專利名稱：芳基(或雜芳基)吡咯基甲醇的衍生物在生產(chǎn)用于治療由過量的p物質(zhì)介導(dǎo)的疾病的藥物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的芳基(或雜芳基)吡咯基甲醇的衍生物以及它們的生理上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療由過量的P物質(zhì)介導(dǎo)的疾病(特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、躁狂抑郁性精神病、性功能障礙、藥癮、認知障礙、運動障礙等)的藥物(適用于人的和/或獸醫(yī)的治療)中的應(yīng)用。
P物質(zhì)是一種肽(速激肽)，它可從腦組織和胃腸道分離。在腦中，黑質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)包含較高濃度的P物質(zhì)。
有證據(jù)表明，P物質(zhì)起神經(jīng)遞質(zhì)的作用。在基底神經(jīng)節(jié)中，P物質(zhì)是在脊柱(它突出網(wǎng)狀黑質(zhì))的中紋狀神經(jīng)元中合成的。對受體分布的研究指示受體NK1以較高密度見于所述條紋中，但實際上不在黑質(zhì)中。然而，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，黑質(zhì)包含最高水平的組織P物質(zhì)。盡管這似乎說明了受體和配體不成對，但P物質(zhì)能與所述條紋中的受體相互作用(通過從紋狀體黑質(zhì)神經(jīng)元的側(cè)突的局部軸索釋放)。證實了包含P物質(zhì)的末端與所述條紋中的膽堿能胞體進行突觸接觸。在所述條紋中，受體NK1似乎主要通過膽堿能中間神經(jīng)元被表達，不過，少數(shù)非膽堿能紋狀神經(jīng)元也能表達這些受體。此外，已證實，P物質(zhì)刺激NK1受體可增大體外和體內(nèi)乙酰膽堿(Ach)的釋放。結(jié)果，描述了解剖回路(anatomical circuit)，其中，從紋狀體黑質(zhì)神經(jīng)元的側(cè)突軸索條紋中局部釋放的P物質(zhì)能與紋狀膽堿能中間神經(jīng)元的NK1受體結(jié)合而刺激乙酰膽堿的釋放[J.J.Anderson，藥理學(xué)和實驗治療學(xué)雜志(J.Pharmaco1.Exp.Ther.),1995,274,928～936]。
在數(shù)種神經(jīng)精神病障礙(例如精神分裂癥、躁狂抑郁性精神病、性功能障礙、藥癮、認知障礙、運動障礙或抑郁癥)的病理生理學(xué)中也涉及P物質(zhì)[M.Bianchi，炎癥研究(Inflamm.Res.),1995,44(11),466～469]。同樣，可推測，在抑郁狀態(tài)和P物質(zhì)的水平之間存在明顯的關(guān)系，因為在各種實驗動物模型中進行研究時，起P物質(zhì)的抑制劑作用的產(chǎn)品具有明顯的抗抑郁組分。
另一方面，在焦慮過程[抗焦慮(anxiolisis)/焦慮產(chǎn)生]和P物質(zhì)的水平之間也存在相互關(guān)系。證明了，起NK1受體拮抗劑作用的產(chǎn)品在社會性相互作用試驗中表現(xiàn)抗焦慮活性[S.File，藥理學(xué)和生物化學(xué)行為(Pharmacol.Biochem.Behav.),1997,58(3),747～752]，具有很小的形成耐性的傾向。類似地，當在elevated-plus-maze試驗中進行研究時，P物質(zhì)的施用是焦慮產(chǎn)生劑[R.M.Teixeira，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.),1996,31(1),7～14]，而P物質(zhì)受體封阻劑則具有相反的效果。因此，可推測，P物質(zhì)的水平在焦慮的表達中起重要作用。
在我們的專利EP 289380和ES 9800793中，我們描述了通式(Ⅰ)的甲醇衍生物 其中，Ar表示苯環(huán)或者取代的或未取代的苯硫酚(thiopheno)環(huán)，R1表示氫原子或低級烷基(C1-C4)；R2表示二烷基氨基烷基或氮雜環(huán)烷基，而且Het表示吡咯(azol)，以及它們的生理上可接受的鹽，聲稱它們可用于治療疼痛。
在我們的專利PCT/EP 96/05596、ES 9701538、ES 9701728和ES9800793中，我們描述了數(shù)種制備對映異構(gòu)純的通式(Ⅰ)的化合物的方法。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了，通式(Ⅰ)的化合物以及它們的生理上可接受的鹽特別適用于生產(chǎn)藥物，該藥物(適用于獸醫(yī)的和/或人的治療)可用于治療由過量的P物質(zhì)介導(dǎo)的疾病、特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些疾病，例如焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、躁狂抑郁性精神病、性功能障礙、藥癮、認知障礙、運動障礙等。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的芳基(或雜芳基)吡咯基甲醇的衍生物 其中Ar是苯基或噻吩基，它未被取代或者任選被1、2或3個相同或不同的選自下列的取代基取代氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；R1是氫原子、環(huán)己基、N-甲基哌啶基、苯基、乙烯基或烷基C1-C4；R2是氫原子或二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)、烷基(C1-C2)氮雜環(huán)烷基(C2-C3)或氮雜環(huán)烷基(C2-C3)；而且Het是含有1～3個氮原子的含氮五元芳雜環(huán)，它未被取代或者任選被1或2個相同或不同的選自下列的取代基取代；氟、氯、溴、烷基C1-C12、芐基、氰基烷基(C2-C3)、羧基烷基(C2-C3)、甲氧基羰基烷基(C2-C3)、羥基烷基(C2-C3)、氨基烷基(C2-C3)、二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)和氮雜環(huán)烷基(C2-C3)；或者它們的生理上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療哺乳動物(包括人)中由過量的P物質(zhì)介導(dǎo)的疾病(特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，例如焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、躁狂抑郁性精神病、性功能障礙、藥癮、認知障礙、運動障礙等)的藥物中的應(yīng)用。
術(shù)語“烷基C1-C4”表示直鏈基或支鏈基(它來自1～4個碳原子的飽和烴)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術(shù)語“二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)、烷基(C1-C2)氮雜環(huán)烷基(C2-C3)或氮雜環(huán)烷基(C2-C3)”表示與二烷基(C1-C4)胺或環(huán)胺連接的、二或三個碳原子的烷基，例如二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基乙基、哌啶基乙基、N-乙基哌啶基乙基、N-甲基吡咯烷基乙基、嗎啉基丙基、吡咯烷基烷基等。
術(shù)語“烷基(C1-C2)氮雜環(huán)烷基(C2-C3)”表示與烷基(C1-C2)氮雜環(huán)烷基連接的二或三個碳原子的烷基。
術(shù)語“氰基烷基(C2-C3)”表示與氰基官能團連接的二或三個碳原子的烷基。
術(shù)語“羧基烷基(C2-C3)”表示與羧基官能團連接的二或三個碳原子的烷基。
