專利名稱：抗寄生蟲青蒿素衍生物(內(nèi)過氧化物)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用某些C-10取代的青蒿素衍生物治療和/或預(yù)防由寄生蟲感染所引起的疾病、某些新的C-10取代的青蒿素衍生物、其制備方法以及含有這些C-10取代的衍生物的藥用組合物。
瘧疾是當(dāng)今世界上最主要的人體寄生蟲病。每年全世界大約有270,000,000人感染瘧疾，約有2,000,000人死于該病。寄生蟲通過在被感染的紅細胞表面上表達變種抗原而產(chǎn)生復(fù)雜的存活機理的能力，使得寄生蟲能夠避免宿主免疫響應(yīng)對這些抗原的破壞作用。另外，瘧疾感染加速的原因是由于惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)的抗氯喹株和其它多種抗藥性株的傳播引起的。
在動物保健領(lǐng)域內(nèi)，寄生蟲病是一主要問題，尤其是主要與瘧疾有關(guān)的那些疾病。例如，新孢子蟲病(neosporosis)是用于說明由動物中新孢子蟲(Neospora)各種寄生蟲(尤其是犬新孢子蟲(Neosporacaninum))所引起的疾病的術(shù)語。新孢子蟲感染主要發(fā)生在狗、牛、羊、山羊和馬中。
各種新孢子蟲(包括犬新孢子蟲)最終的宿主是未知的，另外，寄生蟲的完整演變過程也是不清楚的。但是，已經(jīng)清楚無性繁殖期，即裂體生殖，和單細胞速殖子/慢殖子階段的行為。速殖子是在稱之為胞內(nèi)生殖的細胞內(nèi)生殖后形成的大小約為3-7x1-5mm的感染的單細胞寄生蟲期。通過速殖子的繁殖優(yōu)選在細胞器如肌肉或神經(jīng)細胞中發(fā)生。感染后誘發(fā)的病理癥狀主要與那些組織有關(guān)。狗在自然感染后大約5-6周時，其疾病癥狀是由神經(jīng)元細胞炎癥引起的過敏性以及后腿超伸長趨向性增加。在神經(jīng)系統(tǒng)中，尤其是在腦和脊髓中，出現(xiàn)明顯的組織病理學(xué)損害。主要是大范圍的非化膿性炎癥、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和血管周圍單核細胞(巨噬細胞、淋巴細胞、漿細胞)滲潤，部分還出現(xiàn)在嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞中。在肌肉系統(tǒng)中，出現(xiàn)宏觀可觀察到的壞死和衰退變化。除或多或少較快增進的萎縮外，出現(xiàn)明顯的長的灰色縱向條紋。
在加利福尼亞和澳大利亞，犬新孢子蟲感染是牛流產(chǎn)的主要原因。牛這種病的癥狀與狗的癥狀類似。出現(xiàn)運動共濟失調(diào)，關(guān)節(jié)反射性減弱，后腿輕癱，部分出現(xiàn)四腿輕癱癥狀。這些組織學(xué)特征與狗的相似；主要是非化膿性腦膜炎和脊髓炎。
由于適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)試驗系統(tǒng)還在開發(fā)中，所以有關(guān)化合物體內(nèi)抑制新孢子蟲病活性的數(shù)據(jù)很少。磺胺嘧啶(通過飲水口服)對實驗感染的小鼠有效，而且這種治療是預(yù)防性的，即在感染之前開始用藥。用磺胺嘧啶和克林霉素治療染病的狗，也只在早期，即在由神經(jīng)元炎癥引起的一期臨床癥狀出現(xiàn)時，開始用藥才有效。
球蟲病，一種小腸感染，在人體中相對極少診斷出，它是由貝氏等孢子球蟲(Isospora belli)引起的疾病。但是，人也是至少兩種可形成囊腫的球蟲(豬-人肉孢子蟲(Sarcocystis suihominis)和牛-人肉孢子蟲(S.bovihominis))的終宿主。生食或不適當(dāng)?shù)呐胫坪羞@些囊腫的豬肉或牛肉能導(dǎo)致嚴重的腹瀉，其原因可能很少被正確診斷出。球蟲(頂復(fù)門、艾美亞目)是最成功的寄生原生動物之一，其能有效地控制各類后生動物。對人類特別重要的有60-100種，其寄生于家畜以及在某些情況下可引起嚴重的損害，尤其是家禽，雖然也可以引起羔羊、牛、小豬、兔和其它動物損害(見表A)。
表A家畜腸道球蟲病原因
*)參照Pellerdy(1974),Eckert等，(1995b,Levine and Ivens(1970)and Mehlhorn 1988)大多數(shù)致病種類具有嚴格的宿主專一性。它們具有兩個無性繁殖期(裂體生殖或卵片發(fā)育，和孢子生殖)和性發(fā)育期(配子生殖)的復(fù)雜生活周期。有關(guān)球蟲病的主要問題，現(xiàn)有大量綜述，如Davies等(1963),Hammond和Long(1973),Long(1982,1990)以及Pellerdy(1974)。這些經(jīng)濟上重要的種類有時在對藥用活性組分的敏感性上有很大差別。不同發(fā)育階段對藥物的敏感性也有很大不同。
就所涉及的藥物的用途來說，對于家禽，在病情加重期尚未呈現(xiàn)癥狀時，預(yù)防是主要方法，對于哺乳動物，治療是主要措施(McDougald 1982)。在其它藥物中，多醚類抗生素和磺酰胺類是目前治療或預(yù)防用藥。但是，已出現(xiàn)抗藥性的艾美球蟲株，目前抗藥性已是一個嚴重的問題。因此，迫切需要新的藥物。由于病因和宿主的多重性，所以還沒有“理想的模型”進行證實和試驗抗球蟲藥物。例如，大多數(shù)用于預(yù)防家禽球蟲病的物質(zhì)對哺乳動物球蟲效果較差或者甚至完全無效(Haberkorn和Mundt；1989；Haberkorn 1996)。已公開大量有關(guān)試驗活性化合物對動物抗球蟲作用的著作和許多說明，如免疫法等。一特別重要和綜合性的實例是Eckert等(1995a)發(fā)表的現(xiàn)行方法的綜述。
