專利名稱：新型組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有第一種成分(a)(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物和第二種成分(b)帕羅西丁或其可藥用鹽和/或溶劑化物的組合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合物的制備方法、含有所述組合物的藥物制劑以及通過合并給藥或分別給藥所述組合物來改善情感障礙如抑郁、焦慮、強迫癥(OCD)等的治療的用途。
在動物研究中證實，急性給藥選擇性的5-HT再攝取抑制劑(SSRIS)可以通過負反饋反應減少5-HT神經元內的電脈沖傳播，所述負反饋反應可能是由側突5-HT軸索在核縫釋放5-HT所介導的。通過在核縫中抑制軀體樹狀(somatodendritic)5-HT1A自身受體，選擇性拮抗劑抵消了由5-HT再攝取抑制劑所引起的傳播的減少。這表明，選擇性地阻斷軀體樹狀自身受體、即5-HT1A拮抗劑可能具有改善5-HT再攝取抑制劑(SSRIS)之效力的臨床潛力并使情感障礙的治療效果、例如抗抑郁劑的作用產生新的、合理的迅速起效。
本文公開的化合物(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物(NAD299)作為選擇性的5-HT1A受體拮抗劑記載于《藥理學和實驗治療學雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.),283,216-225,(1997)。
(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物對CNS中特異性的5-HT1A受體亞組具有高親和性并可對作為拮抗劑對該5-HT1A受體起作用，而且在口服給藥后還顯示良好的生物利用度。
帕羅西丁是市售的5-HT再攝取抑制劑(SSRI)。帕羅西丁的可藥用鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽等也包括在本發(fā)明的組合物范圍內。此外還包括鹽的溶劑化物形式，例如水合物和半水合物。
本發(fā)明的組合物可以是含有成分(a)和成分(b)的單一藥物制劑的形式，或是一種含有成分(a)的制劑和一種含有成分(b)的制劑這樣兩種不同藥物制劑的形式。藥物制劑可以是片劑或膠囊、散劑、混合物、溶液劑或其它適宜的藥物制劑形式例如貼劑和鼻制劑的形式。
本發(fā)明的組合物可以通過以例如常規(guī)的方式混合而制成將成分(a)和成分(b)摻入到同一藥物制劑中的形式。
本發(fā)明還包括通過將含有(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物和帕羅西丁的組合物合并給藥來改善治療作用起效的方法。
本發(fā)明的另一個實施方案是含有(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物的劑量單位和帕羅西丁的劑量單位的藥盒，其中還可以選擇性地含有使用說明書。藥物制劑根據本發(fā)明，組合物中的化合物通常以在可藥用劑量形式中含有活性成分的藥物制劑的形式口服、直腸、經皮、經鼻或通過注射給藥。劑量形式可以是固體、半固體或液體的制劑。通常，活性成分在注射用的制劑中可以占制劑重量的0.1至99％，特別是占制劑重量的0.5至20％，在適用于口服給藥的制劑中占制劑重量的0.2至50％。
藥物制劑含有活性成分以及任意選擇性地含有輔劑、賦形劑例如稀釋劑和/或惰性載體。
為了生產口服應用的劑量單位形式的本發(fā)明組合物的藥物制劑，可將選定的化合物與固體賦形劑如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉、纖維素衍生物、粘合劑如明膠或聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑如淀粉甘醇酸鈉、交聯(lián)PVP和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cross-caramellose sodium)和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等以及抗粘劑例如滑石或膠態(tài)二氧化硅混合，然后壓制成片劑。如果需要包衣片劑，可將按照上述方法制得的片芯用本領域技術人員已知的聚合物例如HPMC、HC或其它纖維素衍生物或PVP包衣，其中，將聚合物溶于水或易揮發(fā)的有機溶劑或有機溶劑的混合物中?；蛘?，可將片劑用濃縮的糖溶液包衣，所述糖溶液可以含有例如阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦等?？梢韵蜻@些包衣中加入染料例如以便于區(qū)分含有不同活性成分或不同量的活性化合物的片劑。
對于軟明膠膠囊制劑，可將活性成分與例如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可以含有用上述片劑賦形劑例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物、增塑劑、聚乙二醇、蠟、類脂或明膠制成的活性成分的顆粒。也可將藥物的液體或半固體填充到硬明膠膠囊中。