術(shù)語“甲氧基羰基烷基(C2-C3)”表示與甲氧基羰基官能團連接的二或三個碳原子的烷基。
術(shù)語“羥基烷基(C2-C3)”表示與羥基官能團連接的二或三個碳原子的烷基。
術(shù)語“氨基烷基(C2-C3)”表示與氨基官能團連接的二或三個碳原子的烷基。
通式(Ⅰ)的化合物可按專利EP 289380或ES 9800793中描述的操作方法合成。通式(Ⅰ)的化合物具有立構(gòu)產(chǎn)生中心，所以，本發(fā)明既涉及純對映體的應(yīng)用又涉及對映體的混合物。所述對映體可通過我們的專利 PCT/EP 96/05596、ES 9701538、ES 9701728或ES 9800793中描述的一些操作方法制備。
包含通式(Ⅰ)的某些化合物的藥物組合物實例描述于我們的專利EP 289380或ES 9800793中。
本發(fā)明提供的化合物的闡述性實例包括以表1～7中給出的信息為特征的化合物。
表1
DMA=二甲氨基乙基Pyr=吡咯烷基乙基Pip=哌啶基乙基MBA=(甲基-芐氨基)乙基Mor=嗎啉基乙基DIPA=二異丙氨基乙基DMAP=二甲氨基丙基PjpP=哌啶基丙基PirP=吡咯烷基丙基表2 DMA=二甲氨基乙基DIPA=二異丙氨基乙基DMAP=二甲氨基丙基MorP=嗎啉基丙基PirP=吡咯烷基丙基表3
表4
表5 表6 表7
在本發(fā)明中，通式(Ⅰ)的化合物的活性已在要求的應(yīng)用中通過試驗闡述了，即，通過研究體內(nèi)對釋放P物質(zhì)的效果以及兩次抗抑郁活性的體內(nèi)試驗。
在如下實施例中，說明了本發(fā)明關(guān)于(±)5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(實施例191)的某些性能結(jié)果。
現(xiàn)在通過舉例說明描述了實施例，描述了某些生物試驗，但決不能認為這些實施例限制本發(fā)明的范圍。
實施例1對大鼠中脊髓釋放P物質(zhì)的影響在用三氟氯溴甲烷麻醉的大鼠中進行了體內(nèi)研究。該試驗包括鞘內(nèi)灌注人造腦脊液，目的在于收集從脊髓淺層釋放的肽(同時，局部施用或系統(tǒng)施用研究的產(chǎn)品)。應(yīng)用的方法是Collin,E.和合作者描述的方法[Naunyn-Schmiedeberg氏藥理學(xué)文獻(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.),1994,349,387～393]。
研究了(±)5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(實施例191)的活性，以1μM的濃度在鞘內(nèi)灌注液中施用。如表8中歸納的那樣，所述產(chǎn)品抑制P物質(zhì)的釋放。系統(tǒng)施用46 mg/kg的產(chǎn)品也減少P物質(zhì)的釋放。
應(yīng)注意，系統(tǒng)施用的產(chǎn)品對鞘內(nèi)P物質(zhì)釋放的效果持續(xù)了2小時，平均抑制是該過程中效果的50％。
實施例2抗抑郁活性的研究在對小鼠的兩個不同試驗中研究和闡述了(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(實施例191)的抗抑郁活性。在一個試驗中，研究了對利血平誘發(fā)的下垂的抑制作用，而在另一個試驗中，研究了對不利處境中運動性的影響。2.1對小鼠中利血平誘發(fā)的下垂的抑制作用
應(yīng)用的方法是S.Garattini和合作者描述的方法[醫(yī)學(xué)實驗(Med.Exp.),1960,3,315～320]。該試驗包括在經(jīng)口施用研究的產(chǎn)品后，觀察可能對小鼠中利血平(25 mg/kg,ip腹膜內(nèi))誘發(fā)的下垂的抑制作用。
測定了以不同劑量經(jīng)口施用的(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(實施例191)的活性。如表9中歸納的那樣，證實了(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(實施例191)具有明顯的抗抑郁活性(以良好的劑量響應(yīng)抑制利血平的作用)。2.2對不利處境中運動性的影響應(yīng)用的方法是R.D.Porsolt和合作者描述的方法[國際藥效學(xué)文獻(Arch.Int.Pharmacodyn.),1987,288,11～30]。該試驗包括將小鼠的尾巴懸掛在ITEMATIC-TST裝置中達六分鐘，這樣測定動物運動的運動性和強度。動物處于這種不利處境中，在開始時的劇烈活動后，逐漸絕望，最后靜止不動。具有抗抑郁活性的產(chǎn)品顯著縮短了靜止不動的時間。
如表10中歸納的那樣，(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(實施例191)在該試驗中具有明顯的活性，以劑量依賴性方式顯著縮短了靜止不動的時間。
進行的藥理試驗表明(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(實施例191)作為本發(fā)明的性能結(jié)果的一個實例，作為P物質(zhì)的釋放的抑制劑表現(xiàn)明顯的活性，這使它可用于治療涉及P物質(zhì)的釋放的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此外，例如，對實驗動物進行的兩個不同試驗闡明了抗抑郁活性。表8-(±)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽(實施例191)對鞘內(nèi)釋放P物質(zhì)的影響
表9-對小鼠中利血平誘發(fā)的下垂的抑制作用
*以實施例191化合物的堿的mg/kg表示劑量表10-對處于不利處境中的小鼠靜止不動的時間的抑制
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)的芳基(或雜芳基)吡咯基甲醇的衍生物 其中Ar是苯基或噻吩基，它未被取代或者任選被1、2或3個相同或不同的選自下列的取代基取代氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和甲氧基；R1是氫原子、環(huán)己基、N-甲基哌啶基、苯基、乙烯基或烷基C1-C4；R2是氫原子或二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)、烷基(C1-C2)氮雜環(huán)烷基(C2-C3)或氮雜環(huán)烷基(C2-C3)；而且Het是含有1～3個氮原子的含氮五元芳雜環(huán)，它未被取代或者任選被1或2個相同或不同的選自下列的取代基取代氟、氯、溴、烷基C1-C12、芐基、氰基烷基(C2-C3)、羧基烷基(C2-C3)、甲氧基羰基烷基(C2-C3)、羥基烷基(C2-C3)、氨基烷基(C2-C3)、二烷基(C1-C4)氨基烷基(C2-C3)和氮雜環(huán)烷基(C2-C3)；或者它們的生理上可接受的鹽在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物被用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動物中由過量的P物質(zhì)產(chǎn)生的疾病、特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
2．權(quán)利要求1的應(yīng)用，即，通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的鹽在治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、躁狂抑郁性精神病、性功能障礙、藥癮、認知障礙、運動障礙等中的應(yīng)用。