化合物青蒿素，也稱為qinghaosu(1)，是在黃花蒿(Artemisia annua)中發(fā)現(xiàn)的四環(huán)1,2,4-三噁烷?？捎们噍锼丶捌溲苌锒淝噍锼?2)、蒿甲醚(3)和青蒿琥酯鈉(4)治療瘧疾。 青蒿素1 二氫青蒿素2 蒿甲醚3 青蒿琥酯鈉4由多組人員提出不同的作用方式來解釋青蒿素及其衍生物在治療瘧疾中的作用(Posner等，J.Am.Chem.Soc.1996,118,3537；Posner等，J.Am.Chem.Soc.1995,117,5885；Posner等，J.Med.Chem.1995,38,2273)。但是，不考慮真正的作用方式，目前所有的衍生物都具有口服生物利用度差和穩(wěn)定性差的缺點(Meshnick等，Parasitology Today1996,12,79)，尤其是“第一代”醚類和酯類，如從二氫青蒿素得到的蒿甲醚和青蒿琥酯鈉。對青蒿素及其衍生物進行的全面的化學(xué)研究表明不穩(wěn)定的原因是由于青蒿素本身的三噁烷部分易于開環(huán)，或者所有目前所用的衍生物蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯(稱為二氫青蒿素)的共同代謝物中的三噁烷部分易于開環(huán)。開環(huán)提供了游離的過氧化氫，后者易于被還原。除去該基團使藥物活性破壞，同時還原產(chǎn)物被轉(zhuǎn)化為脫氧代謝物。為使開環(huán)難于進行，可將C-10上的氧原子除去得到10-脫氧二氫青蒿素，或者用其它基團取代，這就為稱之為“第二代”的化合物-一般是10-脫氧青蒿素衍生物提供了基礎(chǔ)。另外，還可制備在C-9上有多種取代基的青蒿素衍生物。
也已了解其中C-10的氧原子被胺基取代的青蒿素衍生物。例如，Yang等(Biorg.Med.Chem.Lett.,1995,5,1791-1794)合成了10個新的青蒿素衍生物，其中C-10的氧原子被-NHAr取代，其中Ar代表苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基。對這些化合物進行體內(nèi)抗柏氏瘧蟲(Plasmodium berghei)K173株活性試驗，發(fā)現(xiàn)都具有活性。
雖然現(xiàn)今青蒿素衍生物很成功，但是還存在穩(wěn)定性、生物利用度和潛在的神經(jīng)毒性問題。還需要尋找能呈現(xiàn)廣譜的抗多種寄生蟲的活性的青蒿素衍生物。
已發(fā)現(xiàn)某些C-10取代的青蒿素衍生物可有效地治療由寄生蟲感染所引起的疾病。這些化合物對治療由瘧蟲、新孢子蟲或艾美球蟲感染引起的疾病尤其有效，特別是對分別引起瘧疾、新孢子蟲病和球蟲病的惡性瘧原蟲(P.falciparum)、犬新孢子蟲和禽艾美球蟲(E.tenella)有效。因此，本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防由除瘧蟲屬生物之外的寄生蟲感染所引起的疾病的通式Ⅰ化合物或其鹽 其中Y代表鹵原子、任選取代的環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基或雜環(huán)烷基或-NR1R2；其中R1代表鹵原子或任選取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；R2代表任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；或者R1和R2與處于中間的氮原子一起代表任選取代的雜環(huán)或衍生自任選取代的氨基酸酯的氨基。
適當(dāng)?shù)柠}包括酸加成鹽，它們可通過適當(dāng)?shù)氖舰窕衔锱c適當(dāng)?shù)乃?，如有機酸或無機酸反應(yīng)生成。特別優(yōu)選與無機酸反應(yīng)形成的酸加成鹽，尤其是與鹽酸或氫溴酸反應(yīng)形成的鹽。式Ⅰ化合物，其中Y代表-NR1R2而R1和R2定義同上，尤其適于形成酸加成鹽。
除另有說明，任何烷基、鏈烯基或鏈炔基都可以是直或支鏈，可含有多至12個，優(yōu)選多至6個，特別優(yōu)選多至4個碳原子。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。優(yōu)選任何不是鏈烷-1-烯基或鏈烷-1-炔基的鏈烯基或鏈炔基。換言之，在形成雙鍵或三鍵C-C鍵部分的碳原子和與連接所述基團的氮原子之間，優(yōu)選具有至少一個亞甲基-CH2-或類似的sp3-雜化中心。優(yōu)選的鏈烯基和鏈炔基包括丙烯基、丁烯基、丙炔基和丁炔基。當(dāng)烷基形成另一基團的部分時，例如芳烷基的烷基部分，優(yōu)選含有多至6個，特別優(yōu)選多至4個碳原子。優(yōu)選的烷基部分是甲基和乙基。
芳基可以是任何芳烴，可含有6-24個，優(yōu)選6-18，更優(yōu)選6-16個，最優(yōu)選6-14個碳原子。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基和吡咯基(pyryl)，尤其是苯基或萘基，尤其苯基。當(dāng)芳基形成另一基團的部分時，例如芳烷基的芳基部分，其優(yōu)選為苯基、萘基、蒽基、菲基或吡咯基，尤其是苯基或萘基，特別是苯基。
芳烷基可以是任何由芳基取代的烷基。優(yōu)選的芳烷基含有7-30個，優(yōu)選7-24個，更優(yōu)選7-18個碳原子，特別優(yōu)選的芳烷基是芐基、萘甲基、蒽甲基、菲甲基和吡咯基甲基。特別優(yōu)選的芳烷基是芐基。
環(huán)烷基可以是任何飽和的環(huán)烴，可含有3-12個，優(yōu)選3-8個，更優(yōu)選3-6個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
雜芳基可以是任何含有至少一個雜原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。雜芳基優(yōu)選是5-18元、尤其是5-14元、特別是5-10元芳環(huán)系統(tǒng)，其含有至少一個選自氧、硫和氮原子的雜原子。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡喃鎓、噻喃鎓、吡咯基、呋喃基、噻吩基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、中氮茚基、咪唑基、吡啶酮基、吡喃酮基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和吖啶基。因此，與C-相連的雜芳基是通過雜芳環(huán)系中的碳原子與通式Ⅰ化合物的四環(huán)1,2,4-三噁烷部分相連的以上定義的雜芳基。
雜環(huán)基可以是任何含有至少一個雜原子的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，它可以是不飽和或部分或完全飽和的。因此，術(shù)語“雜環(huán)”包括以上定義的雜芳基以及非芳族的雜環(huán)。雜環(huán)基優(yōu)選是3-18元、尤其是3-14元，特別是5-10元環(huán)系，其含有至少一個選自氧、硫和氮原子的雜原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包括以上特別提到的雜芳基以及吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、二噁烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、嗎啉基磺?；?、四氫異喹啉基和四氫呋喃基。