用于直腸給藥的劑量單位可以是溶液或混懸液，或者可以制成在中性脂肪基質中含有活性成分的栓劑形式或是含有活性成分與植物油或石蠟油的明膠直腸膠囊?？诜玫囊后w制劑可以是溶液、糖漿或混懸液的形式，例如含有約0.2％至約20％(重量)本文所述的活性成分的溶液，其余的物質為糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。所述液體制劑還可以任意選擇性地含有著色劑、矯味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領域技術人員已知的其它賦形劑。
用于通過注射進行胃腸外應用的溶液劑可以制成活性成分的水溶性可藥用鹽的水溶液形式，優(yōu)選濃度為約0.5％至約10％(重量)。這些溶液還可以含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并且可以以各種劑量單位的安瓿的形式方便地提供。
在對人進行治療時，本發(fā)明組合物中活性化合物的適宜每日劑量在口服給藥時為約0.01-100mg/kg體重，在胃腸外給藥時為0.001-100mg/kg體重?；钚猿煞?R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物的每日劑量可以和活性成分帕羅西丁的每日劑量有很大的不同，但兩種活性成分的劑量也可以相同。醫(yī)學和藥物應用另一方面，本發(fā)明提供了含有第一種成分(a)(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物和第二種成分(b)帕羅西丁的組合物在治療5-羥色胺介導的疾病、例如情感障礙中的用途。情感障礙的例子是CNS的疾病例如心境障礙(抑郁、大抑郁發(fā)作、心境惡劣、季節(jié)性情感障礙、雙重障礙的抑郁期)、焦慮癥(強迫癥、有或沒有廣場恐怖的恐慌癥、社交恐怖癥、特異性恐慌、全面焦慮、創(chuàng)傷后的緊張狀態(tài))、人格障礙(沖動控制障礙、拔毛癖)和睡眠障礙。其它CNS障礙例如飲食障礙(肥胖、厭食、食欲過盛)、經前期綜合征、性欲障礙、酗酒、煙草濫用、孤獨癥、注意力缺陷、多動癥、偏頭痛、記憶力障礙(與衰老有關的記憶力損傷、早老性和老年性癡呆例如阿耳茨海默氏病)、病理學的攻擊、精神分裂癥、內分泌障礙(例如高摧乳素血癥)、中風、運動障礙、帕金森氏癥、體溫調節(jié)障礙、疼痛和高血壓也可以用本文所述的聯(lián)用形式進行治療。其它由羥基色胺介導的障礙的例子是尿失禁、血管痙攣和腫瘤(例如肺癌)生長的控制，也可以用本文所述的聯(lián)用形式對其進行治療。藥理學(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物(NAD299)對帕羅西丁誘導的后縫神經沖動開始抑制的拮抗作用材料和方法使用成年雄性Sprague Dawley大鼠(B&K Univesal,Sollentuna,Sweden)并將其在受控制的氣候條件下飼養(yǎng)。按照標準方法對動物進行電生理記錄的準備。簡單地講，將大鼠用水合氯醛深度麻醉然后固定在立體定位架上。通過立體定位坐標引導將細胞外記錄電極插到后縫下，然后通過血清素神經元的神經沖動開始特性在該核中找出靶神經元。在整個實驗中使動物保持麻醉并將藥物通過尾靜脈導管靜脈給藥。帕羅西丁(0.1mg/kg，靜脈內)比NAD299(50nmol/kg，靜脈內)早3分鐘給藥。結果還發(fā)現(xiàn)NAD299可以拮抗由帕羅西丁所誘導的對大鼠血清素能后縫神經元神經沖動開始的抑制作用(見圖)。圖中給出了從每組5只動物的記錄結果計算出的中值±半-四分位數(shù)間距(medians±semi-interquartile range)。在圖中還給出了通過Mann-Whitney μ-試驗進行的治療組和對照組之間差異的統(tǒng)計學評估。此外，用NAD299處理對帕羅西丁誘導的抑制作用產生了有統(tǒng)計學意義的拮抗作用(p＜0.05)。討論和結論一般認為，選擇性的血清素再攝取抑制劑(SSRIS)例如帕羅西丁是由于其可以增強血清素在中腦核縫的前腦血清素能投射靶區(qū)域的突觸有效性的能力而具有抗抑郁作用。但是，受影響的5-羥色胺(5-HT)轉運蛋白同時存在于軀體樹狀和末端區(qū)域，血清素在前一區(qū)域有效性的增加將會通過抑制性5-HT1A自身受體的激活而抑制神經元活性以及前腦的5-HT合成和釋放。正如在動物研究中所證實的，由于這些受體會逐漸脫敏，前腦的血清素釋放將會逐漸增加，這該現(xiàn)象的時程可能可以解釋抗抑郁劑在臨床上的起效延遲。
目前有這樣的推測，通過阻斷抑制性5-HT1A自身受體來消除SSRIS的自身抑制作用將會產生快速起效，并且還會增加這些藥物的效力。
數(shù)據表明，(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物(NAD299)可以在大鼠中有效地拮抗通過急性給藥帕羅西丁所產生的對血清素能神經元神經沖動開始的抑制作用。
