾液真空蒸發(fā)并通過(guò)快速層析得到14.8g(80％)標(biāo)題化合物的淡棕色泡沫物。
MS m/e(％):177(M+,100)。c)、2-(1-環(huán)癸基-哌啶-4-基)-苯酚將8.0g(28mmol)原鈦酸四異丙酯加到1.0g(5.64mmol)2-哌啶-4-基苯酚在870mg(5.64mmol)環(huán)癸酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌4天后，得到粘性油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加250mg(3.95mmol)氰基硼氫化鈉在4ml乙醇中的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌2h并加入10ml 2.5M的氨乙醇溶液。將沉淀過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到1.37g(77％)標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫物。
MS m/e(％):316(M+H+,100)。d)、2-(1-環(huán)癸基-哌啶-4-基)-苯酚鹽酸鹽(1∶1)將1ml 2.3N氫氯酸的乙醚溶液加到100mg(0.32mmol)2-(1-環(huán)癸基-哌啶-4-基)-苯酚在20ml乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫氯酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?0ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到101mg(91％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):316(M+H+,100)。
實(shí)施例21-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)在0℃下，將76mg(0.38mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到100mg(0.32mmol)2-(1-環(huán)癸基-哌啶-4-基)-苯酚(實(shí)施例1c)在1ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下繼續(xù)攪拌1h并加入55mg(0.38mmol)碘甲烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
除掉溶劑并將殘?jiān)焖賹游黾兓玫?4mg油狀物。將該胺溶解在5ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到42mg(36％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):330(M+H+,100)。
實(shí)施例34-(2-烯丙氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-哌啶鹽酸鹽(1∶1)在0℃下，將152mg(0.76mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到200mg(0.64mmol)2-(1-環(huán)癸基-哌啶-4-基)-苯酚(實(shí)施例1c)在2ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入92mg(0.76mmol)烯丙基溴。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
除掉溶劑并將殘?jiān)焖賹游黾兓玫?64mg油狀物。將此胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到138mg(55％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):356(M+H+,100)。
實(shí)施例4(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-芐基-4-(2-芐氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)按照文獻(xiàn)方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通過(guò)三步從2-芐氧基溴苯開(kāi)始代替從2-溴甲氧基苯開(kāi)始以可比的收率制備了標(biāo)題化合物。得到的產(chǎn)物為白色結(jié)晶。
MS m/e(％):374(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將8.5g 10％披鈀活性炭加到46.5g(0.11mol)(3RS,4RS)-1-芐基-4-(2-芐氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)在1100ml甲醇中的溶液中。將該反應(yīng)混合物氫化(室溫，5巴)直至消耗理論量的氫(大約20h)。將催化劑過(guò)濾并用甲醇洗滌(3×100ml)。將濾液真空蒸發(fā)并通過(guò)快速層析得到21.0g(99％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):193(M+,78),164(58),44(100)。c)、(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇將1.5g碳酸鈉加到3.17g(1.38mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)在30ml甲醇中的溶液中。在室溫下攪拌1h后，將鈉鹽過(guò)濾并用10ml乙醇洗滌。將濾液濃縮、用乙醇稀釋并再過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)得到2.7g(定量)標(biāo)題化合物的白色固體。
MS m/e(％):194(M+H+,100)。d)、(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇將3.80g(13mmol)原鈦酸四異丙酯加到520mg(2.69mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇在380mg(1.55mmol)環(huán)壬酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌2天后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加120mg(1.9mmol)氰基硼氫化鈉在1ml乙醇中的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。將沉淀過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到435mg(51％)標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫物。
MS m/e(％):318(M+H+,100)。e)、(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將1ml 2.3N氫氯酸的乙醚溶液加到100mg(0.32mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇在10ml乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫氯酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?0ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到98mg(88％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):318(M+H+,100)。
實(shí)施例5(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)在0℃下，將85mg(0.42mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到110mg(0.35mmo1)(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例4d)在1ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入59mg(0.42mmol)碘甲烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
除掉溶劑并將殘?jiān)焖賹游黾兓玫?4mg油狀物。將此胺溶解在5ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到70mg(54％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):332(M+H+,100)。