雜環(huán)烷基可以是任何被雜環(huán)基取代的烷基。雜環(huán)部分優(yōu)選是3-18元、尤其是3-14元，特別是5-10元以上定義的雜環(huán)基，烷基部分是C1-6烷基，優(yōu)選C1-4烷基，特別優(yōu)選甲基。
氨基酸可以是任何α-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、羥基賴氨酸、精氨酸、組胺酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸或苯基甘氨酸，并包括D-和L-構(gòu)型。氨基酸酯可以是任何這些氨基酸的酯；優(yōu)選烷基酯，更優(yōu)選C1-4烷基酯。
當(dāng)任何以上取代基被任選取代時，任選存在的取代基可以是任何一或多種常用于研制藥用化合物的取代基和/或用于修飾這些化合物以影響其結(jié)構(gòu)/活性、穩(wěn)定性、生物利用度或其它性質(zhì)的取代基。這些取代基的具體實例包括，如鹵原子、硝基、氰基、羥基、環(huán)烷基、烷基、鏈烯基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、鏈烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基磺酸基(sulphonato)、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳基磺酸基、氨甲?；?、烷基酰胺基、芳基、芳烷基、任選取代的芳基、雜環(huán)和烷基-或芳基-取代的雜環(huán)基。當(dāng)任何以上的取代基代表或含有烷基或鏈烯基取代基時，它可以是直或支鏈，可含有多至12個，優(yōu)選多至6個，更優(yōu)選多至4個碳原子。環(huán)烷基可含有3-8個，優(yōu)選3-6個碳原子。芳基或芳基部分可含有6-10個碳原子，最優(yōu)選苯基。雜環(huán)基或雜環(huán)部分可以是5-10元以上定義的環(huán)系。鹵原子可以是氟、氯、溴或碘原子，因此，含有鹵代部分的任何基團，如鹵代烷基，可以含有任何一或多個這些鹵原子。
另一方面，優(yōu)選Y代表鹵原子，尤其是氟或溴原子，特別是氟原子。
在另一優(yōu)選方面，Y可以代表C3-8環(huán)烷基、C6-18芳基、5-10元C-連接的雜芳基或5-10元雜環(huán)-C1-6烷基，以上各基團可任選被一或多個選自以下的取代基取代鹵原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C2-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基、C6-10芳基、5-10元雜環(huán)以及C1-4烷基-或苯基-取代的5-10元雜環(huán)基。Y優(yōu)選代表C6-18芳基，其可任選被一或多個選自以下的取代基取代鹵原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基。尤其是，Y可代表苯基、萘基、蒽基或菲基，它們可任選被一或多個選自鹵原子、羥基、甲基、乙烯基、C1-4烷氧基和羧基的取代基取代。
在特別優(yōu)選的化合物亞組中，Y代表苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三甲基苯基、乙烯基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、羧基苯基、萘基、羥基萘基、甲氧基萘基、蒽基或菲基。特別優(yōu)選其中Y代表苯基或三甲氧基苯基的化合物。
在另一優(yōu)選方面，Y可以代表-NR1R2，其中R1代表氫原子或C1- 6烷基，R2代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基，或者R1和R2與處于中間的氮原子一起代表5-10元雜環(huán)基或衍生自氨基酸C1-6烷基酯的氨基，以上各基團可任選被一或多個選自以下的取代基取代鹵原子、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-6烷氧基羰基、苯基、鹵代苯基、C1-4烷基苯基、C1-4鹵代烷基苯基、C1-4烷氧基苯基、芐基、吡啶基和嘧啶基。尤其是，Y可以代表-NR1R2，其中R1代表氫原子或C1-4烷基，R2代表C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基，或者R1和R2與處于中間的氮原子一起代表6-10元雜環(huán)基或衍生自氨基酸C1-4烷基酯的氨基，以上各基團可任選被一或多個選自以下的取代基取代鹵原子、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基羰基、苯基、鹵代苯基、C1-4烷基苯基、C1-4鹵代烷基苯基、C1-4烷氧基苯基、芐基、吡啶基和嘧啶基。
在這些化合物的特別優(yōu)選的亞組中，Y代表丙氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、苯氨基、氟代苯氨基、氯代苯氨基、溴代苯氨基、碘代苯氨基、甲氧基羰基苯氨基、聯(lián)苯氨基、芐氨基、氟代芐氨基、雙(三氟甲基)芐氨基、苯乙基氨基、苯基甲氧基羰基甲氨基、二乙氨基、嗎啉基、硫代嗎啉基、嗎啉基磺酰基、二氫吲哚基、四氫異喹啉基、苯基哌嗪基、氟苯基哌嗪基、氯苯基哌嗪基、甲苯基哌嗪基、三氟甲基苯基哌嗪基、甲氧基苯基哌嗪基、芐基哌嗪基、吡啶基哌嗪基和嘧啶基哌嗪基。特別優(yōu)選其中Y代表丙氨基、苯氨基、溴代苯氨基、碘代苯氨基、聯(lián)苯氨基、芐氨基、雙(三氟甲基)芐氨基、苯乙基氨基、苯基-甲氧基羰基甲氨基或嗎啉基的化合物。
優(yōu)選寄生蟲是新孢子蟲屬或艾美球蟲屬的生物。
本發(fā)明還提供以上定義的通式Ⅰ化合物制備用于治療和/或預(yù)防由除瘧原蟲屬生物之外其它寄生蟲感染所引起的疾病的藥物的用途。優(yōu)選寄生蟲是新孢子蟲屬或艾美球蟲屬的生物。