3．權(quán)利要求1的應(yīng)用，即選自下組的通式(Ⅰ)的化合物[1]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[2]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α--甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[3]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[4]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[5]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[6]2-{4-氟-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[7]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑[8]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[9]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[10]1-丁基-2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1H-咪唑[11]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-4-甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[12]2-{3-氯-α-甲基-α-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[13]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基-3,4,5-三甲氧基芐基}-1-十二烷基-1H-咪唑[14]1-丁基-2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-(三氟甲基)芐基-1H-咪唑[15]1-甲基-2-{α-甲基-α-[2-(N-哌啶基)乙氧基]-3-(三氟甲基)芐基}-1H-咪唑[16]2-{α-環(huán)己基-3,4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[17]2-{3,4-二氯-α--[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[18]2-{3,4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[19]2-{3,4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-}-1甲基-1H-咪唑[20]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑[21]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1[2-(N-哌啶基)丙基]-1H-咪唑[22]1-(3-氰基丙基)-2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1H-咪唑[23]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基}-1甲基-1H-咪唑[24]{-芐基-2-{α-[2-(N-芐基-N-甲氨基)乙氧基]-4-氯芐基}-1H-咪唑[25]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-7-甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑[1,5-a][1,4]二氮雜(diazepina)[26]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-7-甲基-6,7,8,9-四氫-1H-咪唑[1,5-a][1,4]二氮雜[27]1-丁基-5-{α--[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑[28]5-{α-(4-氯苯基)-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[29]1-丁基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3,4,5-三甲氧基芐基}-1H-吡唑[30]1-丁基-5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑[31]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[32]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑[33]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3,4,5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-吡唑[34]1-甲基-5-{α-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑[35]1-甲基-5-{α-[2-(N-嗎啉基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑[36]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-3,4,5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-吡唑[37]4-溴-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[38]1,3-二甲基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑[39]1,3-二甲基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑[40]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑[41]4-氯-5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[42]5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[43]5-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[44]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑[45]5-{2-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[46]1-甲基-5-{α-[2-(N-哌啶基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑[47]1-甲基-5-{α-[2-(N-丙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑[48]5-{α-[2-(N-乙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[49]1-甲基-5-{α-[2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑[50]5-{α-[2-(二異丙氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[51]1-甲基-5-{α-[2-(N-甲基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1H-吡唑[52]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[53]2-{3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