實(shí)施例6(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將4.58g(16.1mmol)原鈦酸四異丙酯加到2.5g(12.9mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例4c)在2.00g(12.9mmol)環(huán)癸酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌過(guò)夜后，得到粘稠的油狀物。在1分鐘內(nèi)滴加570mg(9mmol)氰基硼氫化鈉在10ml乙醇中的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌過(guò)夜并加入50ml 1N鹽酸溶液。30分鐘后，將沉淀過(guò)濾并用1N鹽酸溶液洗滌得到2.81g(59％)標(biāo)題化合物的淡棕色泡沫物。MS m/e(％):332(M+H+,100)。
實(shí)施例7(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇將1.5g碳酸鈉加到570mg(1.55mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)(實(shí)施例6)在20ml乙醇中的溶液中。在室溫下攪拌1h后，將鈉鹽過(guò)濾并用10ml乙醇洗滌。將濾液蒸發(fā)得到510mg(定量)標(biāo)題化合物的白色固體。
MS m/e(％):332(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇在0℃下，將147mg(0.74mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到204mg(0.62mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇在1ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入74mg(0.68mmol)溴乙烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
除掉溶劑并將殘?jiān)焖賹游黾兓玫?1mg(23％)標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。
MS m/e(％):360(M+H+,100)。c)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將0.2ml 2.5N氫氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.02mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫氯酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到7mg(定量)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶。
MS m/e(％):360(M+H+,100)。
實(shí)施例8(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶在分離和純化(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例7b)的過(guò)程中，得到作為副產(chǎn)品的標(biāo)題化合物?？焖賹游龊蟮玫?3mg(38mg)標(biāo)題化合物的淡棕色油狀物。
MS m/e(％):388(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)將0.2ml 2.5N氫氯酸的乙醚溶液加到10mg(0.025mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶在1ml乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫氯酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到10mg(定量)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶。
MS m/e(％):388(M+H+,100)。
實(shí)施例9(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-哌啶-3-醇將298mg(2.15mmol)碳酸鉀和260mg(2.15mmol)烯丙基溴加到645mg(1.96mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例7a)在6ml無(wú)水丙酮中的溶液中。在60℃下攪拌過(guò)夜，將產(chǎn)物用乙酸乙酯提取(3×10ml)，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到557mg(76％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):372(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將2ml 2.5N氫溴酸的乙醚溶液加到133mg(0.36mmol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-哌啶-3-醇在2.5ml四氫呋喃中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫溴酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?0ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到100mg(68％)標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶。
MS m/e(％):372(M+H+,100)。
實(shí)施例10(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-3-甲氧基-哌啶鹽酸鹽(1∶1)在0℃下，將85mg(0.43mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到133mg(0.36mmol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-哌啶-3-醇(實(shí)施例9a)在1.5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入61mg(0.43mmol)碘甲烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
加入2ml水后，產(chǎn)物用乙醚提取(3×10ml)，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到77mg油狀物。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到67mg(44％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):386(M+H+,100)。
實(shí)施例11(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-3-甲氧基-4-(2-丙氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)將10mg 10％披鈀活性炭加到30mg(0.07mol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-3-甲氧基-哌啶鹽酸鹽(1∶1)(實(shí)施例10)在1.5ml甲醇中的溶液中。將該反應(yīng)混合物氫化(室溫，1巴)過(guò)夜。將催化劑過(guò)濾并用甲醇洗滌(3×1ml)。將濾液真空蒸發(fā)得到23mg(77％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):388(M+,100)。
實(shí)施例12(3RS,4RS)-4-(2-芐氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將810mg(5.88mmol)碳酸鉀和370mg(2.16mmol)芐基溴加到721mg(1.96mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)(實(shí)施例6)在3ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液中。在60℃下攪拌過(guò)夜后，將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×10ml)提取，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到90mg淡黃色固體。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到63mg(7％)標(biāo)題化合物的白色粉末。MS m/e(％):422(M+H+,100)。