某些通式Ⅰ化合物是新化合物，因此，本發(fā)明還提供以上定義的通式Ⅰ化合物，條件是當(dāng)Y是-NR1R2并且R2代表苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基時，R1是任選取代的烷基。
還應(yīng)注意的是通式Ⅰ化合物可存在不同的幾何和光學(xué)異構(gòu)體。因此，本發(fā)明既包括這些單一異構(gòu)體，也包括這些異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明還提供以上段落定義的通式Ⅰ新化合物的制備方法，它包括使通式Ⅱ化合物 其中Q代表氫原子或三甲基甲硅烷基，與適當(dāng)?shù)柠u化劑反應(yīng)形成通式Ⅰ化合物，其中Y代表鹵原子；如果需要，可使如此形成的通式Ⅰ化合物與通式Y(jié)MgX格氏試劑，其中Y是任選取代的環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基或雜環(huán)烷基而X是鹵原子，反應(yīng)形成通式Ⅰ化合物，其中Y代表任選取代的環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基或雜環(huán)烷基，或者與通式HNR1R2的胺，其中R1和R2定義同上，反應(yīng)形成通式Ⅰ化合物，其中Y代表-NR1R2，其中R1和R2定義同上。
用于形成通式Ⅰ化合物(其中Y代表鹵原子)的適當(dāng)鹵化劑包括三氟化二乙氨基硫、氯代三甲基硅烷、溴代三甲基硅烷和碘代三甲基硅烷。特別是，其中Y代表氯、溴或碘原子的通式Ⅰ化合物可通過使通式Ⅱ化合物，其中Q代表三甲基甲硅烷基，分別與適當(dāng)?shù)穆然瘎?、溴化劑或碘化劑，如分別與氯代三甲基硅烷、溴代三甲基硅烷或碘代三甲基硅烷反應(yīng)制備。該反應(yīng)一般可在溶劑存在下進行。適當(dāng)?shù)娜軇┌u代烴，尤其是氯代烴，如二氯甲烷。本反應(yīng)優(yōu)選在-30℃至10℃下進行，尤其是在-5℃至5℃下進行，最優(yōu)選在大約0℃下進行。
其中Y代表氟原子的通式Ⅰ化合物一般可通過使通式Ⅱ化合物，其中Q代表氫原子，與適當(dāng)?shù)姆瘎?如三氟化二乙氨基硫)反應(yīng)制備。該反應(yīng)一般可在溶劑存在下進行，適當(dāng)?shù)娜軇┌u代烴，尤其是氯代烴，如二氯甲烷。本反應(yīng)優(yōu)選在-5℃至室溫下進行，即-5℃至+35℃下進行，更優(yōu)選在0-30℃下進行。本反應(yīng)還可在惰性氣體如氮氣下進行。
形成其中Y是任選取代的環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基或雜環(huán)烷基的通式Ⅰ化合物的適當(dāng)?shù)母袷显噭?，包括通式Y(jié)MgX化合物，其中Ⅹ代表氯、溴或碘原子。然而特別優(yōu)選Ⅹ代表溴原子。通式Ⅰ化合物(其中Y代表鹵原子，尤其是溴原子)與格氏試劑的反應(yīng)一般可在溶劑存在下進行。適當(dāng)?shù)娜軇┌杨?，如乙醚。本反?yīng)優(yōu)選在惰性氣體如氮氣下，在-5℃至5℃下，最優(yōu)選在大約0℃下進行。該方法生成終產(chǎn)物的單一純異構(gòu)體。
使胺與通式Ⅰ化合物(其中Y代表鹵原子，尤其是溴原子)反應(yīng)生成通式Ⅰ化合物，其中Y代表-NR1R2，其中R1和R2定義同上，一般可在溶劑存在下進行。適當(dāng)?shù)娜軇┌u代烴，尤其是氯代烴，如二氯甲烷，以及醚類，如四氫呋喃。本反應(yīng)優(yōu)選在-5℃至5℃下，最優(yōu)選在0℃下進行。
當(dāng)通式Ⅰ化合物(其中Y代表溴原子)進一步與格氏試劑或胺反應(yīng)形成通式Ⅰ化合物，其中Y代表任選取代的環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基或雜環(huán)烷基或-NR1R2，其中R1和R2定義同上，優(yōu)選通過使通式Ⅱ化合物，其中Q代表三甲基甲硅烷基，與溴代三甲基硅烷反應(yīng)而產(chǎn)生通式Ⅰ化合物，其中Y代表溴原子。
其中Q代表三甲基甲硅烷基的通式Ⅱ化合物可通過在堿如吡啶或三乙胺存在下，使二氫青蒿素，即其中Q代表氫原子的通式Ⅱ化合物，與氯代三甲基硅烷反應(yīng)制備。本發(fā)應(yīng)優(yōu)選在室溫下進行，即15-35℃下，優(yōu)選在20-30℃下進行。
二氫青蒿素，即Q代表氫原子的通式Ⅱ化合物，是已知的化合物，可通過已知的方法制備。
通式Ⅰ化合物，其中Y代表任選取代的環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基或雜環(huán)烷基，還可通過在適當(dāng)?shù)腖ewis酸存在下，使9,10-脫水青蒿素與通式Y(jié)-H化合物反應(yīng)制備，其中Y定義同上。本方法生成終產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物。
適當(dāng)?shù)腖ewis酸包括三氟化硼的乙醚化物和三氟甲磺酸。本反應(yīng)一般可在溶劑存在下進行。適當(dāng)?shù)娜軇┌u代烴，尤其是氯代烴，如二氯甲烷。本反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體，如氮氣下，在室溫，即15-35℃下，優(yōu)選在20-30℃下進行。
9,10-脫水青蒿素一般可通過使二氫青蒿素與三氟乙酸酐反應(yīng)制備。本反應(yīng)一般可在溶劑存在下進行，優(yōu)選鹵代烴，尤其是氯代烴，如二氯甲烷。本反應(yīng)還優(yōu)選在堿存在下進行，如吡啶或其衍生物，如二甲氨基吡啶。本反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體，如氮氣下，在-5℃至5℃下，優(yōu)選0℃下進行，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，?5-35℃，優(yōu)選20-30℃。
