專利名稱：用aP2抑制劑及其聯(lián)合形式治療糖尿病的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及單獨用aP2抑制劑或其與其它類型的抗糖尿病制劑聯(lián)合治療糖尿病，特別是Ⅱ型糖尿病，以及高血糖癥、高胰島素血癥、肥胖、血甘油三酯過多及相關疾病的方法，并涉及這種聯(lián)合形式在此方法中的用途。
背景技術：
脂肪酸結合蛋白(FABPs)是結合脂肪酸如油酸類的小的細胞質蛋白，而脂肪酸是重要的代謝燃料和細胞調節(jié)劑。脂肪組織中脂肪酸代謝的失調是胰島素抗性和由肥胖向非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)轉變的突出特征。
aP2是脂細胞中富含的14.6kDa的細胞質蛋白，還是同種細胞內脂肪酸結合蛋白(FABPs)的成員之一，其參與脂細胞中脂肪酸轉運并在脂肪組織中調解脂肪酸流出。G.S.Hotamisligil等，“通過在脂細胞脂肪酸結合蛋白aP2中的靶向突變解除胰島素抗性與肥胖的聯(lián)系(Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance Through aTargeted Mutation In aP2,the Adipocyte Fatty Acid Bindingprotein)”,Science,Vol.274,Nov.22,1996,pp.1377-1379,報告了幾周內接受高脂肪食物的aP2缺損小鼠發(fā)展為飲食性肥胖，但是與相同進食的對照小鼠不同，它們不發(fā)展為胰島素抗性或糖尿病。Hotamisligil等推論“aP2是連接肥胖與胰島素抗性路徑的中心”(文摘，1377頁)。
1997年1月2日的DIALOG ALERT DBDR928，藥學目錄(Pharmaprojects)No.5149(Knight-Ridder Information)公開了某個大藥物公司“正使用有效的篩選技術鑒定潛在的新抗糖尿病化合物”。其中報告“該公司用與脂細胞脂肪酸結合蛋白相關的蛋白aP2進行篩選”。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了治療糖尿病，特別是Ⅱ型糖尿病，及相關疾病如胰島素抗性、高血糖癥、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的血漿濃度升高、肥胖和血甘油三酯過多的方法，其中給需要治療的患者使用治療有效量的抑制aP2的藥物(aP2抑制劑)。
此外，本發(fā)明提供了治療糖尿病及上述和下述相關疾病的方法，其中給需要治療的患者使用aP2抑制劑和其它類型抗糖尿病制劑的聯(lián)合形式的治療有效量。
此外，本發(fā)明提供了新的抗糖尿病的聯(lián)合形式，其由抑制aP2的一種藥物及作用機理不是抑制aP2的其它類型的抗糖尿病制劑形成。此aP2抑制劑與此抗糖尿病制劑的重量比(根據其工作方式)為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.5∶1至約10∶1。適用于本發(fā)明方法中的aP2抑制劑是結合aP2蛋白并抑制其功能和/或其結合游離脂肪酸的能力的化合物。這些化合物優(yōu)選含少于60個碳原子，更優(yōu)選少于45個碳原子，并含少于20個雜原子，更優(yōu)選少于12個雜原子。它們含氫鍵供體或受體基團，優(yōu)選本質上是酸性的，其包括但不限于CO2H、四唑、SO3H、PO3H、P(R)(O)OH(其中R是低級烷基或低級烷氧基)、OH、NHSO2R′或CONHSO2R′(其中R′是低級烷基)，及噻唑烷二酮，且其與aP2蛋白中，在人aP2中命名為Arg106、Arg126和Tyr128的三個氨基酸殘基中的的一個、兩個或三個相互作用(直接或通過中間的一個水分子)，該作用是通過離子鍵或氫鍵相互作用。
適用于本發(fā)明的化合物優(yōu)選含附加的取代基，優(yōu)選該取代基本質上是疏水性的，其包括下列基團烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)雜芳基、苯并稠合芳基和雜芳基及其取代的相應基團。特別優(yōu)選的是芳基和取代的芳基。更特別優(yōu)選的是苯基和被鹵素或甲基取代的苯基。
該疏水的取代基結合和/或與aP2蛋白中的不連續(xù)的“口袋”相互作用，在人aP2中該aP2蛋白用如下氨基酸殘基粗略地定義Phe 16,Tyr 19,Met 20,Val 23,Val 25,Ala 33,Phe 57,Thr 74,Ala75,Asp 76,Arg 78。氫鍵供體/受體和附加取代基之間的直線空間距離為約7至約15埃。
上述化合物可以以其藥用鹽及其酯前藥的形式使用。
