專利名稱：干粉活性劑肺部給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改善干粉活性劑在深肺部的給藥。更確切地說，本發(fā)明涉及吸入后可抗?jié)穸仍鲩L的可霧化干粉顆粒。該粉末的這一特性(即抗?jié)穸仍鲩L)確保有更大比例的吸入顆粒能到達(dá)深肺部，從而增加了運送至肺的活性劑的生物可利用率。
一種解決問題的方法是，如Backstrom等在USP5,506,203中所描述的，通過采用穿透促進(jìn)劑增加藥物在下呼吸道中上皮細(xì)胞表層的穿透能力，從而增加了最終進(jìn)入體循環(huán)的藥物量。Backstrom描述的吸入化合物是以直徑小于10微米的顆粒形式傳遞的。穿透促進(jìn)劑包括表面活性劑、脂肪酸鹽、膽鹽和其衍生物等。Wong等在USP5,451,569中也描述了用肺表面活性劑提高蛋白質(zhì)和多肽在肺部的吸收。
為避免使用穿透促進(jìn)劑，受讓人為吸入治療系統(tǒng)公司的WO96/32149中描述了可分散的干粉形式的可氣霧化藥物的肺部給藥。該藥物無需穿透促進(jìn)劑即可很容易地在肺中吸收。受讓人為MIT和Penn State的WO97/44013也有類似的增加吸入藥物生物可利用率的描述。在該出版物中，用氣動輕顆粒(平均直徑大于5微米而密度小于4g/cm3)來增加治療或診斷劑向肺泡的傳遞。為了進(jìn)一步提高藥物的生物可利用率，受讓人為MIT和Penn State的WO98/31346披露了將表面活性劑加至氣動輕顆粒中用以促進(jìn)藥物吸收并增加其生物可利用率。
除了在下呼吸道的上皮細(xì)胞中肺部給藥的活性劑的吸收差外，濕度加大也是導(dǎo)致僅有少量的吸入藥物能到達(dá)深肺部的原因。由于其水溶性，大多數(shù)氣霧劑會因濕度增長而導(dǎo)致其顆粒在上呼吸道的沉積增加(Hickey等，Journal of Pharmaceutical Sciences，第79卷，11期，1009-1014頁)。為了考察濕環(huán)境中粉末的增長速率，采用吸附凝聚技術(shù)制備了脂肪酸包裹的熒光素二鈉。與未包裹粉末相比，包裹粉末的MMAD大約在4至7微米之間并且表現(xiàn)出降低的增長速率。
雖然采用了上述措施，但是通過吸入而直接到達(dá)肺泡表面的藥物百分比仍非常低。因此，需要新的有效的措施來增加吸入藥物在深肺部的沉積量，從而提高吸入活性劑的生物可利用率。
因此，一方面，本發(fā)明涉及用于將活性劑傳遞至病人肺泡的顆粒。該顆粒包括活性劑和濕度增長抑制劑。濕度增長抑制劑摻入顆粒中，當(dāng)顆粒傳遞至肺泡時氣霧劑顆粒保持低于3微米的粒徑分布。
另一方面，本發(fā)明涉及含有一種活性劑和一種濕度增長抑制劑的顆粒，其中顆粒是高度分散的，并且在模擬肺環(huán)境下顆粒的發(fā)出劑量的下降不超過約25％。
另一方面，本發(fā)明涉及具有低吸濕性的顆粒。該顆粒含有一種活性劑和一種濕度增長抑制劑，其特征在于吸濕指數(shù)低于約6.5。
另一方面，本發(fā)明涉及制備用于運送活性劑到病人肺泡的顆粒的方法。該方法包括制備濕度增長抑制劑、活性劑和溶劑的混合物。然后將該混合物噴霧干燥獲得含濕度增長抑制劑和活性劑的均勻顆粒。當(dāng)經(jīng)吸入傳遞至深肺部時，所得顆粒的粒徑分布低于3微米MMAD。另外，所得顆粒在模擬肺環(huán)境下的發(fā)出劑量的下降不超過25％。另外，該噴霧干燥顆粒的吸濕指數(shù)低于約6.5。
另一方面，本發(fā)明涉及將活性劑傳遞至病人肺泡的方法，其中具有上述特性的可氣霧化的顆粒經(jīng)病人吸入進(jìn)行服用。
本發(fā)明的另一方面涉及增加在深肺部沉積吸入的活性劑的量的方法。該方法包括將濕度增長抑制劑摻入含有活性劑的吸入用干粉顆粒，顆粒經(jīng)氣霧化和吸入后，至少有標(biāo)示量20％的劑量在深肺部沉積。
結(jié)合附圖和實施例，下面的詳細(xì)描述將更加清晰地說明本發(fā)明的上述及其它目的和特征。
圖3顯示不同的胰島素干燥粉末制劑的TAM(熱活性測定)結(jié)果，表明示例所舉的兩種濕度增長抑制劑顯著降低這些粉末的水合性的效果。
圖4顯示3種噴霧干燥制劑的吸濕曲線，表明含濕度增長抑制劑的制劑降低吸水速率和吸水總量的效果。(○:20％胰島素，59％檸檬酸鈉，18％甘露糖醇，2.6甘氨酸；□:100％噴霧干燥羥丙基-β-環(huán)糊精，和◇:20％胰島素，20％亮氨酸，50％β-環(huán)糊精磺丁醚，10％檸檬酸鈉；和圖5顯示5種不同噴霧干燥制劑的吸濕曲線比較。與不含HGI制劑相比，含HGI的制劑顯著降低了吸水速率和吸水總量。(○:20％胰島素，20％亮氨酸，50％羥乙基淀粉，10％檸檬酸鈉；□::20％胰島素，5％亮氨酸，50％羥乙基淀粉，25％檸檬酸鈉；◇:100％羥乙基淀粉；×:20％胰島素，59％檸檬酸鈉，18％甘露糖醇，2.6甘氨酸；和±:20％亮氨酸，50％羥乙基淀粉，30％檸檬酸鈉)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種顆粒組合物和含有活性劑和濕度增長抑制劑的顆粒的肺部給藥方法，其中傳遞至肺泡時該顆粒的粒徑分布低于3微米MMAD。本發(fā)明令人驚奇之處在于與不含濕度增長抑制劑或所含濕度增長抑制劑只吸附于其表面的活性劑顆粒相比均提高了活性劑的生物可利用率。濕度增長抑制劑分布于顆粒中而非目前的僅包于表面，這樣當(dāng)通過呼吸道溶蝕或溶解了其表層時，濕度增長抑制劑的新內(nèi)層就會暴露出來，又為顆粒提供一種新的有濕度增長阻滯能力的表層。Ⅰ．定義下列術(shù)語在此的含義如下。
所述“活性劑”包括試劑、藥物、化合物、某些體內(nèi)外已證實具有有益藥理作用的物質(zhì)或混合物的組合物。這包括食品、食品添加劑、營養(yǎng)品、藥物、疫苗、維生素和其它有益的試劑。在此該術(shù)語進(jìn)一步包括可對病人產(chǎn)生局部或全身作用的生理或藥理活性物質(zhì)。
“干粉”是指含有細(xì)小分散的固體顆粒的粉末組合物，該顆粒具有流動性并且能(ⅰ)在吸入裝置中易于分散(ⅱ)受試者吸入后到達(dá)肺部的一部分顆粒能穿透進(jìn)入肺泡。該粉末被認(rèn)為是“能被吸入的”或適于肺部給藥。典型的干粉含水量少于約10％，優(yōu)選少于5％，更優(yōu)選少于約3％。