通式Ⅰ化合物，其中Y代表任選取代的芳基或C-連接的雜芳基，還可通過在適當(dāng)?shù)腖ewis酸如三氟化硼乙醚化物存在下，使10-三氯亞氨代乙?；?10-脫氧青蒿素與通式Y(jié)-H化合物反應(yīng)制備，其中Y定義同上。優(yōu)選通過在適當(dāng)?shù)膲A，如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷存在下，使通式Ⅱ化合物，其中Q代表氫原子，與三氯乙腈反應(yīng)制備10-三氯亞氨代乙?；?10-脫氧青蒿素。本反應(yīng)優(yōu)選在室溫，即15-35℃下，優(yōu)選在20-30℃下反應(yīng)形成10-三氯亞氨代乙?；?10-脫氧青蒿素。本反應(yīng)一般可在溶劑存在下進行。適當(dāng)?shù)娜軇┌u代烴，尤其是氯代烴，如二氯甲烷。余下反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體，如氮氣下進行。余下反應(yīng)優(yōu)選在-60℃至-20℃下，尤其是-55℃至-30℃下，最優(yōu)選在-40℃至-50℃下進行。
通式Ⅰ化合物，其中Y代表任選取代的芳基或C-連接的雜芳基，還可通過在適當(dāng)?shù)腖ewis酸存在下，使10-酰氧基青蒿素化合物，其中酰氧基為式A(C=O)-O-，其中A代表任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)或多環(huán)基團，與通式Y(jié)-H化合物反應(yīng)制備，其中Y定義同上。適當(dāng)?shù)腖ewis酸包括三氟化硼乙醚化物、氯化錫(Ⅳ)、三氟甲磺酸銅(Ⅱ)和三氟甲磺酸。優(yōu)選的Lewis酸是三氟化硼乙醚化物。
當(dāng)A代表任選取代的烷基時，除另有說明，它可以是直或支鏈，可含有多至12個，優(yōu)選多至6個，更優(yōu)選多至4個的碳原子。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。
當(dāng)A代表任選取代的芳基時，它可以是任何芳烴基，可含有6-24個，優(yōu)選6-18個，更優(yōu)選6-16個，最優(yōu)選6-14個碳原子。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基和吡咯基，尤其是苯基、萘基和蒽基。當(dāng)芳基形成另一基團的部分時，例如芳烷基的芳基部分，其優(yōu)選苯基、萘基、蒽基、菲基或吡咯基，尤其是苯基或萘基，特別是苯基。
當(dāng)A代表任選取代的芳烷基時，它可以是任何由芳基取代的烷基。優(yōu)選的芳烷基含有7-30個，優(yōu)選7-24個，更優(yōu)選7-18個，最優(yōu)選7-10個碳原子，更優(yōu)選的芳烷基是芐基、萘甲基、蒽甲基、菲甲基和吡咯基甲基，最優(yōu)選芐基。
當(dāng)A代表任選取代的環(huán)烷基時，它可以是任何飽和或部分不飽和的環(huán)烴，可含有3-12個，優(yōu)選3-8個，更優(yōu)選3-6個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
當(dāng)A代表任選取代的多環(huán)基時，它可以是任何飽和或部分不飽和的含有一個以上環(huán)系的烴基。這些環(huán)系可以是“稠合的”，即相鄰的環(huán)共同具有兩個相鄰的碳原子，“橋接的”，即這些環(huán)具有至少2個共同的碳原子(橋頭)并具有至少3個與共同碳原子相連的無環(huán)鏈(橋)，或者是“螺環(huán)”化合物，即相鄰的環(huán)通過1個共同的碳原子相連。還可設(shè)計含有一個以上的這些類型環(huán)系的多環(huán)基團。多環(huán)基團優(yōu)選含有4-30個，尤其是4-26個，特別是6-18個碳原子。特別優(yōu)選雙環(huán)、三環(huán)和四環(huán)基團。優(yōu)選的雙環(huán)基團包含4-14個，尤其是6-10個碳原子。優(yōu)選的三環(huán)基團包含5-20個，尤其是6-14個碳原子，最優(yōu)選蒽醌基團。優(yōu)選的四環(huán)基團包含6-26個，尤其是6-18個碳原子。
取代基A的任選取代基可以是任何適于這方面的以上確定的取代基。
本反應(yīng)一般可在溶劑存在下進行。適當(dāng)?shù)娜軇┌u代烴，尤其是氯代烴，如二氯甲烷。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體，如氮氣下進行。反應(yīng)優(yōu)選在-60℃至-20℃下，尤其是-55℃至-30℃下，最優(yōu)選在-40℃至-50℃下進行。
式Ⅰ化合物，其中Y代表取代的芳基，其中至少一個取代基是羥基，還可通過對應(yīng)的C-10醚連接的青蒿素衍生物重排制備，該重排使醚鍵的氧原子變成所要求產(chǎn)物的取代芳基中的羥基的氧原子。該重排可通過使對應(yīng)的C-10醚連接的青蒿素衍生物與Lewis酸如三氟化硼乙醚化物反應(yīng)進行。本反應(yīng)一般可在溶劑如二氯甲烷存在下，在-5℃至+5℃下，優(yōu)選在0℃下進行。
某些通式Ⅰ化合物還可通過另一通式Ⅰ化合物的轉(zhuǎn)化制備。例如，通過與氧化劑如高錳酸鉀反應(yīng)，可使10-(4-乙烯基苯基)-二氫青蒿素轉(zhuǎn)化為10-(4-羧基苯基)二氫青蒿素。還可通過與適當(dāng)?shù)难趸瘎┓磻?yīng)，將含有雜環(huán)部分(在環(huán)系中具有至少1個硫原子)的通式Ⅰ化合物氧化形成通式Ⅰ化合物，其中該或每個硫原子被轉(zhuǎn)化成亞磺?；蚧酋；?。適當(dāng)?shù)难趸瘎┌?-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)、過釕酸四丙基銨(TPAP)及其混合物。本反應(yīng)一般可在溶劑存在下進行，適當(dāng)?shù)娜軇┌u代烴，尤其是氯代烴，如二氯甲烷。該反應(yīng)優(yōu)選在室溫下，即15-35℃下，優(yōu)選20-30℃下進行。本反應(yīng)還可在惰性氣體，如氮氣下進行。
本發(fā)明還提供藥用組合物，它包含載體和作為活性組分的以上定義的通式Ⅰ的新化合物。
藥學(xué)上可接受的載體可以是任何可與活性組分制成易于服用的制劑的物質(zhì)。載體可以是固體或液體，包括正常情況下是氣體但可被壓縮成液體的物質(zhì)，并可使用任何常用于制備藥用組合物的載體。本發(fā)明組合物優(yōu)選含有0.5-95％(重量)的活性組分。