[54]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-乙基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[55]2-{α-丁基-3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[56]2-{α-環(huán)己基-4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[57]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-氟-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[58]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑[59]2-{2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[60]2-{3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[61]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-3,4,5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[62]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-4-甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[63]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[64]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3,4,5-三甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[65]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-4-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑[66]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑[67]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑[68]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-甲氧基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[69]2-{α-丁基-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3-(三氟甲基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑[70]1-丁基-2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1H-咪唑[71]1-丁基-2-{α-丁基-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3,4,5-三甲氧基芐基-1H-咪唑[72]1-丁基-2-{α-丁基-2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-咪唑[73]1-丁基-2-{α-丁基-2,4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-咪唑[74]1-丁基-2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1H-咪唑[75]2-{4-氯-α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[76]1-甲基-2-{α-甲基-α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]-4-(三氟甲基)芐基}-1-H-咪唑[77]2-{α-丁基-2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[78]2-{α-丁基-3,4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[79]2-{3,4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-咪唑[80]2-{3,4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[81]2-{α-環(huán)己基-3,4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-咪唑[82]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-α-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑[83]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-[2-(N-哌啶基)丙基]-1H-咪唑[84]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基}-1-甲基-1H-咪唑[85]1-丁基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑[86]1-丁基-5-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑[87]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[88]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑[89]1,3-二甲基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基芐基}-1H-吡唑[90]1,3-二甲基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑[91]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑[92]5-氯-5-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[93]1-甲基-5-{α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑[94]1-甲基-5-{α-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]芐基}-1H-吡唑[95]4-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[96]4-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基芐基}-1-甲基-1H-吡唑[97]4-{4-氯-α-[2-(N-丙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[98]4-{4-氯-α-[2-(N-甲基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[99]4-{4-氯-α-[2-(N-乙基-2-哌啶基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[100]4-{4-氯-α-[2-(二異丙氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