“濕度增長抑制劑，(HGI)”，是指當(dāng)摻入本發(fā)明顆粒中時能降低吸水的速率和/或吸水量的任何物質(zhì)。用作濕度增長抑制劑的材料應(yīng)當(dāng)是有效的，即與不含HGI的具有相同相對量的顆粒組分的顆粒相比，摻入了適宜濃度HGI的本發(fā)明顆粒在肺部具有至少5％的抑制濕度增長，優(yōu)選至少10％，更優(yōu)選至少15％。
顆粒的濕度增長一般用術(shù)語“濕度增長率”，即肺部中的顆粒的MMAD與吸入之前的干顆粒的MMAD的比率來描述。例如，濕度增長比率為1表示顆粒在吸入前和暴露于肺部的環(huán)境下粒徑未變。通過在模擬肺部環(huán)境的室中即32-37℃和95-99.5％相對濕度下處理粉末，可以測定顆粒的濕度增長。更確切地說，一定量的顆粒在上述生長室中氣霧化。然后將該氣霧劑通入階式碰撞取樣器，即可測定顆粒的質(zhì)量中間氣動直徑。
另外，也可通過計算一個特定粉末組合物在模擬肺環(huán)境下的MMAD來確定平衡增長率。通過計算粉末的等滲水溶液中固體物濃度(粉末與水的比率)即液滴在肺部達(dá)到平衡的濃度測定肺中氣霧化粒子的MMAD，然后計算得到等滲液滴的MMAD。等滲液滴的MMAD除以在環(huán)境條件下測得的粉末的MMAD即得濕度增長率。
本發(fā)明包括摻入一種HGI的并且在上述模擬肺環(huán)境下其MMAD小于3微米的顆粒。
“模擬肺部環(huán)境”是指32-37℃和95-99.5％相對濕度。
“吸濕指數(shù)”或“SI”是在10％、20％、30％和40％相對濕度(25℃)下測定的本發(fā)明的干粉增重百分比的總和除以4所得的值。吸濕指數(shù)可用重量吸著分析儀如DVS-100(Moisture Measurememts Systems生產(chǎn)，倫敦，英國)，或VTI公司(Hialeah,FL)生產(chǎn)的濕度平衡儀測定。
“活性劑的顆?！笔侵溉缟鲜龆x的適于在肺部給藥的顆粒形式的活性劑。這些顆粒形成干粉?？梢岳斫獠恢挂环N活性劑可摻入至氣霧化的活性劑制劑中，并且“制劑”不排除兩種或多種此類活性劑。
具有“摻入”的濕度增長抑制劑的顆粒是整個顆粒都分布有HGI，而不是僅僅包裹在表面的那些顆粒。
“肺中生物可利用率”是指活性劑沉積于肺部后經(jīng)吸收并在哺乳動物體循環(huán)中變成可利用的數(shù)量相對于從皮下注射部位吸收進(jìn)入血液的數(shù)量之比(％吸收/％吸收)。用于測定肺中生物可利用率的代表性模型系統(tǒng)包括鼠、狗和非人類靈長類。相對的肺中生物可利用率可以基于直接氣管給藥或吸入給藥。
“發(fā)出劑量(emitted dose)”或“ED”表示吸入器內(nèi)干粉經(jīng)加熱或分散后的分布。ED可定義為發(fā)出量與標(biāo)示量(即加熱前裝入合適的吸入裝置的每單位劑量的粉量)的比值。ED是一種實驗測定的參數(shù)，并且是使用模擬病人劑量的體外裝置測定。為了測定ED的值，將標(biāo)示劑量的干粉填充到一個合適的干粉吸入器中，然后啟動、分散干粉。產(chǎn)生的氣霧劑從裝置中被真空抽出，被靠近于設(shè)備噴嘴的秤定(tared)濾器所捕獲。到達(dá)濾器的粉末量就構(gòu)成了發(fā)出劑量。例如，5mg含有干粉的制劑放入吸入器內(nèi)，如果粉末的分散使得上述濾器中粉末的回收量為4mg，那么干粉組合物的發(fā)出劑量為4mg(發(fā)出劑量)/5mg(標(biāo)示量)×100=80％。對于不均勻的粉末來說，ED值表示吸入器中加熱后的藥物而不是干粉的分布，并且基于藥物的重量而非粉末的總重。
“模擬肺環(huán)境下發(fā)出劑量的下降”是指環(huán)境條件下的ED值(100％)與32-37℃和95-99.5％相對濕度下的ED值的差值。
“可分散的”粉末是具有至少約30％，優(yōu)選40-50％，更優(yōu)選至少約50-60％的ED值的粉末。
“質(zhì)量中間長徑”或“MMD”表示平均粒徑，因為本發(fā)明粉末一般呈多分散(即包括一定范圍的粒徑)。在此采用離心沉降法測得MMD值，盡管許多技術(shù)可以測量平均粒徑(例如電子顯微鏡法，光散射法及激光衍射法)。
“質(zhì)量中間氣動直徑”或“MMAD”表示分散顆粒的氣動尺寸。氣動直徑用來描述氣霧化粉末的凝結(jié)(setting)行為，是在空氣中與顆粒具有相同凝結(jié)速度的每單位密度球體的直徑。氣動直徑包括顆粒的形狀、密度和物理大小。在此使用的MMAD，如無其它所指則表示通過階式碰撞測得的氣霧化粉末粒徑分布的中間值。
“藥物可接受的賦形劑或載體”指包含在本發(fā)明顆粒中并可運送到肺部，對受試體特別是其肺部沒有明顯毒理學(xué)作用的賦形劑。
“藥理學(xué)有效量”或“生物活性劑的生理學(xué)有效量”是指當(dāng)肺部給予一種顆粒狀干粉組合物時，該組合物中所含活性劑的量足以使受試者的血流中生物活性劑的濃度達(dá)到所需的水平并有一種可預(yù)見的生理學(xué)效應(yīng)。其精確量取決于多種因素，例如生物活性劑，組合物的專屬活性，所用的給藥設(shè)備，粉末的物理特性，目標(biāo)用途，和病人的顧慮等，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)在此提供的信息很容易確定。Ⅱ可吸入粉末的組成本發(fā)明顆粒設(shè)計成可抵抗干粉制劑肺部給藥時常發(fā)生的濕度增長，以確保所吸入的顆粒有更大的比例到達(dá)深肺部。顆粒的這種抵抗?jié)穸仍鲩L的特性通過摻入一種濕度增長抑制劑而達(dá)到的，該濕度增長抑制劑能有效地降低顆粒的吸水速度和/或吸水量，特別是當(dāng)暴露在肺環(huán)境中時。A．活性劑在此描述的用以摻入到顆粒組合物中的活性劑包括抗生素、抗病毒藥、anepileptics、鎮(zhèn)痛劑、抗炎藥和支氣管擴張藥。該活性劑可以是有機或無機化合物，包括但不限于作用于環(huán)境神經(jīng)、腎上腺素受體、膽堿受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、概要部位、神經(jīng)效感器結(jié)合點、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、營養(yǎng)和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。合適的藥劑可選自如多糖、甾體、安眠和鎮(zhèn)靜劑、精神能量劑、安定藥、抗驚厥劑、肌肉松弛劑、抗震顫麻痹劑、止痛藥、抗炎藥、肌肉緊張劑、抗菌劑、抗瘧藥、激素包括避孕藥、擬交感神經(jīng)藥、多肽和可引起生理學(xué)效應(yīng)的蛋白質(zhì)、利尿劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、抑雄性激素劑、抗寄生物劑、腫瘤藥、抗腫瘤藥、低血糖藥、營養(yǎng)劑和補充劑、增長補充劑、脂肪、抗腸炎藥、電解質(zhì)、疫苗和診斷劑。