以下非限定性實施例用來說明本發(fā)明。
權利要求書按照條約第19條的修改1、含有第一種成分(a)(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物和第二種成分(b)游離堿或其可藥用鹽和/或溶劑化物形式的帕羅西丁的組合物。
2、權利要求1的組合物在生產用于治療由5-HT所介導之疾病的藥物中的用途。
3、權利要求2的用途，用于生產治療情感障礙的藥物。
4、權利要求3的用途，用于生產治療心境障礙的藥物。
5、權利要求4的用途，用于生產治療抑郁的藥物。
6、權利要求2的用途，用于生產預防或治療尿失禁的藥物。
7、治療由5-HT介導的疾病的方法，該方法包括向患有該疾病的患者施用權利要求1所定義的組合物。
8、權利要求7的方法，用于治療情感障礙。
9、權利要求7的方法，用于治療心境障礙。
10、權利要求9的方法，用于治療抑郁；11、權利要求7的方法，用于預防或治療尿失禁。
12、通過合并給藥權利要求1所定義的組合物來改善治療作用起效的方法。
13、藥物制劑，其中的活性成分為權利要求1所定義的組合物中的活性成分，還任意選擇性地含有輔劑、賦形劑和/或惰性載體。
14、權利要求13的藥物制劑，其中，第一種成分(a)與第二種成分(b)合并給藥。
15、權利要求13-14中任意一項所述的藥物制劑用于治療5-HT介導的疾病。
16、權利要求13-14中任意一項所述的藥物制劑用于治療情感障礙。
17、權利要求13-14中任意一項所述的藥物制劑用于治療心境障礙。
18、權利要求13-14中任意一項所述的藥物制劑用于治療抑郁。
19、權利要求13-14中任意一項所述的藥物制劑用于治療尿失禁。
20、權利要求1所述組合物的制備方法，該方法包括，將第一種成分(a)和第二種成分(b)摻入到相同藥物制劑中。
21、權利要求1所述組合物的制備方法，其中，第一種成分(a)在一種藥物制劑中并與在另一種不同藥物制劑中的第二種成分(b)合并。
22、含有第一種成分(a)(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物的劑量單位和第二種成分(b)游離堿或其可藥用鹽和/或溶劑化物形式的帕羅西丁的劑量單位的藥盒，其中還可以任意選擇性地含有使用說明書。
權利要求
1.含有第一種成分(a)(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物和第二種成分(b)游離堿或其可藥用鹽和/或溶劑化物形式的帕羅西丁的組合物。
2.權利要求1的組合物在生產用于治療由5-HT所介導之疾病的藥物中的用途。
3.權利要求2的用途，用于生產治療情感障礙的藥物。
4.權利要求3的用途，用于生產治療心境障礙的藥物。
5.權利要求4的用途，用于生產治療抑郁的藥物。
6.治療由5-HT介導的疾病的方法，該方法包括向患有該疾病的患者施用權利要求1所定義的組合物。
7.權利要求6的方法，用于治療情感障礙。
8.權利要求6的方法，用于治療心境障礙。
9.權利要求8的方法，用于治療抑郁。
10.通過合并給藥權利要求1所定義的組合物來改善治療作用起效的方法。
11.藥物制劑，其中的活性成分為權利要求1所定義的組合物中的活性成分，還任意選擇性地含有輔劑、賦形劑和/或惰性載體。
12.權利要求11的藥物制劑，其中，第一種成分(a)與第二種成分(b)合并給藥。
13.權利要求11-12中任意一項所述的藥物制劑用于治療5-HT介導的疾病。
14.權利要求11-12中任意一項所述的藥物制劑用于治療情感障礙。
15.權利要求11-12中任意一項所述的藥物制劑用于治療心境障礙。
16.權利要求11-12中任意一項所述的藥物制劑用于治療抑郁。
17.權利要求1所述組合物的制備方法，該方法包括，將第一種成分(a)和第二種成分(b)摻入到同一藥物制劑中。
18.權利要求1所述組合物的制備方法，其中，第一種成分(a)在一種藥物制劑中并與在另一個不同藥物制劑中的第二種成分(b)合并。
19.含有第一種成分(a)(R)-3-N,N-二環(huán)丁基氨基-8-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物的劑量單位和第二種成分(b)游離堿或其可藥用鹽和/或溶劑化物形式的帕羅西丁的劑量單位的藥盒，其中還可以任意選擇性地含有使用說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有第一種成分(a)(R)－3－N,N－二環(huán)丁基氨基－8－氟－3,4－二氫－2H－1－苯并吡喃－5－甲酰胺(2R,3R)酒石酸氫鹽一水合物和第二種成分(b)游離堿或其可藥用鹽和/或溶劑化物形式的帕羅西丁的組合物、其制備方法、含有所述組合物的藥物制劑、用所述組合物治療情感障礙例如心境障礙和焦慮的用途和方法以及含有所述組合物的藥盒。
文檔編號A61P25/18GK1317964SQ99811010
公開日2001年10月17日 申請日期1999年9月13日 優(yōu)先權日1998年9月16日
發(fā)明者J·埃文登, S·O·托爾貝里 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司