實(shí)施例13(3RS,4RS)-1-環(huán)十一烷基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-環(huán)十一烷基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇將2.20g(7.8mmol)原鈦酸四異丙酯加到300mg(1.55mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例4c)在260mg(1.55mmol)環(huán)十一酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌6天后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加70mg(1.1mmol)氰基硼氫化鈉在1ml乙醇中的溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。將沉淀過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到138mg(26％)標(biāo)題化合物的淡黃色泡沫物。
MS m/e(％):346(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-1-環(huán)十一烷基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將0.2ml 2.3N氫氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.02mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)十一烷基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫氯酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到7mg(定量)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):346(M+H+,100)。
實(shí)施例14(3RS,4RS)-1-環(huán)十一烷基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)
在0℃下，將65mg(0.34mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到110mg(0.31mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)十一烷基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例13a)在1ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入48mg(0.34mmol)碘甲烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
加入2ml水后，將產(chǎn)物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到70mg油狀物。將胺溶解在5ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到65mg(55％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):360(M+H+,100)。
實(shí)施例15(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羥基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氫-萘-2-基]-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物a)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羥基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氫-萘-2-基]-哌啶-3-醇的混合物將2.20g(7.8mmol)原鈦酸四異丙酯加到300mg(1.55mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例4c)和230mg(1.55mmol)β-四氫萘酮的混合物中。在室溫下攪拌5天后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加70mg(1.1mmol)氰基硼氫化鈉在1ml乙醇中的溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。將沉淀過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到100mg(20％)標(biāo)題化合物的淡棕色泡沫物。
MS m/e(％):324(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羥基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氫-萘-2-基]-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物將0.2ml 2.3N氫氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.02mmol)(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羥基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氫-萘-2-基]-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫氯酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到7mg(定量)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):324(M+H+,100)。
實(shí)施例16(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-甲氧基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氫-萘-2-基]-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物在0℃下，將55mg(0.27mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到78mg(0.24mmol)(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羥基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氫-萘-2-基]-哌啶-3-醇(實(shí)施例15a)混合物在0.8ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入38mg(0.27mmol)碘甲烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
加入2ml水后，將產(chǎn)物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到38mg泡沫物。將胺溶解在3ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到40mg(44％)標(biāo)題化合物的淡棕色粉末。
MS m/e(％):338(M+H+,100)。
實(shí)施例17(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羥基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物a)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羥基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-哌啶-3-醇的混合物將2.20g(7.8mmol)原鈦酸四異丙酯加到300mg(1.55mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例4c)和230mg(1.55mmol)α-四氫萘酮的混合物中。在室溫下攪拌5天后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加70mg(1.1mmol)氰基硼氫化鈉在1ml乙醇中的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。將沉淀過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到29mg(6％)標(biāo)題化合物的淡棕色泡沫物。
MS m/e(％):324(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羥基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物將0.2ml 2.3N氫氯酸的乙醚溶液加到4mg(0.01mmol)(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羥基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的鹽酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到4mg(定量)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):324(M+H+,100)。