適用于本發(fā)明的活性劑的例子包括但不限于降鈣素、紅細(xì)胞生成素(EPO)、因子Ⅷ、因子Ⅸ、ceredase、cerezyme、環(huán)孢菌素、粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)、α-1蛋白酶抑制劑、依降鈣素、粒細(xì)胞巨嗜細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)、生長激素、人類生長激素(HGH)、生長激素釋放因子(GHRH)、肝素、低分子肝素(LMWH)、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、白介素-2、促黃體激素釋放因子(LHRH)、胰島素、促生長素抑制素、促生長素抑制素類似物包括奧曲肽、后葉加壓素類似物、促卵泡成熟激素(FSH)、類胰島素生長因子、胰島素調(diào)理素、白介素-1受體拮抗藥、白介素-3、白介素-4、白介素-6、巨嗜細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、神經(jīng)增長因子、甲狀旁腺激素(PTH)、胸腺素α-1、Ⅱb/Ⅲa抑制素、α-1抗胰蛋白酶、VLA-4、呼吸道合胞體病毒抗體、晶體纖維跨膜調(diào)節(jié)劑(CFTR)基因、脫氧核糖核酸酶(Dnase)、殺菌/滲透性增長蛋白質(zhì)(BPI)、抗-CMV抗體、白介素-1受體、13-順維生素A酸、羥乙基磺酸戊雙脒、硫酸舒喘寧、硫酸異丙喘寧、倍氯米松二丙酸酯、乙酰去炎松、丙酮丁地去炎松、氟替卡松、溴化異丙托品、9-去氟膚輕松、色甘酸鈉、酒石酸麥角胺及其類似物、興奮劑和上述興奮劑的抗興奮劑?；钚詣┛蛇M(jìn)一步包含核酸，如單純核酸分子、病毒媒介物、與病毒有關(guān)的顆粒、質(zhì)體DNA或RNA或其他適于細(xì)胞尤其是肺泡細(xì)胞轉(zhuǎn)染或變異的核酸結(jié)構(gòu)?；钚詣┛梢杂胁煌男问?，如水溶或水不溶，帶電或不帶電分子，分子絡(luò)合物組分或藥物可接受的鹽?；钚詣┛梢允翘烊换蚝铣晌?，或者模擬天然生成或通過加減一種或多種氨基酸合成的蛋白質(zhì)。另外，活性劑還可包括用作疫苗的活體減弱或滅活病毒。
氣霧顆粒中活性劑的量是達(dá)到預(yù)期療效所需的每單位劑量活性劑的治療有效量。實際上，這個量根據(jù)具體藥物及其生物活性、所治療病的嚴(yán)重性、病人種群、需要劑量、和預(yù)期的治療效果的不同會有很大差別。顆粒一般包含約1-99％重量的活性劑，優(yōu)選約2％-95％，更優(yōu)選約5％-85％。但是，顆粒必須可以運送0.001-100mg/天劑量的活性劑，優(yōu)選0.01-50mg/天。B．濕度增長抑制劑顆粒一個重要特征是含有濕度增長抑制劑。濕度增長抑制劑(HGI)可有效地降低顆粒在肺泡上的吸濕速率和/或量，確保運送至肺部的顆粒保持低于3微米的MMAD。
通過測定其噴霧干燥后的吸濕曲線，初步篩選出適宜的HGI材料；本發(fā)明優(yōu)選低吸濕材料，如表1所列的材料。這些HGI材料再制備成含合適量(大于組合物重量的5％-10％)HGI的顆粒來進(jìn)一步測試其適用性。某些情況下，HGI除了可形成體相粉末的一部分外，還可在顆粒表面形成一層包裹。然后測定含HGI的活性劑顆粒和不含HGI但含等量其他組分的對比顆粒的濕度等溫線，以確定HGI的存在是否有效地降低粉末的吸濕速率和量。典型地，考察了高濃度和低濃度的HGI以確定其在本發(fā)明粉末中的使用量。
可用于濕度增長抑制劑的材料包括但不限于下列物質(zhì)雙鏈磷脂，環(huán)糊精及其衍生物，羥乙基淀粉(HES)，右旋糖苷，聚糖酐，麥芽糖糊精，淀粉，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，纖維素乙基羥乙基醚，及其它纖維素衍生物，如J.F.,B.Sc.Kennedy,G.O.,B.Sc.Phillips,P.A.Williams(主編)在“Celluosics:Chemical,Biochemical and MaterialAspects”(Ellis Horwood Series in Polymer Science and Technology)，和D.Klemm(主編)，Bertram Philipp,T.Heinze(1998)在“ComprehensiveCelluose Chemistry”所描述的那些纖維素。在某些例子里，活性劑也可以具有如濕度增長抑制劑的功能?？勺鳛镠GI起作用的活性劑包括胰島素，降鈣素，和PTH。
本發(fā)明使用的雙鏈磷脂包括磷脂酰膽堿如1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷脂酰膽堿(DMPC)，1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷脂酰膽堿(DPPC),1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸酰膽堿(DSPC),1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰膽堿(DOPC),1-棕櫚酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰膽堿(POPC)，等。適于用作濕度增長抑制劑的還有磷脂酰乙醇胺如1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE),1,2-dialmitoyl-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE),1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE),1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)，和類似的衍生化磷脂酰甘油和磷脂酸。