附圖
簡述附圖是計算機繪制的化合物ⅩⅥA(下文中描述)結合人aP2的部分X射線結構圖像。
發(fā)明詳述適用于本文中的aP2抑制劑的實例包括含噁唑或類似環(huán)的化合物。因此，Failli等的美國專利No.5218124(將其公開內容引入本文作為參考)公開的化合物，具有aP2抑制劑活性并因此適用于本發(fā)明，其包括通式如下的取代的苯甲酰基苯、聯(lián)苯基和2-噁唑-鏈烷酸衍生物和其藥用鹽ⅠA(CH2)nO-B其中A是下式的基團 或 其中X是-N-或 Z是 或 R1是氫、低級烷基或苯基；
R2是氫或低級烷基；或者R1和R2一起形成苯環(huán)，條件是當X是-N-時，Z不是 R3是氫原子或低級烷基；n是1-2；B是 或 其中Y是OR5或N(OH)R8；R4和R5彼此獨立地是氫原子或低級烷基；R6是氫原子、鹵素或硝基；R7是 或 R8是低級烷基；m是0-3。
基團A特別包括5或6元不飽和的含氮、硫或氧原子的單或苯并稠合雜環(huán)，其選擇性地被低級烷基或苯基取代。上述定義包括下列雜環(huán)部分呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并噁唑基、喹唑啉基、苯并咪唑基、喹喔啉基、喹唑啉基等。
優(yōu)選的實例中A定義如上而B為且R7是 在本發(fā)明的另一個實施方案中，適用于本發(fā)明的具有aP2抑制劑活性的化合物及其鹽、及其存在的異構體以及含有它們的藥物組合物公開于Barreau等的美國專利No.5403852(將其引入本文作為參考)，該化合物是噁唑衍生物并具有如下結構Ⅱ 其中R和R′相同或不同，并表示氫原子或含1或2個碳原子的烷基；R1和R2相同或不同，并表示氫原子或鹵原子或烷氧基，該烷氧基中烷基部分含直鏈或支鏈形式的1至4個碳原子，而n等于3至6。
此外，適用于本發(fā)明方法中的、具有aP2抑制劑活性的其它化合物為描述于Mattalia的美國專利4001228(將其引入本文作參考)中的化合物，其是結構如下的2-巰基-4,5-二苯基噁唑S-衍生物Ⅲ 其中m是0、1或2,n是1而R表示羥基、烷氧基或氨基。在本發(fā)明范圍內還包括上式Ⅲ化合物的鹽，特別是其藥用加成鹽。
優(yōu)選的是下式的S-(4,5-二苯基噁唑-2-基)-巰基羧酸及藥用低級烷基酯及其鹽。 其中m是0、1或2。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，適用于本發(fā)明的具有aP2抑制劑活性的化合物描述于Dahm等的美國專利No.4051250(將其引入本文作為參考)，其公開了結構如下的噁唑衍生物及其生理可接受的鹽
Ⅳ 其中R1是羧基、酯化的羧基或其它官能基修飾的羧基；R2和R3各為不超過10個碳原子的芳基；A是CnH2n，其中n是1至10的整數，包括10；而Z是O或S。
優(yōu)選的是如Dahm等的專利中所述的優(yōu)選化合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，適用于本發(fā)明的具有aP2抑制劑活性的化合物為描述于Romine等的美國專利No.5380854(將其公開內容引入本文作為參考)的化合物，它們是結構如下的苯基-雜環(huán)噁唑衍生物或其藥用鹽Ⅴ x是 或 R是CH2R2；R1是Ph或Th；R2是 CO2R3，而R3是H或C1-C4低級烷基。
優(yōu)選的是R是CH2CO2H和 或其互變異構體而R1是Ph的化合物。
在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，適用于本發(fā)明的具有aP2抑制劑活性的化合物為描述于PCT申請WO95/17393中的化合物，它們是結構如下的二芳基噁唑衍生物Ⅵ 其中R1是羧基或被保護的羧基，R2是芳基，其可以具有適宜的一個或多個取代基，R3是芳基，其可以具有適宜的一個或多個取代基，A1是低級亞烷基，A2是價鍵或低級亞烷基，而-Q-是 或
(其中 是環(huán)低級烷烴或環(huán)低級烯烴，它們都可以具有適宜的一個或多個取代基)。
優(yōu)選的是WO95/17393通過其制備實施例列舉的優(yōu)選化合物。
適用于本發(fā)明的具有aP2抑制劑活性的化合物的另一個實施方案是Meanwell的美國專利No.5362879(將其公開的內容引入作為參考)公開的化合物，其是結構如下的4,5-二苯基噁唑衍生物及其藥用鹽ⅦA 其中R是H或C1-C5低級烷基，X是N或CH，Y是H或CO2R1或COR2，R1是C1-C5低級烷基或苯甲基，而R2是C1-C5烷基；ⅦB 其中R是H或C1-C5低級烷基，X是(CH2)n或對位或間位取代的苯基，其中取代基是OR2，R2是C1-C5烷基，而n是4至8的整數。