實(shí)施例18(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物a)、(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇的混合物將9.16g(32.2mmol)原鈦酸四異丙酯加到2.5g(12.9mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例4c)在1.88g(12.9mmol)4-異丙基環(huán)己酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌過(guò)夜后，得到粘稠的油狀物。在1分鐘內(nèi)滴加570mg(9mmol)氰基硼氫化鈉在10ml乙醇中的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌過(guò)夜并加入50ml 1M鹽酸溶液。30分鐘后，將沉淀過(guò)濾并用1N鹽酸溶液洗滌得到1.51g白色固體。將母液用二氯甲烷提取并將提取物與第一次的沉淀合并。通過(guò)快速層析純化得到1.90g(46％)標(biāo)題化合物的白色固體。
MS m/e(％):318(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物將0.2ml 2.5N氫氯酸的乙醚溶液加到10mg(0.03mmol)(3RS,4RS)--4-(2-羥基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫氯酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到10mg(定量)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):318(M+H+,100)。
實(shí)施例19(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物在0℃下，將103mg(0.52mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到75mg(0.24mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例18a)在1ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入70mg(0.49mmol)碘甲烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
除掉溶劑并將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到7mg油狀物。將胺溶解在1ml乙醚中并滴加0.2ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到7mg(8％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):332(M+H+,100)。
實(shí)施例20(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物a)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇的混合物將610mg(4.4mmol)碳酸鉀和320mg(2.64mmol)烯丙基溴加到700mg(2.2mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例18a)在3ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液中。在60℃下攪拌過(guò)夜，除掉溶劑并將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到125mg(16％)標(biāo)題化合物的無(wú)色泡沫物。
MS m/e(％):358(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物將0.2ml 2.3N氫氯酸的乙醚溶液加到5mg(0.014mmol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫氯酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到5mg(定量)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):358(M+H+,100)。
實(shí)施例21(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-3-甲氧基-哌啶鹽酸鹽(1∶1)的混合物在0℃下，將33mg(0.17mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到50mg(0.14mmol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇混合物(實(shí)施例20a)在0.5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入24mg(0.17mmol)碘甲烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
加入2ml水后，將產(chǎn)物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到30mg油狀物。將胺溶解在2ml乙醚中并滴加0.5ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到32mg(56％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):372(M+H+,100)。
實(shí)施例22(3RS,4RS)-4-(2-芐氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物a)、(3RS,4RS)-4-(2-芐氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇的混合物將912mg(6.6mmol)碳酸鉀和450mg(2.64mmol)芐基溴加到397mg(1.25mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇混合物(實(shí)施例18a)在3ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的溶液中。在60℃下攪拌過(guò)夜，除掉溶劑并將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到228mg(45％)標(biāo)題化合物的無(wú)色泡沫物。
MS m/e(％):408(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-芐氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的混合物將0.2ml 2.3N氫氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.017mmol)(3RS,4RS)-4-(2-芐氧基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基-環(huán)己基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫氯酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到7mg(定量)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):408(M+H+,100)。
實(shí)施例23(3RS,4RS)-1-芐基-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-芐基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇按照文獻(xiàn)方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通過(guò)三步從2-溴甲氧基苯開(kāi)始以可比收率制備了標(biāo)題化合物。得到白色粉末狀產(chǎn)物。
MS m/e(％):298(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-1-芐基-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)在0℃下，將126mg(0.6mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到149mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-1-芐基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇在1.5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入85mg(0.6mmol)碘甲烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