環(huán)糊精被發(fā)現(xiàn)是適于用作濕度增長抑制劑的另一種化合物。環(huán)糊精是形狀類似截斷錐體的由超過六個D-葡萄糖基組成的環(huán)低聚糖，其中心有一個疏水孔穴。本發(fā)明使用的環(huán)糊精根據(jù)葡萄糖殘基的數(shù)目包括α-環(huán)糊精(六個葡萄糖基)，β-環(huán)糊精(七個葡萄糖基)，γ-環(huán)糊精(八個葡萄糖基)，及其衍生物如2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-HPβC)和β-環(huán)糊精磺丁基醚。濕度吸附圖(

圖1)表明2-HPβC是一種特別優(yōu)選的賦形劑。2-HPβC在預(yù)定的相對濕度80％的環(huán)境中約8小時后，其質(zhì)量因吸濕僅變化約16％。環(huán)糊精吸濕曲線與此相似。含有磺丁基醚-β-環(huán)糊精(2-SBEbC)的示范配方的優(yōu)良吸濕特性如圖4中所示。這樣，那些具有(ⅰ)抗水分?jǐn)z取，和(ⅱ)慢速吸濕速度特性的材料將被選用摻入本發(fā)明的粉末中。
適宜的濕度增長抑制劑還有右旋糖苷，它是包含葡萄糖單體的多糖。本發(fā)明所用的右旋糖苷分子量大約為10000-100000。優(yōu)選右旋糖苷10，右旋糖苷40，右旋糖苷70，和右旋糖苷75。右旋糖苷衍生物如葡聚糖酐(右旋糖苷2,3-二羥丙基2-羥-1,3-丙二醇醚)、麥芽糖糊精和右旋糖苷硫酸鈉也可使用。通過濕份吸收平衡實驗可以說明右旋糖苷的抗?jié)穹輸z取特性，如實施例3中和圖1顯示在70％相對濕度下，噴霧干燥的右旋糖苷吸收19％的水分，在80％相對濕度下則吸收24％。
衍生化的纖維素如分子量為10000-400000的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、纖維素乙基羥乙基醚和羥丙基纖維素，也可用作濕度增長抑制劑。
衍生化的淀粉也可作為濕度增長抑制劑。優(yōu)選的濕度增長抑制劑是分子量為約70000-400000的羥乙基淀粉(HES)(參見如圖2)。有關(guān)HES的綜述參見Intensive Care Med(1999)25:258-268。
另一可用作濕度增長抑制劑的是麥芽糖糊精，為一種水解淀粉，及其市售的衍生物。優(yōu)選平均分子量3600左右的麥芽糖糊精40。
本發(fā)明的顆粒和方法中所使用的HGI除了能最有效地減少濕度增長以外，而且(1)在使用濃度內(nèi)無毒性和(2)具有良好的粉末特性，例如是無粘性或蠟性稠度的固態(tài)。所采用物質(zhì)的毒性可通過標(biāo)準(zhǔn)方法如MTT分析測定，參見Int.J.Pharm.65(1990)，第249-259頁的描述。
濕度增長抑制劑以足以降低或阻止顆粒的濕度增長的量存在于顆粒中，這樣當(dāng)氣霧化運送到肺泡時顆粒仍保持低于3微米的大小?；钚詣┡c所用HGI的最佳比例可用體外模型通過測定各種比例而確定。例如，一種活性劑與一種HGI如羥乙基淀粉按照下列典型比例結(jié)合10/90,25/75,50/50,75/25，和90/10(W/W)，用來測定哪一個比例能明顯地降低粉末的吸濕量或速率。得到這些數(shù)據(jù)即可確定所用HGI的最佳濃度。由于不同的HGI與不同的活性劑和任選的另外的賦形劑結(jié)合，其最佳濃度也不同，因此每種HGI必須分別考察。
一般地，顆粒包含至少約5-20％重量的濕度增長抑制劑，優(yōu)選至少約20-40％，更優(yōu)選至少約40-60％甚至更多。當(dāng)活性劑是蛋白質(zhì)或多肽時，濕度增長抑制劑的用量要減小，因為蛋白質(zhì)和多肽本身也能抑制濕度增長?；钚詣┎皇堑鞍踪|(zhì)或多肽時，顆粒優(yōu)選含至少約40％的HGI,HGI在顆粒中的量為約40-99％。顆粒中HGI的存在，使得氣霧顆粒在下呼吸道特別是肺泡表面的沉積最大化，而不是在口腔、咽部和上呼吸道中沉積，這樣就增加了傳遞至肺部的活性劑的生物可利用率。C．其它賦形劑除濕度增長抑制劑外，本發(fā)明的活性劑粉末可以選擇性地與適于呼吸道和肺部給藥的藥物可接受的載體或賦形劑結(jié)合。當(dāng)需要降低輸送至患者的粉末中活性劑的濃度時，載體可以用作填充劑。然而，載體同時也可用于進(jìn)一步改善粉末分散裝置中粉末的分散性，使得活性劑的傳遞更有效和重現(xiàn)性好，并且可改善活性劑的可操作性(例如流動性和稠度)以促進(jìn)顆粒的制造和填充。特別是，賦形劑通?？稍黾宇w粒的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，使水份殘留量最小化并阻止水份攝取，增加粒徑、聚集程度、表面特性(即皺褶)、易于吸入，并且將顆粒靶向深肺部。
如果需要，組合物中通常含有約1％-50％的這些賦形劑，包括但不限于蛋白質(zhì)、肽、氨基酸和碳水化合物(例如糖，包括單糖，2-,3-,4-，和低聚糖；衍生化糖如糖醇、醛糖酸、酯化糖等；和多糖或糖聚合物)，可以單獨存在或結(jié)合使用。典型的蛋白質(zhì)賦形劑包括血清白蛋白如人的血清白蛋白(HSA)，重組的人白蛋白(rHA)，明膠，酪蛋白等。代表性的具有緩沖能力的氨基酸/多肽組分包括丙氨酸，甘氨酸，精氨酸，甜菜堿，組氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，半胱氨酸，賴氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，天冬甜素，二和三肽如三亮氨酸等。適于本發(fā)明的碳水化合物賦形劑包括，單糖如果糖，麥芽糖，半乳糖，葡萄糖，D-甘露糖，山梨糖；二糖如乳糖，蔗糖，海藻糖，纖維二糖等；多糖如棉子糖，松三糖等；糖醇如甘露醇，木糖醇，麥芽糖醇，乳糖醇，木糖山梨醇(糖醇)，肌醇等。