優(yōu)選Meanwell專利由制備實施例闡譯的優(yōu)選化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案中，適用于此處的具有aP2抑制劑活性的化合物公開于Meanwell的美國專利No.5187188(將其公開內容引入本文作為參考)，它們是結構如下的噁唑羧酸衍生物或其堿金屬鹽Ⅷ 其中Y和Z獨立地是氫原子或一起形成價鍵；X是CN、CO2R1或CONR2R3；R和R1獨立地或一起為H、Na或C1-C5低級烷基；R2和R3獨立地或一起是H或C1-C5低級烷基。
優(yōu)選的是上面Meanwell專利通過其制備實施例列舉的優(yōu)選化合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，適用于此處的具有aP2抑制劑活性的化合物描述于Romine等的美國專利No.5348969(將其公開內容引入本文作為參考)，它們是結構如下的苯基噁唑基噁唑衍生物或其藥用鹽Ⅸ 其中X是 Y是CH3、Ph或OH，條件是當Y是OH時，此化合物存在酮-烯醇互變異構形式 R1是Ph或Th；R2是CH2R3；R3是CO2R4；R4是H或C1-C5低級烷基；R5是H或CH3；R6是OHCHN或H2N；而R7是H或OH。
優(yōu)選的是Romine等的專利及其制備實施例中描述的優(yōu)選化合物，特別是其中X是 而R2是CH2CO2H的。
此外，具有aP2抑制劑活性、可以用于本文中的化合物包括Meanwell的美國專利No5262540(將其公開內容引入本文作為參考)公開的化合物，它們是結構如下的2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基鏈烷酸及酯ⅩA ⅩB (其中n是7-9,R是氫原子或低級烷基；或當R是氫原子時，其堿金屬鹽)，
ⅩC ⅩD 其中R1是苯基或噻吩基；R2是氫原子、低級烷基或與CO2一起構成四唑-1-基；X是二價的連接基團，其選自CH2CH2、CH=CH和CH2O；Y是二價的連接基團，其連接于3-或4-苯基位置，該連接基團選自OCH2、CH2CH2和CH=CH，或當R2是氫原子時，其堿金屬鹽。
優(yōu)選的是上式Meawell等的專利在制備實施例中給出的優(yōu)選化合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，適用于此處的具有aP2抑制劑活性的化合物描述于PCT申請WO92/04334，它們是下式的被取代的4,5-二芳基雜環(huán)或其藥用鹽Ⅺ 其中各基團Ar相同或不同，并是任意選擇性取代的苯基或任意選擇性取代的雜芳基；X是氮原子或CR1；Y是氮原子、N(CH2)nA或C(CH2)nA；Z是氮原子、氧原子或N(CH2)nA，而虛線表示雙鍵的任意選擇性存在，以致于形成完全不飽和的雜環(huán)；R1是氫原子、C1-C4烷基、任意選擇性地被取代的苯基或任意選擇性被取代的雜芳基；
n是4至12；而A是CO2H或可水解為CO2H的基團、5-四唑基、SO3H、P(O)(OR)2、P(O)(OH)2或P(O)(R)(OR)，其中R是氫原子或C1-C4烷基。
優(yōu)選的是WO92/04334優(yōu)選的化合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，適用于此處的具有aP2抑制劑活性的化合物公開于法國專利2156486，它們具有如下結構Ⅻ 其中X是O或S；R1是H、苯基或被F、Cl或Br或烷氧基取代的苯基，R2是H，烷基，苯基或被F,Cl或Br或烷氧基取代的苯基，而R3是H或烷基．優(yōu)選的是法國專利No.2156486中給出的那些優(yōu)選化合物。
最優(yōu)選的作為aP2抑制劑的噁唑化合物是 其可以按照Romine等的美國專利No.5348969所述制備。
適用于本發(fā)明方法的aP2抑制劑的其它類型包括嘧啶衍生物。因此，Kubota等的美國專利No.5599770(將其公開內容引入本文作為參考)公開了具有aP2抑制劑活性的并因此適用于本文的化合物，包括結構如下的2-芐氧基嘧啶衍生物
ⅩⅢ 其中R1和R2彼此獨立地是H、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C5鏈烯基、C3-C5鏈炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C5鏈烯基氧基、C3-C5鏈炔基氧基、C1-C4烷硫基或苯基，條件是R1和R2中至少一個必須是羥基；n是0至5的整數；且每個X可相同或不同，如果n大于1，則是鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C7-C9芳烷基氧基、苯基、羥甲基、羥基羰基、C1-C4烷氧羰基或硝基。