加入2ml水后，將產(chǎn)物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到128mg油狀物。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到130mg(75％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):312(M+H+,100)。
實(shí)施例24(3RS,4RS)-3-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-苯基)哌啶鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶將1.0g 10％披鈀活性炭加到4.03g(11.6mol)(3RS,4RS)-1-芐基-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)(實(shí)施例23b)在100ml甲醇中的溶液中。將該反應(yīng)混合物氫化(室溫，1巴)20h。將催化劑過(guò)濾并用甲醇洗滌(3×10ml)。將濾液濃縮至總體積大約50ml并加入1.3g碳酸鈉。將該懸浮液再攪拌2h后，減壓除掉溶劑并將殘?jiān)賾腋≡?0ml二氯甲烷中。將無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)得到2.20g(74％)標(biāo)題化合物的淡黃色油狀物。
MS m/e(％):221(M+,17),189(100),178(62)。b)、(3RS,4RS)-3-甲氧基-1-(2-甲氧基-芐基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)將75mg(0.55mmol)2-甲氧基苯甲醛加到111mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶在1.5ml甲醇中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘并滴加63mg(1.0mmol)氰基硼氫化鈉。反應(yīng)過(guò)夜后，加入1ml 2.3M氫氯酸的甲醇溶液。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，再溶解在5ml水中并用乙醚洗滌。通過(guò)加入固體氫氧化鉀將水溶液調(diào)至pH10并用二氯甲烷提取，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)并通過(guò)快速層析純化得到100mg油狀物。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空蒸發(fā)至干得到70mg(35％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):342(M+H+,100)。
實(shí)施例25(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)哌啶鹽酸鹽(1∶1)將74mg(0.55mmol)3-苯丙醛加到111mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(實(shí)施例24a)在1.5ml甲醇中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘并加入63mg(1.0mmol)氰基硼氫化鈉。反應(yīng)過(guò)夜后，加入1ml 2.3M氫氯酸的甲醇溶液。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，再溶解在5ml水中并用乙醚洗滌。通過(guò)加入固體氫氧化鉀將水溶液調(diào)至pH 10并用二氯甲烷提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到155mg油狀物。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空蒸發(fā)至干得到150mg(80％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):340(M+H+,100)。
實(shí)施例26(3RS,4RS)-1-(4-叔丁基-芐基)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)哌啶鹽酸鹽(1∶1)將89mg(0.55mmol)4-叔丁基苯甲醛加到111mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(實(shí)施例24a)在1.5ml甲醇中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘并加入63mg(1.0mmol)氰基硼氫化鈉。反應(yīng)過(guò)夜后，加入1ml 2.3M氫氯酸的甲醇溶液。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，再溶解在5ml水中并用乙醚洗滌。通過(guò)加入固體氫氧化鉀將水溶液調(diào)至pH 10并用二氯甲烷提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到100mg油狀物。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空蒸發(fā)至干得到110mg(55％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):368(M+H+,100)。
實(shí)施例27(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-芐基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)在0℃下，將126mg(0.6mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到149mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-1-芐基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例23a)在1.5ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入73mg(0.6mmol)烯丙基溴。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
加入2ml水后，將產(chǎn)物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到149mg油狀物。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到150mg(80％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):338(M+H+,100)。
實(shí)施例28(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將5.95g(20mmol)(3RS,4RS)-1-芐基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例23a)在100ml 1N氫氯酸的乙醇溶液中的溶液攪拌30分鐘。真空除掉溶劑和過(guò)量的氫氯酸。將殘?jiān)芙庠?00ml甲醇中并加入1.5g 10％披鈀活性炭。將該反應(yīng)混合物氫化(室溫，1巴)20h。將催化劑過(guò)濾并用甲醇洗滌(3×10ml)。將濾液真空蒸發(fā)得到4.7g(96％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):207(M+,19),178(100)。
b)、(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇將2.1g碳酸鈉加到4.7g(20mmol)(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)在40ml甲醇中的溶液中。在室溫下攪拌1h后，將鈉鹽過(guò)濾并用10ml甲醇洗滌。將濾液濃縮、用2-丙醇稀釋并再過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)得到4.10g(定量)標(biāo)題化合物的白色固體。
MS m/e(％):208(M+H+,100)。c)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇將7.12g(25mmol)原鈦酸四異丙酯加到4.14g(20mmol)(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇在3.09g(20mmol)環(huán)癸酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌過(guò)夜后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加880mg(14mmol)氰基硼氫化鈉的20ml乙醇溶液。在室溫下連續(xù)攪拌48h并加入10ml 25％的鹽酸。30分鐘后，將沉淀過(guò)濾并加入200ml2.5M氨的乙醇溶液。將沉淀再過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到5.40g(78％)的淡黃色油狀物，在室溫下放置時(shí)結(jié)晶。