組合物也可包括一種緩沖劑或pH調(diào)節(jié)劑。有代表性的緩沖劑包括有機酸鹽如檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、或鄰苯二甲酸鹽；Tris、氨丁三醇鹽酸鹽或磷酸鹽緩沖劑。另外，本發(fā)明組合物也可包括其它賦形劑/添加劑，例如Ficolls(一種聚合糖)、調(diào)味劑、抗微生物劑、甜味劑、抗氧劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如聚山梨醇酯類的吐溫20和吐溫80)、和螯合劑(如EDTA)。其他可用在基質(zhì)組合物中的藥用賦形劑和/或添加劑參見在“Remington:The Science & Pracetice of Pharmacy”第19版，Williams & Williams(1995)和“Physician’s Desk Reference”第52版，Medical Economics,Montvale,NJ(1998)中所描述的，在此引入作為參考。優(yōu)選用于本發(fā)明制劑的賦形劑包括甘露醇、棉子糖，和檸檬酸鈉、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蔗糖、棉子糖、三亮氨酸，和甘露醇。Ⅲ．制備干粉制劑優(yōu)選在適于形成無定形的環(huán)境下采用噴霧干燥制備干粉活性劑制劑。所采用的噴霧干燥方法，例如在“噴霧干燥手冊”第5版，K.Masters,John Wiley & Sons NY,NY(1991)和Platz,R.在WO97/41833(1997)中所描述的，在此引入作為參考。
制備含有活性劑、濕度增長抑制劑和選擇性的其它賦形劑的溶液、乳劑或懸浮液。每體積待噴霧干燥的溶液或懸浮液典型地含有約0.1-10％重量的固體。溶液的pH一般保持在3-9，這取決于pH對活性劑的穩(wěn)定性的沖擊能力。優(yōu)選接近中性的pH值，因為此pH值有助于粉末在肺中溶解后保持一定的生理相容性。預(yù)噴霧干燥制劑中可任選含有其它與水混溶的溶劑如醇或丙酮。有代表性的醇類是低級醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇等。所得溶液通常含有0.01-2％(W/V)的活性劑，通常為0.1-1％(W/V)。
然后噴霧干燥溶液得到穩(wěn)定的干粉，可使用常規(guī)噴霧干燥器如Niro A/S(丹麥)、Buchi(瑞士)等，這些噴霧干燥器可以商購獲得。制劑組分不同，其噴霧干燥的最佳條件也不同，這可以通過試驗來確定。盡管惰性氣體如氮氣或氬氣也適用于噴霧干燥，但一般采用空氣。而且，用于干燥噴霧材料的氣體的進(jìn)、出口溫度不能使待噴霧干燥材料中的活性劑失活/分解。盡管一般入口溫度為約50-約200℃、出口溫度為約30-約150℃，但是適宜的溫度仍需試驗來確定。
另外，干粉也可用凍干法、真空干燥、噴霧冷凍干燥、超臨界處理或其他蒸發(fā)干燥法制備。某些情況下，可以通過制備含細(xì)顆粒聚集物的組合物而使干粉制劑具備一些改良的易于加工/處理特性，如降低靜電、較好的流動性和低結(jié)餅性等。也就是說，在肺部給藥時，上述基質(zhì)干粉顆粒的聚集物或附聚物很容易破裂成細(xì)粉狀組分，如JohnsonK．等在USP5654007(1997)中所描述的，在此引入作為參考。另外，通過附聚粉末組分也可制得粉末，篩分該材料得到附聚體，再球化處理可獲得更圓的附聚體，經(jīng)分級獲得粒度均一的產(chǎn)品，如Ahlneck C.等在WO95/09616(1995)中所描述的，在此引入作為參考。通過混合、研磨、篩分或氣流磨處理干粉制劑的組分也可獲得干粉。所得粉末基本上為無定形形式。
干粉優(yōu)選在干燥(即低濕度)環(huán)境中生產(chǎn)、處理和貯存。Ⅳ．粉末特性在被運送到肺泡過程中，本發(fā)明的粉末顆?？杀３诸w粒的氣動粒徑低于3μ。如實施例1所示，初始MMAD為3.5微米的不含濕度生長抑制劑的粉末行為類似于MMAD為5-6微米的粉末。計算結(jié)果進(jìn)一步表明，在肺部達(dá)到平衡時粉末的MMAD可增大為9微米。從這一數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，將濕度生長抑制劑摻入在此描述的粉末制劑中可顯著有效地降低干粉顆粒的濕度增長率和/或量，從而不僅提高了粉末顆粒中活性劑的生物可利用率，而且提高了該制劑的分散性。
多數(shù)情況下，本發(fā)明的粉末顆粒在肺部給藥前其MMAD低于3μ。典型地，顆粒在肺部給藥中會有一定的增長，但增長程度要小于不含濕度生長抑制劑的粉末，一般表現(xiàn)為濕度增長率低于2.5，優(yōu)選低于2.0，更優(yōu)選低于1.5-2.0，最優(yōu)選低于1.5。通過比較用在模擬肺下測得的MMAD除以在外界環(huán)境測得的粉末MMAD，可以實驗確定濕度增長率(MMAD肺/MMAD外界)。另外，模擬肺下的MMAD也可用下法計算出。首先，用顆粒所有組分的分子量計算出每種組分的等滲(當(dāng)量)并相加以確定顆粒的等滲(當(dāng)量)。從這個值可求得溶液達(dá)到等滲時的體積；這個體積換算為一個球體的體積，這樣就可計算出球體的直徑，即顆粒在肺中MMAD的計算值。該計算值可用來確定上述濕度增長率。
通過吸濕試驗可以確定顆粒的吸濕特性。粒末的吸濕數(shù)據(jù)可通過許多技術(shù)獲得，例如吸濕平衡或熱活性監(jiān)測(TAM)。測定常溫下作為相對濕度升高或降低函數(shù)的失重或增重來確定吸濕平衡?；旌蠞窈透蓺饬餍纬梢粋€具有確定相對濕度的環(huán)境，將一種載氣引入其中，然后將該氣體暴露于樣品，樣品放置在經(jīng)微平衡無水份的樣品杯中。根據(jù)樣品的不同形態(tài)，樣品會吸附、吸附或解吸水份。通過重量增加或下降的微平衡可測得這種吸附。用計算機程序在整個試驗過程中和在試驗者確定的平衡點采集數(shù)據(jù)(一般包括時間、溫度、相對濕度和重量)。
本發(fā)明粉末也可以用吸濕指數(shù)(SI)來定性，SI即為在10％、20％、30％和40％相對濕度下測得的粉末增重百分比之和除以4所得的值。用重量吸附分析儀如DVS-100(Surface Measurememts Systems生產(chǎn)，倫敦，英國)，或VTI公司(Hialeah,FL)生產(chǎn)的MB 300G測定吸濕平衡來求得SI。典型地，本發(fā)明粉末的SI低于約7.5，優(yōu)選低于7.0，更優(yōu)選低于6.5，最優(yōu)選低于6.0。具有此SI值的粉末見實施例2。