優(yōu)選的是其中R1或R2之一是羥基而另一個R1或R2是C1-C4烷基且X是鹵素的化合物。
在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，適用于此處的具有aP2抑制劑活性的化合物描述于A.Mai等“二氫(烷硫基)-(萘基甲基)氧代嘧啶新的S-DABO系列的非核苷逆轉錄酶抑制劑”,J.Med.Chem.,1997,40,1447-1454，它們具有如下結構
ⅩⅣA ⅩⅣB ⅩⅣC ⅩⅣD
ⅩⅣE 其中R1是仲丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；R2是H、CH3，結構ⅩⅣA-ⅩⅣE以其酮形式描述。但是，本領域技術人員顯而易見它們還可以以其烯醇的形式存在，給出以下類型的結構ⅩⅣF 在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，適用于此處的具有aP2抑制劑活性的化合物描述于PCT申請WO96/35678，它們是結構如下的α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物、其藥用鹽、水合物、N-氧化物及其及其溶劑化物ⅩⅥ 其中m是0或1；R1選自-CO2R53、-CONR54R55， 其中s是0或1，而R20、R21、R22、R23、R24和R25相同或不同并選自-H、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8環(huán)烷基、-CF3、-NO2、-鹵素、-OH、-CN、苯基、苯硫基、-苯乙烯基、-CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C(OH)(R21)(R33)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))，或者其中R20和R21，或者R21和R22，或者R22和R23一起形成含0或1個氧原子、氮原子或硫原子的五或六元飽和或不飽和環(huán)，其中該不飽和環(huán)可以任意選擇性地被1、2或3個如下基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH、-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C3-C8環(huán)烷基、-CF3、-鹵素、CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))、-CN、-CH2CF3或-CH(CF3)2或苯基，而飽和環(huán)可以任意選擇性地被1、2或3個選自如下的取代基取代-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或一個氧代基團(=O)；其中n是0-3，而R31、R32和R33相同或不同，并選自-H，C1-C6烷基，苯基，其被1、2或3個選自如下的取代基任意選擇性取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羥基或氰基，或其中R31和R32與它們連接的氮原子一起形成選自如下的環(huán)-吡咯烷基、-哌啶基、-4-嗎啉基、-4-硫代嗎啉基、-4-哌嗪基、-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基或選自如下的一員1-環(huán)己烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、5-甲基-3-異噁唑基、5-苯基-3-異噁唑基、4-噻唑基、3-甲基-2-哌嗪基、5-甲基-2-哌嗪基、6-甲基-2-哌嗪基、5-氯-2-噻吩基、3-呋喃基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、2H-1-苯并吡喃-3-基、2,3-二氫苯并吡喃-5-基、1-甲基咪唑-2-基、喹喔啉-2-基、胡椒-5-基、4,7-二氯苯并噁唑-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、2,4-二甲基嘧啶-6-基、2-甲基嘧啶-4-基、4-甲基嘧啶-6-基、6-氯胡椒-5-基、5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、1H-茚-3-基、1H-2-甲基茚-2-基、3,4-二氫萘-1-基、S-4-異丙烯基環(huán)己烯-1-基或4-二氫萘-1-基；其中R53選自-H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