MS m/e(％):346(M+H+,100)。d)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將2ml 2.5N氫氯酸的乙醚溶液加到270mg(0.78mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇的乙醚(10ml)溶液中。攪拌30分鐘后，真空除掉過(guò)量的氫氯酸和乙醚并將殘?jiān)賾腋≡?0ml乙醚中。將沉淀物過(guò)濾并用乙醚洗滌得到298mg(定量)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):346(M+H+,100)。
實(shí)施例29(3RS,4RS)-3-甲氧基-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)在0℃下，將126mg(0.6mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到173mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例28c)的無(wú)水四氫呋喃(1.5ml)溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入85mg(0.6mmol)碘甲烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
加入2ml水后，將產(chǎn)物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到120mg油狀物。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到133mg(67％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):360(M+H+,100)。
實(shí)施例30(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶在0℃下，將256mg(1.2mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到146mg(1.0mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例28c)的無(wú)水四氫呋喃(3.0ml)溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入145mg(1.2mmol)烯丙基溴。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
加入4ml水后，將產(chǎn)物用乙醚(3×20ml)提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到280mg(73％)標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物。
MS m/e(％):386(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)將1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液加到100mg(0.26mmol)(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶的乙醚(10ml)溶液中。將沉淀物過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到109mg(定量)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):386(M+H+,100)。
實(shí)施例31(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-3-丙氧基-哌啶鹽酸鹽(1∶1)將40mg 10％披鈀活性炭加到77mg(0.2mol)(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(實(shí)施例30a)在10ml乙酸乙酯中的溶液中。將該反應(yīng)混合物氫化(室溫，1巴)20h。將催化劑過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌(3×1ml)。將濾液真空蒸發(fā)得到78mg油狀物。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到85mg(定量)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):388(M+,100)。
實(shí)施例32(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-芐基-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇按照文獻(xiàn)方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通過(guò)三步從2-溴異丙基苯開(kāi)始代替從2-溴甲氧基苯開(kāi)始以可比收率制備了標(biāo)題化合物。得到白色固體狀產(chǎn)物。
MS m/e(％):310(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將10.9g(32mmol)(3RS,4RS)-1-芐基-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇在100ml 1N氫氯酸乙醇溶液中的溶液攪拌30分鐘。真空除掉溶劑和過(guò)量的氫氯酸。將殘?jiān)芙庠?00ml甲醇中并加入2.4g 10％披鈀活性炭。將該反應(yīng)混合物氫化(室溫，5巴)20h。將催化劑過(guò)濾并用甲醇洗滌(3×50ml)。將濾液真空蒸發(fā)得到5.9g(74％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):219(M+,17),202(21),190(39),172(42),44(100)。c)、(3RS,4RS)-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇將3.6g碳酸鈉加到5.75g(22.6mmol)(3RS,4RS)-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的乙醇(150ml)懸浮液中。在室溫下攪拌2h后，將鈉鹽過(guò)濾并用10ml乙醇洗滌。將濾液濃縮、用2-丙醇稀釋并再過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)得到4.93g(定量)標(biāo)題化合物的白色固體。
MS m/e(％):220(M+H+,100)。d)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇將3.24g(11.4mmol)原鈦酸四異丙酯加到500mg(2.28mmol)(3RS,4RS)-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇在350mg(2.28mmol)環(huán)癸酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌5天后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加100mg(1.59mmol)氰基硼氫化鈉的乙醇(2ml)溶液。在室溫下連續(xù)攪拌4h并加入25ml 2.3N氫氯酸乙醇溶液。在60℃下加熱3h后，通過(guò)加入25％氫氧化鈉溶液將溶液調(diào)至pH 8并過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯提取，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到415mg(51％)標(biāo)題化合物的白色固體。
MS m/e(％):358(M+H+,100)。e)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將0.3ml 2.3M氫氯酸的乙醇溶液加到30mg(0.08mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇在3ml乙醇中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌30分鐘并蒸發(fā)。將殘?jiān)鼞腋≡谝颐阎胁嚢?h。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到23mg(70％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):358(M+H+,100)。