本發(fā)明優(yōu)選吸水慢的粉末，即速度低于作為相對濕度函數(shù)的含水量的0.75％，優(yōu)選低于0.50％，更優(yōu)選低于0.35％，最優(yōu)選低于0.25％(參見圖1)。按另一種計算方法，顆粒在80％相對濕度的濕條件下吸濕低于60％水分重量，優(yōu)選低于30％，更優(yōu)選低于25％，最優(yōu)選低于10-20％。圖1和圖2表明，與不含濕度生長抑制劑的粉末相比，含有濕度生長抑制劑的粉末均表現(xiàn)出下降的吸水率(斜率小于對照制劑)和下降的總吸濕量。
如圖1所示，在80％相對濕度的環(huán)境下，含有20％胰島素、59％檸檬酸鈉、18％甘露糖醇和2.6％甘氨酸的噴霧干燥干粉對照品吸濕60％重量，而在同樣環(huán)境下，噴霧干燥的環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維素、羥丙基-β-環(huán)糊精和羥乙基淀粉的吸含水量別為24％、16％、16％和24％，這表明這些材料具有優(yōu)良的濕度增長抑制特性。同樣地，如圖2所示，在80％相對濕度的環(huán)境下，對照品吸濕60％重量，而在同樣環(huán)境下，含有20％胰島素、40％羥乙基淀粉、2.6％甘氨酸和18％甘露糖醇、19％檸檬酸鈉，和100％羥乙基淀粉的噴霧干燥干粉的吸含水量別為50％和24％。另外在兩個圖中，與對照品相比，由于濕度生長抑制劑的存在吸水率實質(zhì)上降低了。
本發(fā)明的粉末在暴露于肺中的熱和濕潤環(huán)境中仍然能保持良好的分散性。在32℃和95％相對濕度下(與外界環(huán)境下的ED相比)，本發(fā)明粉末發(fā)出劑量(ED)的下降通常不超過30％(ED環(huán)境與ED濕潤的差值等于或低于30)，優(yōu)選不超過約20-25％，更優(yōu)選不超過15％，最優(yōu)選不超過約10％。
如圖2所示，當(dāng)在環(huán)境室中評價粉末制劑的ED時，ED僅降低約10-15％(60％麥芽糖糊精制劑)。在肺中仍有較好ED的粉末制劑含60％羥乙基淀粉。從表1數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，羥乙基淀粉的用量從40％增至60％(樣品2/3對4/5)可有效地降低環(huán)境室ED的下降。一般說來在保持制劑ED為約55％時，在肺環(huán)境中該制劑的ED的下降約為20％。
在外界環(huán)境中，含濕度生長抑制劑的粉末的發(fā)出劑量(ED)大于30％并且通常大于40％。更優(yōu)選地，本發(fā)明粉末的ED大于50％并且通常大于60％。本發(fā)明粉末典型地含有大比例的小氣霧粒，這使得以氣霧劑形式給藥時非常有效，因為可(ⅰ)到達(dá)肺泡區(qū)，(ⅱ)擴散到小間隙，和(ⅲ)經(jīng)內(nèi)皮到達(dá)血循環(huán)。
在外界環(huán)境中，本發(fā)明干粉的含水量低于重量的約10％，通常低于5％，優(yōu)選低于3％重量。如此低的含水量的固體比高含水量的固體更穩(wěn)定。Ⅴ．粉末肺部給藥本發(fā)明含濕度生長抑制劑的干粉優(yōu)選使用任何適宜的干粉吸入器(DPI)，即借助病人的吸入呼吸將干粉藥物運送至肺部的吸入裝置。優(yōu)選如在Patton,J.S.等的USP5458135(1995)；Smith,A.等的USP5740794(1998)；和Smith,A.等的USP5785049(1998)中描述的吸入治療系統(tǒng)生產(chǎn)的干粉吸入器。
當(dāng)用這類裝置給藥時，干粉裝在一個帶易刺穿的蓋或其它進(jìn)入表面的容器中，優(yōu)選為發(fā)泡包裝或筒，該容器裝有一個或多個劑量單位。常規(guī)的向大量腔室中填充計量干粉藥物的方法見Parks,D.J.等在WO97/41031(1997)所描述的。
適宜運送本發(fā)明干粉的干粉吸入器如Cocozza,S.等在USP3906-950(1974)、Cocozza,S.等在USP4013075(1977)所描述的類型，其中硬明膠膠囊中的預(yù)先計量干粉被給藥于患者。
其他用于肺部干粉給藥的干粉分散器包括，例如Newell,R.E.等EP129985(1988)；Hodson,P.D.等的EP472598(1996)；Cocozza等EP467172(1994)和Lloyd,L.J.等的USP5522385(1996)。適于輸送本發(fā)明基質(zhì)干粉的吸入器，例如Astra-Draco的“TURBUHALER”。這種吸入器的詳細(xì)描述見Virtance,R.的USP4668218(1987)；Wetterlin,K.的USP4805811(1989)。也適用的裝置是利用一種活塞提供空氣用于或者帶走粉末狀藥物，由將空氣通過篩而從載體篩提起藥物或者在混合腔中將空氣與粉末藥物混合，然后通過裝置的噴嘴將粉末輸送給病人，例如Mulhauser,P.等的USP5388572(1997)。
含濕度生長抑制劑的干粉也可以使用壓力計量吸入器(MDI)輸送，該吸入器中含有在藥物惰性液體推進(jìn)劑如氯氟烴或碳氟烷中的藥物溶液或懸浮液，如Laube等在USP5320-094(1994)和Rubsamen,R.M等在USP5672581(1994)所描述的。
含濕度生長抑制劑的干粉在使用前一般貯存在環(huán)境條件中，優(yōu)選溫度為或低于約25℃和約30-60％相對濕度。更優(yōu)選如在第二層包裝中加入干燥劑使得相對濕度低于30％。本發(fā)明可吸入干粉不僅具有良好的氣霧劑性能，而且也有良好的穩(wěn)定性。
由于粉末顆粒中有HGI存在，使得更大比例的吸入顆粒到達(dá)深肺部而不會因濕度增長過早沉積在上部氣管，當(dāng)在此描述的干粉制劑經(jīng)霧化直接進(jìn)入肺時，其中的活性劑在肺中的生物可利用率得到提高。該種含濕度生長抑制劑的制劑可確保每單位劑量的更少給藥量，甚至可以消除每天多次吸入的需要。另外，濕度生長抑制劑的存在減少或阻止吸濕從而提高了粉末制劑的穩(wěn)定性，也提高了其貯存壽命和運輸穩(wěn)定性。
上述各種出版物、專利或?qū)＠暾堅诒菊f明書中引入作為參考，所引用程度仍保持他們原有特殊性和獨立性。
下述實施例用以說明但不以任何方式限制本發(fā)明。
人血清蛋白(HSA)購自Miles公司(Kankakee,IL)。檸檬酸鈉二水合物來自J.T.Baker(Phillipsburg,NJ)。L,α-二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)來自Avanti Polar Lipids,Alabama。