基(任意選擇性地被1、2或3個鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羥基、氰基取代)或含0或1個氧原子、氮原子或硫原子的5或6元不飽和環(huán)，其中該不飽和環(huán)可以被-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)選擇性取代；其中R54和R55相同或不同，選自-H、C1-C6烷基、烯丙基或苯基(任意選擇性地被1、2或3個鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基取代)，或者與它們連接的氮原子一起形成選自如下的環(huán)-吡咯烷基、-哌啶基、-4-嗎啉基、-4-硫代嗎啉基、-4-哌嗪基、-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基；R41和R42相同或不同，選自-H和C1-C4烷基；R12選自-H、C1-C6烷基、-C3-C6環(huán)烷基、-CN、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CH2OH、-CH2NH2或三氟甲基；R13選自-H、C1-C6烷基或三氟甲基；Y選自-S-、-S(O)-、-S(O)2或-O-；R4是-OH；R5選自-H、-C2H4OH、-C2H4-O-TBDMS、鹵素、-C3-C6環(huán)烷基、C1-C3烷氧基、-CH2H2Cl或C1-C4烷基，其條件是R5不是異丁基；或者，當R6是羥基時，R4和R5一起形成5或6元飽和或不飽和環(huán)，其與嘧啶環(huán)一起形成如下基團7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、呋喃并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氫-呋喃并[2,3-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氫-噻吩并[2,3-d]嘧啶、1H-吡唑[3,4-d]嘧啶、1H-嘌呤、嘧啶并[4,5-d]嘧啶、蝶啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶或喹唑啉，其中不飽和環(huán)可以任意選擇性地被1、2或3個選自如下的基團取代C1-C6烷基C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C3-C8環(huán)烷基、-CF3、-鹵素、CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))，而飽和環(huán)可以任意選擇性地被1、2或3個選自如下的取代基取代-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或一個氧代基團(=O)；且R6選自-H、-OH、鹵素、-CN、三氟甲基、-CO2(R61)、-C(O)R61或-C(O)N(R61)(R62)，其中R61和R62相同或不同，并選自-H，C1-C6烷基，被1、2或3個鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羥基、氰基任意選擇性取代的苯基，或其中R61和R62同與它們連接的氮原子一起形成選自如下的環(huán)-吡咯烷基、-哌啶基、-4-嗎啉基、-4-硫代嗎啉基、-4-哌嗪基或-4-(C1-C6烷基)哌嗪基。
優(yōu)選的實施方案是嘧啶-硫代烷基和烷基醚，其中R4是-OH；而R6選自-H、鹵素、-CN、三氟甲基、-CO2(R16)、-C(O)(R61)或-C(O)N(R61)(R62)，優(yōu)選三氟甲基。優(yōu)選的實施方案為式ⅩⅥ的化合物，其中s是0或1，而Y是-S-或O；更優(yōu)選Y是-S-。
優(yōu)選的是結構如下的嘧啶衍生物ⅩⅥA 和ⅩⅥB
其可以按照WO96/35678所述制備。
本發(fā)明方法的另一個實施方案包括噠嗪酮衍生物aP2抑制劑的用途。法國專利No.2647676公開了具有aP2抑制劑活性并因此適用于本發(fā)明的、結構如下的化合物 ⅩⅦA ⅩⅦB其中R1和R2為H、烷基、芳基或芳烷基，其中烷基可以含有鹵素、三氟甲基、CH3O、CH3S、NO2取代基，或者R1和R2同與它們連接的碳原子可以形成亞甲二氧基，或者R1和R2可以形成C3-C7非芳香環(huán)，或雜環(huán)，其可以是吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚或吡唑，或者含氧的雜環(huán)，其可以是吡喃或呋喃，或含硫雜環(huán)，其可以是噻喃或噻吩；這些雜環(huán)任意選擇性地被鹵素或烷基取代；R3和R4為H、烷基、鹵素、三氟甲基、CH3O、CH3S或NO2，或者R3和R4同與它們連接的碳原子可以形成亞甲二氧基，R5是H，而Z是雜環(huán)，其可以是吡啶、噻唑、苯并噻唑、苯并咪唑或喹啉，該Z基團可以任意選擇性地被鹵素或烷基取代。