可將通式Ⅰ化合物制成制劑，如片劑、膠囊劑、栓劑或溶液劑。這些制劑可通過已知的方法，用常用的固體載體，如乳糖、淀粉或滑石粉，或者液體載體如水、脂油或液體石蠟制備。其它可用的載體包括源于動物或植物蛋白質(zhì)的物質(zhì)，如明膠、糊精和大豆、小麥和車前草種子蛋白質(zhì)；樹膠，如阿拉伯膠、瓜耳膠、瓊脂和黃原膠；多糖；藻酸鹽；羧甲基纖維素；角叉菜聚糖；葡聚糖；果膠；合成聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮；多肽/蛋白質(zhì)或多糖復(fù)合物，如明膠-阿拉伯膠復(fù)合物；糖，如甘露糖醇、葡萄糖、半乳糖和海藻糖；環(huán)糖，如環(huán)糊精；無機鹽，如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁；以及具有2-12個碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
還可在組合物中加入輔助組分，如片劑崩解劑、助溶劑、防腐劑、抗氧劑、表面活性劑、粘度增強劑、著色劑、矯味劑、pH改良劑、甜味劑或遮味劑。適當(dāng)?shù)闹珓┌t、黑和黃氧化鐵和FD & C染料，如Ellis & Everard提供的FD & C藍2號和FD & C紅40號。適當(dāng)?shù)某C味劑包括薄荷、覆盆子、甘草、櫻桃和葡萄香料以及這些物質(zhì)的混合物。適當(dāng)?shù)膒H改良劑包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸和馬來酸。適當(dāng)?shù)奶鹞秳┌ㄌ於鹚亍⒍』前扁浐蛅haumatin。適當(dāng)?shù)恼谖秳┌ㄌ妓釟溻c、離子交換樹脂、環(huán)糊精包合化合物、吸附劑或微囊化的活性物。
用于治療或預(yù)防家禽，尤其是雞、鴨、鵝及火雞的球蟲病和相關(guān)寄生蟲病時，可將0.1-100ppm，優(yōu)選0.5-100ppm的活性化合物混入適當(dāng)?shù)氖澄锶鐮I養(yǎng)食品中。如果需要，尤其是接受者對該活性化合物有較好耐藥性時，可加大用藥量。另外，還可將活性化合物與飲用水同用。
對于治療單一動物，例如治療哺乳動物的球蟲病或弓形體病，要達到所要求的治療效果，優(yōu)選每日給予每kg體重0.5-100mg的活性化合物。盡管如此，根據(jù)實驗動物的體重、所應(yīng)用的方法、動物的種類以及個體對該藥物或劑型種類的反應(yīng)、或者用藥時間及間隔的不同，常常需要改變以上所提出的量。在某一情況下，用小于以上所提的最小用量即可，但在其它一些情況下，必須超過其最大劑量。對于較大的劑量，建議將該劑量分成幾個較小的單劑量。
本發(fā)明還包括用于治療和/或預(yù)防由瘧原蟲屬寄生蟲感染所引起的疾病的按以上定義的新的通式Ⅰ化合物，以及以上定義的新的通式Ⅰ化合物制備用于治療和/或預(yù)防由瘧原蟲屬寄生蟲感染所引起的疾病的藥物的用途。該方面優(yōu)選的化合物包括通式Ⅰ化合物，其中Y代表氟原子，Y代表苯基、二甲氧基苯基或三甲氧基苯基或者Y代表丙氨基、氟苯基氨基、聯(lián)苯氨基、芐氨基、苯乙基氨基、苯甲氧基羰基甲氨基或二乙氨基。
本發(fā)明還提供治療由除瘧原蟲屬生物之外其它寄生蟲感染所引起的疾病的方法，包括給予需要此種治療的宿主治療上有效量的以上首先定義的通式Ⅰ化合物。寄生蟲優(yōu)選是新孢子蟲屬或艾美球蟲屬的生物。還提供治療由瘧原蟲屬寄生蟲感染所引起的疾病的方法，包括給予需要此種治療的宿主治療上有效量的以上定義的通式Ⅰ的新化合物。
通過以下實施例進一步說明本發(fā)明。實施例1制備10β-氟-10-脫氧-10-二氫青蒿素(10β-氟-10-脫氧二氫青蒿素)(式Ⅰ:Y=F)在通氮氣下，將二氫青蒿素(1.136g,4mmol)的二氯甲烷(24ml)溶液冷卻至0℃，加入三氟化二乙氨基硫(DAST)(0.6ml,4.8mmol)。將反應(yīng)混合液溫?zé)嶂潦覝兀缓笤谕ǖ獨庀聰嚢?4小時。再將該黃色溶液冷卻至0℃，加入Na2CO3溶液(5％,20ml)，室溫下將混合液攪拌2小時。分離兩相后，將有機層用1摩爾HCl、5％NaHCO3和水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸除溶劑后，立即將殘留物經(jīng)快速柱層析(10％乙酸乙酯/己烷)純化2次，然后用己烷重結(jié)晶(289mg,50.5％)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δppm 0.97(d,J6-Me,6=6.1Hz,3H,6-CH3),1.00(d,J9- Me,9=7.4Hz,3H,9-CH3),1.13-1.47(m,3H),1.44(s,3H,3-CH3),1.47-1.72(m,4H),1.82-1.96(m,2H),2.05(ddd,J=14.6 Hz,J=4.9 Hz,J=3.0Hz,1H),2.39(td,J=13.5 Hz,J=4.0Hz,1H),2.64(dm,J9,F=36.1Hz,1H,H-9),5.60(dd,J10-F=54.4Hz,J10,9=2.4Hz,1H,H-10),5.56(d,J=1.83Hz,1H,H-12)；19F NMR(282MHz,CDCl3):δ(ppm)=-136.43(dd,JF,10=54.1Hz,JF, 9=36.0Hz)；MS(CI,NH3):m/z(％)=304[M+NH4+](18),286[M+],284[304-HF](100),267(64),256(28),239(16),221(12),163(8),52(28)。
表Ⅰ


實施例62通過以下試驗考察本發(fā)明化合物的殺寄生物的活性。
評定觀察效果0=無效 單層完全被破壞1=稍有效單層部分被破壞，可見寄生蟲叢2=完全有效 單層完整，未觀察到速殖子3=細胞毒性 細胞死亡、溶解結(jié)果見下表Ⅱ表Ⅱ
(b)體外篩選抗禽艾美球蟲細胞培養(yǎng)物的化合物將來自19日齡雞的腎細胞以單層培養(yǎng)于含有Hanks乳清蛋白水解產(chǎn)物、5％胎牛血清、1％谷氨酰胺和1％非必需氨基酸的培養(yǎng)基的96-孔板(Falcon 3872)中。在42℃、5％CO2下2日后，以每孔約30.00的量，將培養(yǎng)物用離體的禽艾美球蟲子孢子傳染。將試驗化合物溶于DMSO中，用培養(yǎng)基稀釋至最大的終濃度10μgml-1。以1∶10步驟稀釋。傳染后5日，在100倍放大倍率的顯微鏡下評估該培養(yǎng)物，確定宿主細胞的狀況以及完整的裂殖體和游離裂殖子的數(shù)量。按以下所示評價效果評定 觀察效果3=非常有效無完整寄生蟲/孔2=有效1-6個寄生蟲/孔1=稍有效 最多1個完整的裂殖體/視野內(nèi)0=無效＞1個完整的裂殖體/視野內(nèi)T=細胞毒性宿主細胞死亡結(jié)果見下表Ⅲ