同樣制備含有以下濕度增長抑制劑(濕度生長抑制劑)的粉末DPPC，環(huán)糊精，羥乙基淀粉、右旋糖酐、聚糖酐、麥芽糖糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和纖維素乙基羥乙醚。
不含濕度增長抑制劑的粉末組合物包括5％sCalcitonin/6.25％HSA/73.75％甘露醇/15％檸檬酸鹽(重量)。摻有濕度增長抑制劑的粉末具有同樣相對量的sCalcitonin/HAS/甘露醇/檸檬酸鹽，但也可含有10-90％重量的濕度生長抑制劑。
進(jìn)行濕度增長分析前，所得粉末于密閉的容器中貯存在干燥環(huán)境中(相對濕度＜10％)。B．粉末分析將粉末分散到Sedisperse A-11(Micrometris,Norcross,GA)中，用Horiba CAPA-700粒徑分析儀液體離心沉降法測量sCalcitonin粉末的粒徑分布。
用Karl Fischer的Mitsubishi CA-06濕度儀測量sCalcitonin粉末的含水量含量。
用階式撞擊取樣器(Graseby Andersen,Smyrna,GA)測量氣霧劑顆粒的粒度分布，流速為28升/分鐘，忽略粉末在入口歧管處和0級噴射板上的損失。
用吸入治療系統(tǒng)的氣霧器測量發(fā)出劑量(ED)，方法同WO96/09085。發(fā)出劑量定義為啟動裝置后，通過抽真空(30升/分鐘)2.5秒排出氣霧器的噴嘴和捕獲到玻璃纖維濾器(Gelman,47mm直徑)的包含在發(fā)泡包裝中的標(biāo)示劑量的百分比。濾器上收集的粉末量除以發(fā)泡包裝中粉末量得到ED值。
5％sCalcitonin粉末的ED為52.6-53.9％。
5％sCalcitonin粉末的MMAD為3.5-3.6微米。
按含DPPC的sCalcitonin粉末的分析同法進(jìn)行。C．粉末增長下述研究旨在考察sCalcitonin干粉氣霧劑肺部給藥的生物可利用率。
不含濕度生長抑制劑的sCalcitonin顆粒給予16個健康志愿者。每個受試者給予一個干粉氣霧劑劑量。氣霧劑劑量含有約25mg粉末、750 IU(125μg)用MBq99mTc高锝酸鹽放射標(biāo)記的sCalcitonin。如上所述，顆粒用吸入治療系統(tǒng)的氣霧器霧化。
用改良的標(biāo)準(zhǔn)γ照相技術(shù)測定運送到肺部及肺末端(深肺部)的sCalcitonin量。給藥6小時后用血清樣品的放射免疫分析測定到達(dá)全身循環(huán)的sCalcitonin量(“用于血清和血漿中sCalcitonin定量放射免疫分析的定量確定的超敏感放射免疫分析盒”，Diagnostic SystemsLaboratories公司)。
通過比較用末端(肺泡)劑量估計劑量校正的AUC(曲線下面積)確定生物可利用率。用簡單梯形積分法計算AUCs。與皮下注射相比得到相對生物可利用率。采用Wilcoxon成對有正負(fù)號的排列檢驗表，對γ照相沉積數(shù)據(jù)和相對生物可利用率數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。Wilcoxon檢驗是一種適用于小樣品的非參數(shù)檢驗。P值≤0.05表示顯著。
放射標(biāo)記處理前后不含濕度生長抑制劑的粉末的粒徑分布基本不變。在研究吸入后顆粒區(qū)域沉積模型中，有21.6％的粒末吸入量到達(dá)末端肺(45.6％到達(dá)包括末端在內(nèi)的整個肺)，而在口腔和咽部損失54.4％。
相對于皮下注射，運送到末端肺的sCalcitonin粉末劑量的生物可利用率為28.0％。雖然氣霧劑粒度分布為3.5MMAD，但是這種粉末卻表現(xiàn)有5-6微米MMAD粉末的行為。這可以說明由于制劑的吸濕性導(dǎo)致顆粒在通過氣管時濕度增長。
計算出來的制劑的平衡增長率2.53支持這一機理。這個增長率表明顆粒在導(dǎo)氣管中增大，到達(dá)平衡時氣霧劑顆粒的MMAD由開始的3.5微米增至9微米(即顆粒比其初始的氣動直徑增加2.53倍)。通過計算粉末等滲水溶液中固體的濃度(粉末與水的比例)，該濃度為液滴在肺中達(dá)到平衡時的濃度，此時可以計算等滲液滴的MMAD值而得到平衡增長率。增長率為MMAD等滲液滴/MMAD環(huán)境粉末顆粒。
因此，摻入一種或多種濕度生長抑制劑而制備的sCalcitonin粉末顆粒運送到肺泡時其MMAD可維持在3.0，其中濕度生長抑制劑的濃度為約10-90％重量，具體為10、20、30、40、50、60、70、80、和90％。當(dāng)所得粉末暴露于肺的環(huán)境中時如果有濕度增長，則按上述方法測定。本發(fā)明粉末具有抑制或減少濕度增長的特性，更具體地說，當(dāng)運送到末端肺時其粒度分布保持在3.0微米MMAD以下，這樣就增加了在末端肺的沉積并提高了活性劑肺部給藥的肺部生物可利用率。
為了評價氣霧粉末的吸濕行為，將干燥的吸入粉末裝入模擬人肺生理環(huán)境(32℃和95％相對濕度)的環(huán)境室(Enviro-Chamber)中。用校準(zhǔn)的濕度和溫度探針(Digi-sense)監(jiān)測該室。用校準(zhǔn)的濕度和溫度探針預(yù)采集的數(shù)據(jù)顯示由Enviro-Chamber產(chǎn)生的32℃和95％相對濕度恒定較長時間。
于標(biāo)準(zhǔn)(24℃和40％)和含濕(32℃和＞95％相對濕度)條件下測定發(fā)出劑量和粒徑。關(guān)閉系統(tǒng)，于標(biāo)準(zhǔn)條件下在環(huán)境室中進(jìn)行采樣。以標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下的數(shù)據(jù)為對照基數(shù)。膜濾器(47mm)用于收集ED，Andersen階式撞擊取樣器用于測定粒度分布。
表1
*HES-hmw=羥乙基淀粉表1結(jié)果所示，含有一種濕度生長抑制劑的粉末在外界環(huán)境條件下高度分散，并且在模擬肺的環(huán)境中可保持良好的分散能力。該結(jié)果也說明通過調(diào)節(jié)濕度生長抑制劑的量可以使制劑達(dá)到最佳，例如樣品3/4與5/6相比，羥乙基淀粉的濃度從40％增至60％可有效地降低高濕度環(huán)境中ED的下降(ED環(huán)境-ED肺)。這表明含濕度生長抑制劑的粉末可阻滯吸濕，這使得粉末在非常濕潤的環(huán)境下都保持流動性。