[101]4-{4-氯-α-[2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[102]4-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[103]4-{4-氯-α-[3-(N-嗎啉基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[104]4-{4-氯-α-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[105]2-(α-羥基芐基)-1H-咪唑[106]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑[107]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[108]2-(3-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[109]2-(4-氟-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[110]2-[α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑[111]2-[α-羥基-4-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑[112]2-(α-羥基-3,4,5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[113]2-(3,4-二氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[114]1-丁基-2-[α-羥基-4-(三氟甲基)芐基]-1H-咪唑[115]1-丁基-2-(3,4-二氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑[116]1-丁基-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑[117]1-丁基-2-(α-羥基-3,4,5-三甲氧基芐基)-1H-咪唑[118]1-十二烷基-2-(α-羥基-3,4,5-三甲氧基芐基)-1H-咪唑[119]2-(α-丁基-3-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[120]2-(3-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[121]2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[122]2-[4-氯-α-羥基-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑[123]2-(4-氯-α-乙基-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[124]2-(α-丁基-4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[125]2-(α-環(huán)己基-4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[126]2-(2-氯-α-羥基-α--甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[127]2-(α-丁基-2-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[128]2-[α-羥基-α-甲基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑[129]2-[α-丁基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑[130]2-[α-環(huán)己基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑[131]2-[α-羥基-α-甲基-4-(三氟甲基)芐基]-1-甲基-1H-咪唑[132]2-(4-氟-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[133]2-(α-羥基-α-甲基-4-甲氧基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[134]2-(3,4-二氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[135]2-(α-丁基-3,4-二氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[136]2-(α-環(huán)己基-3,4-二氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[137]2-(α-羥基-甲基-3,4,5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-咪唑[138]1-丁基-2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1H-咪唑[139]1-丁基-2-(α-丁基-4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑[140]1-丁基-2-[4-氯-α-羥基-α-(N-甲基-4-哌啶基)芐基]-1H-咪唑[141]1-丁基-2-(α-丁基-α-羥基-3,4,5-三甲氧基芐基)-1H-咪唑[142]1-丁基-2-(α-丁基-2-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑[143]1-丁基-2-[α-乙基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1H-咪唑[144]1-丁基-2-(α-丁基-2,4-二氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑[145]2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑[146]2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1-(3-二甲氨基丙基)-1H-咪唑[147]2-(α-丁基-α-羥基-3,4,5-三甲氧基芐基)-1-十二烷基-1H-咪唑[148]1-芐基-2-[α-丁基-α-羥基-3-(三氟甲基)芐基]-1H-咪唑[149]1-芐基-2-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1H-咪唑[150]1-(2-氰基乙基)-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑[151]1-(3-氨基丙基)-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑[152]3-[2-(3-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]丙酸[153]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑[154]3-[2-(3-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]甲基丙酸酯[155]2-(α-羥基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑[156]2-(α-羥基-4-甲基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑[157]2-(α-羥基-4-甲氧基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑[158]2-(3,4-二氯-α-羥基芐基)-1-(3-羥基丙基)-1H-咪唑[159]3-{2-(α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基}甲基丙酸酯[160]2-(4-氯-α-羥基芐基)-1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑[161]1-(3-氰基丙基)-2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑[162]4-[2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]丁酸[163]4-[2-(4-氯-α-羥基芐基)-1H-咪唑-1-基]甲基丁酸酯[164]1-丁基-5-(α-羥基芐基)-1H-吡唑[165]5-(4-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[166]5-(α-羥基-3,4,5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[167]1-丁基-5-(α-羥基-3,4,5-三甲氧基芐基)-1H-吡唑[168]4-溴-5-(α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[169]5-[α-(4-氯苯基)-α-羥基芐基]-1-甲基-1H-吡唑[170]1-丁基-5-(4-氯-α-羥基-α-甲基芐基)-1H-吡唑[171]5-(α-羥基-α-甲基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[172]5-(α-羥基-α-甲基-3,4,5-三甲氧基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[173]1,3-二甲基-5-(α-羥基-α-甲基芐基)-1H-吡唑[174]1-丁基-5-(α-羥基-α-乙烯基芐基)-1H-吡唑[175]1-丁基-5-(4-氯-α-羥基-α-乙烯基芐基)-1H-吡唑[176]4-氯-5-(α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[177]5-(α-羥基-2-甲基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[178]5-(3-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[179]5-(α-羥基-4-甲基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[180]5-(2-氯-α-羥基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[181]5-(α-羥基-4-甲氧基芐基)-1-甲基-1H-吡唑[182]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑[183]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽[184]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑[185]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-咪唑[186]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑[187]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-5-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑[188]5-{5-溴-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑[189]5-{4-溴-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑[190]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑[191]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽[192](±)-5-{α-[2-(二甲氨基)-1-(甲基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[193](±)-5-{α-[2-(二甲氨基)-1-(甲基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑[194](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑[195](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑[196](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽[197](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽[198](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑D-二甲苯酰酒石酸鹽[199](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑L-二甲苯酰酒石酸鹽[200](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽[201](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基}-1-甲基-1H-吡唑檸檬酸鹽[202]5-(α-羥基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑[203]5-(α-羥基-3-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑[204]5-(α-羥基-5-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑[205]5-(5-溴-α-羥基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑[206]5-(4-溴-α-羥基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑[207]5-(α-羥基-α-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療包括人在內(nèi)的哺乳動物中由過量的P物質(zhì)介導(dǎo)的疾病、特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些疾病。
4．權(quán)利要求3的應(yīng)用，即，選定的化合物之一在治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、躁狂抑郁性精神病、性功能障礙、藥癮、認知障礙、運動障礙等中的應(yīng)用。
全文摘要
芳基(或雜芳基)吡咯基甲醇的衍生物(Ⅰ)，其中，Ar是任選取代的苯基或噻吩基，R
文檔編號A61K31/00GK1317966SQ9981091
公開日2001年10月17日 申請日期1999年8月5日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月7日
發(fā)明者R·莫斯－維達爾, J·弗里格拉－康斯坦薩 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司