實(shí)施例33(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-異丙基-苯基)-3-甲氧基-哌啶鹽酸鹽(1∶1)在0℃下，將134mg(0.67mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀加到200mg(0.56mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例32d)在2ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。在該溫度下連續(xù)攪拌1h并加入80mg(0.56mmol)碘甲烷。在0℃下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴并讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。
加入2ml水后，將產(chǎn)物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到50mg油狀物。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醚溶液。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到34mg(15％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):372(M+H+,100)。
實(shí)施例34(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將1.29g(4.56mmol)原鈦酸四異丙酯加到200mg(0.91mmol)(3RS,4RS)-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇(實(shí)施例32c)在160mg(1.14mmol)環(huán)壬酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌6天后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加24mg(0.64mmol)硼氫化鈉的乙醇(2ml)溶液。在室溫下連續(xù)攪拌1h并加入10ml 2.3N氫氯酸的乙醇溶液。在60℃下加熱4h后，通過(guò)加入25％氫氧化鈉溶液將溶液調(diào)至pH 8并過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯提取，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到160mg淡黃色油狀物。將胺溶解在10ml乙醇中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醇溶液。將溶液在室溫下攪拌30分鐘并蒸發(fā)，將殘余物懸浮在乙醚中并攪拌1小時(shí)。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到175mg(51％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):344(M+H+,100)。
實(shí)施例351-環(huán)癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)a)、1-芐基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-1,2,3,6-四氫-哌啶按照文獻(xiàn)方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通過(guò)兩步從1,2-二甲氧基苯-2-基溴化鎂開(kāi)始代替從2-甲氧基苯基溴化鎂開(kāi)始以可比收率制備了標(biāo)題化合物。得到白色針狀產(chǎn)物。
MS m/e(％):310(M+H+,100)。b)、4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶將3.4g(11mmol)1-芐基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-1,2,3,6-四氫-哌啶在100ml 1N氫氯酸乙醇溶液中的溶液攪拌30分鐘。真空除掉溶劑和過(guò)量的氫氯酸。將殘?jiān)芙庠?10ml甲醇中并加入0.9g 10％披鈀活性炭。將該反應(yīng)混合物氫化(室溫，5巴)20h。將催化劑過(guò)濾并用甲醇洗滌(3×50ml)。將濾液真空蒸發(fā)并將產(chǎn)物通過(guò)快速層析純化得到1.34g(57％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):222(M+H+,100)。c)、1-環(huán)癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶鹽酸鹽(1∶1)將1.28g(4.52mmol)原鈦酸四異丙酯加到200mg(0.9mmol)4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶在140mg(0.9mmol)環(huán)癸酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌4天后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加40mg(0.63mmol)氰基硼氫化鈉在1ml乙醇中的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌5h并加入10ml 2.3N氫氯酸的乙醇溶液。在60℃下加熱3h后，通過(guò)加入25％氫氧化鈉溶液將溶液調(diào)至pH 8并過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯提取，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到18mg白色結(jié)晶。將胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M鹽酸的乙醚溶液。將溶液在室溫下攪拌30分鐘并蒸發(fā)。將殘?jiān)賾腋≡谝颐阎胁⒄婵崭稍锏玫?0mg(6％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):360(M+H+,100)。
實(shí)施例36(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)a)、(3RS,4RS)-1-芐基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)按照文獻(xiàn)方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J.Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通過(guò)三步從1,3-甲氧基苯-2-基溴化鎂開(kāi)始代替從2-甲氧基苯基溴化鎂開(kāi)始以可比產(chǎn)率制備了標(biāo)題化合物。得到白色結(jié)晶狀產(chǎn)物。
MS m/e(％):328(M+H+,100)。b)、(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)將600mg 10％披鈀活性炭加到2.9g(8mmol)(3RS,4RS)-1-芐基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)的甲醇(80ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物氫化(室溫，5巴)直至消耗理論量的氫(大約20h)。將催化劑過(guò)濾并用甲醇洗滌(3×20ml)。將濾液真空蒸發(fā)得到1.88g(87％)標(biāo)題化合物的淡黃色粉末。
MS m/e(％):237(M+,27),208(100)。c)、(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇將1.0g碳酸鈉加到1.78g(6.53mmol)(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)在25ml乙醇中的溶液中。在室溫下攪拌2h后，將鈉鹽過(guò)濾并用10ml乙醇洗滌。將濾液濃縮、用2-丙醇稀釋并再過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)得到1.46g(定量)標(biāo)題化合物的淡黃色固體。
MS m/e(％):238(M+H+,100)。d)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2,6-二甲基-苯基)-哌啶-3-醇將3.0g(10.5mmol)原鈦酸四異丙酯加到500mg(2.1mmol)(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇在325mg(2.1mmol)環(huán)癸酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌4天后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加93mg(1.5mmol)氰基硼氫化鈉在1.5ml乙醇中的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌2h并加入25ml 2.3N氫氯酸的乙醇溶液。在60℃下加熱2h后，通過(guò)加入25％氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 8并過(guò)濾。將濾液用乙酸乙酯提取，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到218mg(27％)標(biāo)題化合物的黃色油狀物。