批號為R98403的粉末(樣1和2)MMAD于適宜溫度和濕度中(70°F和40％相對濕度)測定MMAD。結(jié)果見下表。
表2
上述結(jié)果清楚表明，該示例所舉的粉末在升高溫度和濕度的環(huán)境中仍然保持了低MMAD。
A．20％胰島素，59％檸檬酸鈉，18％甘露糖醇，2.6％甘氨酸B．100％右旋糖苷C．100％羥丙基甲基纖維素D．100％羥丙基-β-環(huán)糊精E．100％羥乙基淀粉(低分子量，MW=200,000)F．20％胰島素，40％羥乙基淀粉，2.6％甘氨酸，18％甘露糖醇，19％檸檬酸鈉
G．20％胰島素，20％亮氨酸，50％-β-環(huán)糊精磺酰丁醚，10％檸檬酸鈉H．20％胰島素，20％亮氨酸，50％羥乙基淀粉，10％檸檬酸鈉I．20％胰島素，5％亮氨酸，50％羥乙基淀粉，25％檸檬酸鈉J．20％亮氨酸，50％羥乙基淀粉，30％檸檬酸鈉圖1所示為粉末A、B、C、D和E的吸濕曲線。
圖2所示為粉末A、F和E的吸濕曲線。
圖4所示為粉末A、D和G的吸濕曲線。
圖5所示為粉末H、I、E、A和J的吸濕曲線。
如上述圖所示，如果摻入特定制劑中的濕度生長抑制劑能明顯地降低吸濕特性，就能降低顆粒由氣管進(jìn)入深肺部時的濕度增長。
權(quán)利要求
1．用于運送活性劑到病人肺泡的顆粒，該顆粒包括活性劑和一種濕度增長抑制劑，其中濕度增長抑制劑摻入到顆粒中，并且在模擬肺環(huán)境下顆粒的發(fā)出劑量的下降不超過大約25％。
2．如權(quán)利要求1的顆粒，其中濕度增長抑制劑選自由雙鏈磷脂、環(huán)糊精、羥乙基淀粉、右旋糖酐、聚糖酐、麥芽糖糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和纖維素乙基羥乙基醚所組成的組中。
3．如權(quán)利要求1或2的顆粒，其中濕度增長抑制劑選自由β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁醚-β-環(huán)糊精、右旋糖酐、羥丙基甲基纖維素、羥乙基淀粉、和麥芽糖糊精所組成的組中。
4．如權(quán)利要求1-3之一的顆粒，其中濕度增長抑制劑以其用量足以使該粉末的作為相對濕度函數(shù)的吸濕率不大于大約0.50％的粉末形式存在。
5．如權(quán)利要求1-4之一的顆粒，其中濕度增長抑制劑以其用量足以使粉末在80％相對濕度下的吸水總量不大于30％重量的粉末形式存在。
6．如權(quán)利要求1-5之一的顆粒，其在環(huán)境條件下的發(fā)出劑量為至少60％。
7．如權(quán)利要求1-6之一的顆粒，含有大約20-99％重量的濕度增長抑制劑。
8．如權(quán)利要求1-7之一的顆粒，當(dāng)運送到肺部時以大于標(biāo)示量的20％的量沉積于肺的深部。
9．如權(quán)利要求1-8之一的顆粒，當(dāng)運送到肺部時，與不含所說濕度增長抑制劑的相同顆粒中所含活性劑觀察到的生物可利用率相比，所說濕度增長抑制劑足以使所述活性劑的生物可利用率提高至少5％。
10．用于運送活性劑到病人肺泡的顆粒，該顆粒包括活性劑和一種濕度增長抑制劑，其中濕度增長抑制劑摻入到顆粒中，其中顆粒的吸濕指數(shù)低于大約6.5。
11．如權(quán)利要求10的顆粒，其中濕度增長抑制劑選自由雙鏈磷脂、環(huán)糊精、羥乙基淀粉、右旋糖酐、聚糖酐、麥芽糖糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和纖維素乙基羥乙基醚所組成的組中。
12．如權(quán)利要求10或11的顆粒，其中濕度增長抑制劑選自由β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁醚-β-環(huán)糊精、右旋糖酐、羥丙基甲基纖維素、羥乙基淀粉、和麥芽糖糊精所組成的組中。
13．如權(quán)利要求10-12之一的顆粒，其在環(huán)境條件下的發(fā)出劑量為至少60％。
14．如權(quán)利要求10-13之一的顆粒，含有大約20-99％重量的濕度增長抑制劑。
15．用于運送活性劑到病人肺泡的顆粒，該顆粒包括活性劑和一種摻入到顆粒中的濕度增長抑制劑，其中當(dāng)運送到肺泡時顆粒保持低于3微米MMAD的氣霧劑顆粒大小分布。
16．一種制備用于運送活性劑到病人肺泡的顆粒的方法，該方法包括制備一種濕度增長抑制劑、活性劑和溶劑的混合物；和噴霧干燥該混合物以獲得濕度增長抑制劑和活性劑的均勻顆粒；其中在模擬肺環(huán)境下顆粒的發(fā)出劑量的下降不超過大約25％。
17．如權(quán)利要求16的方法，其中濕度增長抑制劑選自由雙鏈磷脂、環(huán)糊精、羥乙基淀粉、右旋糖酐、聚糖酐、麥芽糖糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和纖維素乙基羥乙基醚所組成的組中。
18．如權(quán)利要求17的方法，其中濕度增長抑制劑選自由β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁醚-β-環(huán)糊精、右旋糖酐、羥丙基甲基纖維素、羥乙基淀粉、和麥芽糖糊精所組成的組中。
19．如權(quán)利要求16-18之一的方法，其中的溶劑為水。
20．如權(quán)利要求16-19之一的方法，其中均勻顆粒含有大約20-99％重量的濕度增長抑制劑。
21．一種用于運送活性劑到病人肺泡的方法，所述方法包括通過吸入服用權(quán)利要求1-15之一的氣霧化活性顆粒。
22．如權(quán)利要求21的方法，其中活性劑通過一種干粉吸入器給藥。
23．一種用于增加沉積在深肺部的吸入的活性劑的量的方法，該方法包括將一種濕度增長抑制劑摻入含活性劑的干粉顆粒中，該顆粒經(jīng)氣霧化和吸入后，至少有標(biāo)示量20％的顆粒沉積在深肺部。
全文摘要
本發(fā)明涉及顆粒組合物及活性劑在病人肺部給藥的方法。該活性劑制劑為干粉形式并具有(ⅰ)低吸濕性，和(ⅱ)抗?jié)穸仍鲩L性，特別是在模擬肺的環(huán)境中。
文檔編號A61K47/24GK1317977SQ99810871
公開日2001年10月17日 申請日期1999年9月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月14日
發(fā)明者安德魯·克拉克, 郭美昌, 塞西莉·萊勒, 巴里·約翰·奧爾德斯 申請人:吸入治療系統(tǒng)公司