表Ⅲ
(c)體外篩選抗惡性瘧原蟲化合物采用兩種寄生蟲株-氯喹耐藥株W2和氯喹敏感但對甲氟喹耐藥株D6。在下表Ⅳ中，最佳的化合物應(yīng)在這兩株之間無交叉抗藥性。
本試驗取決于該寄生蟲結(jié)合放射性標(biāo)記的次黃嘌呤，對結(jié)合的抑制性取決于所知或候選的抗瘧藥物的活性。在每個試驗中，采用已確證的抗瘧藥如氯喹、甲氟喹、奎寧、青蒿素和乙胺嘧啶作為對照。培養(yǎng)期為66小時，起始的寄生蟲血癥是0.2％(1％血細胞比容)。培養(yǎng)基是無葉酸或?qū)Π被郊姿岬腞PMI-1640。用Albumax，而不用10％正常熱失活的人血漿，用Albumax時，觀察到很少的蛋白質(zhì)粘合，在該模型中化合物能誘發(fā)稍高的活性。如果化合物未顯示出所具有的活性，可將其直接溶于二甲亞砜(DMSO)中，然后用完全培養(yǎng)基稀釋400倍。未知化合物起始的最大濃度為50,000ng ml-1，然后順次2倍稀釋11次，得到1048倍的濃度范圍。將這些稀釋過程在96-孔微量滴定板中通過Biomek1000液體處理系統(tǒng)自動進行。然后將稀釋的藥物轉(zhuǎn)移至試驗板中，加入200μl寄生蟲化的紅細胞，在37℃下，在5％CO2、5％O2和90％N2所控制的環(huán)境中培養(yǎng)。42小時后，加入25μl3H-次黃嘌呤，再將這些滴定板培養(yǎng)24小時。66小時后，在-70℃冷凍滴定板以溶解紅細胞，然后解凍，收集到96孔收集器的玻璃纖維濾墊上。然后用閃爍計數(shù)器計數(shù)該濾墊。確定每個藥物的濃度響應(yīng)曲線，通過非線性對數(shù)劑量響應(yīng)分析程序確定50％、90％和10％抑制濃度(IC50、IC90和IC10)。
初篩選采用3個稀釋濃度進行試驗以確定高、中或低濃度下的活性?？蛇x濃度為50,000、500和50ng ml-1。在96-孔滴定板上，每板用14個試驗化合物和一個已知化合物(標(biāo)準(zhǔn)物)進行該試驗2次。該系統(tǒng)用Biomek稀釋器自動進行混合并稀釋藥物，再將藥物和寄生物加入到試驗板中。在初篩中，如果ANALYSIS FIELD(AF)是“＜”，那么該化合物“非常有效”，IC值很可能低于最后的稀釋值(ng/ml)，其被列在AF之后。在大多數(shù)情況下，以較低的起始濃度試驗這些化合物以確定其真實IC值。如果AF是“＞”，那么該IC值要大于初選的稀釋值；因此“AF＞250”是指IC值大于250ng ml-1，不必再進行篩選。在這種情況下，IC值為0.00。
結(jié)果見下表Ⅳ
表Ⅳ
權(quán)利要求
1．用于治療和/或預(yù)防由除瘧原蟲屬生物之外的寄生蟲感染所引起的疾病的通式Ⅰ化合物或其鹽 其中Y代表鹵原子、任選取代的環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基或雜環(huán)烷基或-NR1R2；其中R1代表鹵原子或任選取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基；R2代表任選取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；或者R1和R2與處于中間的氮原子一起代表任選取代的雜環(huán)基或衍生自任選取代的氨基酸酯的氨基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y代表鹵原子。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y代表氟或溴原子。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y代表C3-8環(huán)烷基、C6-18芳基、5-10元C-連接的雜芳基或5-10元雜環(huán)-C1-6烷基，以上各基團可任選被一或多個選自以下的取代基取代鹵原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基、C6-10芳基、5-10元雜環(huán)以及C1-4烷基或苯基取代的5-10元雜環(huán)基。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Y代表C6-18芳基，該芳基可任選被一或多個選自鹵原子、羥基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和羧基的取代基取代。
6．根據(jù)權(quán)利要求4或5的化合物，其中Y代表苯基、萘基、蒽基或菲基，每個基團可任選被一或多個選自鹵原子、羥基、甲基、乙烯基、C1-4烷氧基和羧基的取代基取代。
7．根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項的化合物，其中Y代表苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三甲基苯基、乙烯基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、羧基苯基、萘基、羥基萘基、甲氧基萘基、蒽基或菲基。
8．根據(jù)權(quán)利要求4-7中任一項的化合物，其中Y代表苯基或三甲氧基苯基。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y代表-NR1R2，其中R1代表氫原子或C1-6烷基，R2代表C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基，或者R1和R2與處于中間的氮原子一起代表5-10元雜環(huán)基或衍生自氨基酸C1-6烷基酯的氨基，以上各基團可任選被一或多個選自鹵原子、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-6烷氧基羰基、苯基、鹵代苯基、C1-4烷基苯基、C1-4鹵代烷基苯基、C1-4烷氧基苯基、芐基、吡啶基和嘧啶基的取代基取代。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中Y代表-NR1R2，其中R1代表氫原子或C1-4烷基，R2代表C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基，或者R1和R2與處于中間的氮原子一起代表6-10元雜環(huán)基或衍生自氨基酸C1-4烷基酯的氨基，以上各基團可任選被一或多個選自鹵原子、C1- 4鹵代烷基、C1-4烷氧基羰基、苯基、鹵代苯基、C1-4烷基苯基、C1-4鹵代烷基苯基、C1-4烷氧基苯基、芐基、吡啶基和嘧啶基的取代基取代。