MS m/e(％)376(M+H+,100)。e)、(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(1∶1)向30mg(0.08mmol)(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2,6-二甲氧基苯基)-哌啶-3-醇在3ml乙醇中的溶液中滴加0.3ml 2.3M氫氯酸乙醇溶液。室溫?cái)嚢枞芤?0分鐘并蒸發(fā)。將殘余物懸浮在乙醚中并攪拌1小時(shí)。濾除沉淀，用乙醚洗并真空干燥，得到21mg(61％)白色粉末狀標(biāo)題化合物。
MS m/e(％):376(M+H+,100)。
實(shí)施例371-環(huán)癸基-4-苯基-哌啶鹽酸鹽(1∶1)將1.76g(6.2mmol)原鈦酸四異丙酯加到200mg(1.24mmol)4-苯基哌啶在230mg(1.49mmol)環(huán)癸酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌5天后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加235mg(6.2mmol)硼氫化鈉在10ml乙醇中的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌2h并加入10ml濃氨溶液。將無(wú)機(jī)沉淀物過(guò)濾除去并用二氯甲烷洗滌。將濾液用二氯甲烷提取，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到270mg黃色固體。將胺溶解在10ml乙醇中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醇溶液。將溶液在室溫下攪拌30分鐘并蒸發(fā)。將殘?jiān)賾腋≡谝颐阎胁嚢?h。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到200mg(48％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):300(M+H+,100)。
實(shí)施例381-環(huán)癸基-4-環(huán)己基-哌啶鹽酸鹽(1∶1)
將1.67g(6.0mmol)原鈦酸四異丙酯加到200mg(1.12mmol)4-環(huán)己基哌啶在220mg(1.43mmol)環(huán)癸酮中的懸浮液中。在室溫下攪拌5天后，得到粘稠的油狀物。在3-4分鐘內(nèi)滴加225mg(6.0mmol)硼氫化鈉在10ml乙醇中的溶液。在室溫下連續(xù)攪拌2h并加入10ml濃氨溶液。將無(wú)機(jī)沉淀物過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌。將濾液用二氯甲烷提取，將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘?jiān)ㄟ^(guò)快速層析純化得到80mg淡黃色固體。將胺溶解在10ml乙醇中并滴加1ml 2.3M氫氯酸的乙醇溶液。將溶液在室溫下攪拌30分鐘并蒸發(fā)。將殘?jiān)賾腋≡谝颐阎胁嚢?h。將沉淀過(guò)濾，用乙醚洗滌并真空干燥得到78mg(19％)標(biāo)題化合物的白色粉末。
MS m/e(％):305(M+,18),206(100)。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ化合物及其與可藥用酸的加成鹽 其中R1為四氫萘基；或-(CH2)n-C6H5-R4，其中n為0-4并且R4為H、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；或未取代或由低級(jí)烷基取代的C5-C12環(huán)烷基；R2為H、OH、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基或低級(jí)烷基；R3為未取代或由取代基取代的C5-C7環(huán)烷基或苯基，所述取代基為OH、鹵素、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、低級(jí)烷基或-O-(CH2)n-C6H5，其中n為0-3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是可被低級(jí)烷基取代或不取代的C5-C12環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其為(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-羥基-苯基)哌啶-3-醇；1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶；(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-異丙基-苯基)哌啶-3-醇；(3RS,4RS)-4-(2-羥基-苯基)-1-(順-和(反-4-異丙基環(huán)己基)-哌啶-3-醇；2-(1-環(huán)癸基-哌啶-4-基)-苯酚；(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；1-環(huán)癸基-4-環(huán)己基-哌啶；(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-環(huán)癸基-哌啶-3-醇；1-環(huán)癸基-4-苯基-哌啶；(3RS,4RS)-1-環(huán)壬基-4-(2-異丙基-苯基)-哌啶-3-醇；和(3RS,4RS)-1-環(huán)癸基-4-(2-羥基-苯基)-哌啶-3-醇。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療記憶力和注意力不足，精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和生理學(xué)疾病，如焦慮和緊張疾病，抑郁，由早老性癡呆或其他癡呆如血管性癡呆和AIDS性癡呆綜合征引起的記憶力喪失，帕金森病，癲癇和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成癮性藥物的戒斷癥狀和減少其濫用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和動(dòng)脈血壓疾病和代謝性疾病如肥胖。
5.含有一種或多種權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽的藥物。
6.權(quán)利要求5的藥物，其用于治療Orphanin FQ(OFQ)受體相關(guān)疾病，所述疾病包括記憶力和注意力不足，精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和生理學(xué)疾病，如焦慮和緊張疾病，抑郁，由早老性癡呆或其他癡呆如血管性癡呆和AIDS性癡呆綜合征引起的記憶力喪失，帕金森病，癲癇和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成癮性藥物的戒斷癥狀和減少其濫用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和動(dòng)脈血壓疾病和代謝性疾病如肥胖。
7.權(quán)利要求1所定義的式Ⅰ化合物的制備方法，該方法括將式Ⅱ化合物 用式Ⅳ化合物 進(jìn)行還原性胺化，其中R1、R2和R3定義同權(quán)利要求1。
8.權(quán)利要求1-3的一種或多種化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，其為用于制備治療下列疾病的藥物記憶力和注意力不足，精神病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和生理學(xué)疾病，如焦慮和緊張疾病，抑郁，由早老性癡呆或其他癡呆如血管性癡呆和AIDS性癡呆綜合征引起的記憶力喪失，帕金森病，癲癇和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成癮性藥物的戒斷癥狀和減少其濫用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和動(dòng)脈血壓疾病和代謝性疾病如肥胖。
10.通過(guò)權(quán)利要求7的方法或相當(dāng)方法獲得的通式Ⅰ的化合物。
11.基本上按本文所描述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物及其與可藥用酸的加成鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P3/04GK1316994SQ99810642
公開(kāi)日2001年10月10日 申請(qǐng)日期1999年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月7日
發(fā)明者A·塞蘇爾, T·霍弗曼, S·羅維爾, J·維啻曼 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司