優(yōu)選的噠嗪酮衍生物是
其可以按照法國專利No.2647676中所述制備。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的aP2抑制劑包括噁唑環(huán)。
除非另行說明，術語“低級烷基”、“烷基”或“alk”在本文中單獨或作為其它基團的一部分使用，包括直鏈或支鏈烴，在正鏈上含1至40個碳原子，優(yōu)選1至20個碳原子，更優(yōu)選1至12個碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-四甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各種支鏈異構體等，以及帶有1至4個取代基的這樣的基團，其中取代基如鹵素如氟、溴、氯或碘或三氟甲基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳烷基氧基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、羥基、酰基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、鹵代烷基、三鹵代烷基和/或烷硫基。
除非另外指出，術語“環(huán)烷基”在本文中單獨或作為其它基團的一部分使用，包括飽和或部分飽和的(含1或2個雙鍵)含1至3個環(huán)的環(huán)烴基，包括單環(huán)烷基、雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基，共含3至20個碳原子形成環(huán)，優(yōu)選含4至12個碳原子形成環(huán)，且其可以稠合至1或2個芳香環(huán)如所述的芳基，其包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基， 其中任何基團可以任意選擇性地被1至4個取代基取代，如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環(huán)烷基、烷基酰氨基、烷?；被?、氧代基團、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巰基和/或烷硫基。
除非另外指出，術語“芳基”或“Ar”在本文中單獨或作為其它基團的一部分使用，指環(huán)部分含6至10個碳原子的單環(huán)和雙環(huán)芳香基團(如苯基或萘基)并可以任意選擇性地包括一至三個稠合至Ar的附加環(huán)(如芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán))并可以任意選擇性地通過碳原子取代有1、2、3或4個選自如下的基團氫原子、鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、鏈炔基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧烷基、芳烷氧基、芳硫基、芳偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基，其中該氨基包括1或2個取代基(它們是烷基、芳基或定義中提及的任何其它芳基化合物)、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺?；?、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺?；被蚍蓟酋；被驶?。
除非另外指出，術語“芳烷基”或“芳基烷基”或“芳基低級烷基”在本文中單獨或作為其它基團的一部分使用，指具有芳基取代基的上述烷基，如芐基或苯乙基，或萘基丙基，或上述定義的芳基。
除非另外指出，術語“雜環(huán)烷基”在本文中單獨或作為其它基團的一部分使用，指5、6或7元飽和或部分不飽和環(huán)，其中含1至2個雜原子如氮原子、氧原子和/或硫原子，其通過碳原子或雜原子(如果可能)連接，任意選擇性地可通過連接基團(CH2)p(其中p是1、2或3)連接，如 等等。上述基團可以具有1至3個取代基如上述烷基或芳基中定義的任何取代基。此外，任何上述環(huán)可以稠合至1或2個環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上。