11．根據(jù)權(quán)利要求9或10的化合物，其中Y代表丙氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、苯氨基、氟代苯氨基、氯代苯氨基、溴代苯氨基、碘代苯氨基、甲氧基羰基苯氨基、聯(lián)苯氨基、芐氨基、氟代芐氨基、雙(三氟甲基)芐氨基、苯乙基氨基、苯基-甲氧基羰基甲氨基、二乙氨基、嗎啉基、硫代嗎啉基、嗎啉代磺?；?、二氫吲哚基、四氫異喹啉基、苯基哌嗪基、氟苯基哌嗪基、氯苯基哌嗪基、甲苯基哌嗪基、三氟甲基苯基哌嗪基、甲氧基苯基哌嗪基、芐基哌嗪基、吡啶基哌嗪基和嘧啶基哌嗪基。
12．根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項的化合物，其中Y代表丙氨基、苯氨基、溴代苯氨基、碘代苯氨基、聯(lián)苯氨基、芐氨基、雙(三氟甲基)芐氨基、苯乙基氨基、苯基-甲氧基羰基甲氨基或嗎啉基。
13．根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項的化合物，其中所述寄生蟲是新孢子蟲屬(Neospora)或艾美球蟲屬的生物。
14．權(quán)利要求1-12中任一項定義的通式Ⅰ化合物在制備用于治療和/或預(yù)防由除瘧原蟲屬生物之外其它寄生蟲感染所引起的疾病的藥物中的用途。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所述寄生蟲是新孢子蟲屬或艾美球蟲屬的生物。
16．根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項定義的通式Ⅰ化合物，條件是當(dāng)Y是-NR1R2并且R2代表苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-羧基苯基或4-羧基苯基時，R1是任選取代的烷基。
17．制備根據(jù)權(quán)利要求16的通式Ⅰ化合物的方法，它包括使通式Ⅱ化合物 其中Q代表氫原子或三甲基甲硅烷基，與適當(dāng)?shù)柠u化劑反應(yīng)形成通式Ⅰ化合物，其中Y代表鹵原子；如果需要，使如此形成的通式Ⅰ化合物與通式Y(jié)MgX格氏試劑，其中Y是任選取代的環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基或雜環(huán)烷基而X是鹵原子，反應(yīng)形成通式Ⅰ化合物，其中Y代表任選取代的環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基或雜環(huán)烷基，或者與通式HNR1R2胺，其中R1和R2按權(quán)利要求13中定義，反應(yīng)形成通式Ⅰ化合物，其中Y代表-NR1R2，其中R1和R2定義同上。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中通過使通式Ⅱ化合物，其中Q代表三甲基甲硅烷基，與溴代三甲基硅烷反應(yīng)就地生成通式Ⅰ化合物，其中Y代表溴原子。
19．制備根據(jù)權(quán)利要求16的通式Ⅰ化合物的方法，其中Y代表任選取代的環(huán)烷基、芳基、C-連接的雜芳基或雜環(huán)烷基，該方法包括在適當(dāng)?shù)腖ewis酸存在下，使9,10-脫水青蒿素與通式Y(jié)-H化合物反應(yīng)，其中Y定義同上。
20．制備權(quán)利要求1中定義的通式Ⅰ化合物的方法，其中Y代表任選取代的芳基或C-連接的雜芳基，該方法包括在適當(dāng)?shù)腖ewis酸存在下，使10-三氯亞氨代乙?；?10-脫氧青蒿素與通式Y(jié)-H化合物反應(yīng)，其中Y定義同上。
21．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中通過在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使按權(quán)利要求17中定義的式Ⅱ化合物，其中Q代表氫原子，與三氯乙腈反應(yīng)就地生成10-三氯亞氨代乙?；?10-脫氧青蒿素。
22．制備權(quán)利要求1中定義的通式Ⅰ化合物的方法，其中Y代表任選取代的芳基或C-連接的雜芳基，該方法包括在Lewis酸存在下，使10-酰氧基青蒿素化合物，其中酰氧基為式A-(C=O)-O-，其中A代表任選取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)或多環(huán)基團，與通式Y(jié)-H化合物反應(yīng)，其中Y定義同上。
23．藥用組合物，它包含載體和作為活性組分的根據(jù)權(quán)利要求16的通式Ⅰ化合物。
24．根據(jù)權(quán)利要求16的通式Ⅰ化合物，其可用于治療和/或預(yù)防由瘧原蟲屬寄生蟲感染所引起的疾病。
25．根據(jù)權(quán)利要求16的通式Ⅰ化合物在制備用于治療和/或預(yù)防由瘧原蟲屬寄生蟲感染所引起的疾病的藥物中的用途。
26．治療由除瘧原蟲屬生物之外的寄生蟲感染所引起的疾病的方法，它包括給予需要此種治療的宿主治療上有效量的權(quán)利要求1中定義的通式Ⅰ化合物。
27．治療由瘧原蟲屬寄生蟲感染所引起的疾病的方法，它包括給予需要此種治療的宿主治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求16的通式Ⅰ化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些通式(Ⅰ)的C－10取代的青蒿素衍生物治療和/或預(yù)防由寄生蟲感染所引起的疾病的用途、某些新的C－10取代的青蒿素衍生物、其制備方法以及含有這些C－10取代的衍生物的藥用組合物。這些化合物在治療瘧疾、新孢子蟲病和球蟲病中特別有效。
文檔編號A61K31/496GK1317006SQ99810650
公開日2001年10月10日 申請日期1999年7月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月14日
發(fā)明者R·K·郗能治, 陳浩懷, 林威倫, 曾慶和, 張文驥, A·沃爾斯特, G·施穆克, G·格雷夫 申請人:拜爾公司