除非另外指出，術語“雜芳基”在本文中單獨或作為其它基團的一部分使用，指5或6元芳香環(huán)，其含1、2、3或4個雜原子如氮原子、氧原子或硫原子，且這些環(huán)稠合至芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上(如苯并噻吩基、吲哚基)，通過碳原子或雜原子(如果可能)連接，任意選擇性地通過連接基團(CH2)p(其定義如上)連接，如 等等。
包括上述基團的這些雜芳基可以任意選擇性第具有1至4個取代基，如為芳基所列舉的任何取代基。此外，任何上述環(huán)可以稠合至環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上。
用于本文中的術語“前藥”包括前藥酯，其對于含亞磷酸及羧酸領域是已知的，如類似的羧酸酯如甲基、乙基、芐基酯等。其它實例包括下列基團(1-烷酰氧基)烷基，如 或 其中Ra、Rb和Rc為H、烷基、芳基或芳烷基；但是RaO不能是HO。這些前藥酯的實例包括 t-C4H9CO2CH2-，或
適宜的前藥酯的其它實例包括 其中Ra可以是H、烷基(如甲基或叔丁基)、芳烷基(如芐基)或芳基(如苯基)；Rd是H、烷基、鹵素或烷氧基，Re是烷基、芳基、芳烷基或烷氧基，而n1是0、1或2；或 或 (d是0至3)當aP2抑制劑是酸形式時，其可以形成藥用鹽如堿金屬鹽如鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽以及鋅或鋁鹽，及其它陽離子鹽如銨離子、膽堿、二乙醇胺、亞乙基二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、脫氫樅胺。
如果需要，aP2抑制劑可以以與其它抗糖尿病制劑(在本文中也稱為“其它抗高血糖制劑”)聯(lián)合的形式使用，其可以在本發(fā)明同一劑型中、以單獨的口服劑型口服給藥，或注射給藥。
其它抗糖尿病制劑可以是雙胍、磺酰基脲、葡糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、胰島素敏化劑、類胰高血糖素肽-1(GLP-1)、胰島素或PPARα/γ雙激動劑和/或氯茴苯酸。
據信aP2抑制劑與其它抗糖尿病制劑聯(lián)合使用產生的抗高血糖結果大于這些藥物可能地單獨的結果，并大于這些藥物產生的加和抗高血糖作用。
其它抗糖尿病制劑可以是口服抗高血糖制劑，優(yōu)選雙胍，如甲福明或苯乙雙胍或其鹽。
當其它抗糖尿病制劑是雙胍時，使用的aP2抑制劑與雙胍的重量比為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.5∶1至約2∶1。
其它抗糖尿病制劑還可以優(yōu)選是磺?；迦绺窳斜倦?也稱作優(yōu)降糖)、格列美脲(公開于美國專利No.4379785)、格列吡嗪、格列齊特或氯磺丙脲，作用于β細胞的ATP依賴性通道的其它已知的磺酰脲類或其它抗高血糖制劑，其中格列本脲是優(yōu)選的。
使用的aP2抑制劑與磺酰脲的重量比為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.2∶1至約10∶1。
口服抗糖尿病制劑還可以是葡糖苷酶抑制劑如阿卡糖(公開于美國專利No.4904769)或米格列醇(公開于美國專利No.4639436)，其可以以單獨的口服劑型給藥。
使用的aP2抑制劑與葡糖苷酶抑制劑的重量比為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.5∶1至約50∶1。
aP2抑制劑可以與噻唑烷二酮口服抗糖尿病制劑或其它胰島素敏化劑(其對NIDDM患者具有胰島素敏感性)聯(lián)合使用，如曲格列酮(Warner-Labert′s Rezulin，公開于美國專利No.4572912)、rosiglitazone(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi′s MCC-555(公開于美國專利No.5594016)、Glaxo-Welcome′s GL-262570、恩格列酮(CP-68722,Pfizer)或達格列酮(CP-86325,Pfizer)。
使用的aP2抑制劑與噻唑烷二酮的重量比為約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.5∶1至約5∶1。
小于約150mg抗糖尿病制劑劑量的磺酰脲和噻唑烷二酮可以與aP2抑制劑在單一片劑中混合。
aP2抑制劑還可以與非口服抗高血糖制劑如胰島素或與類胰高血糖素肽-1(GLP-1)如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如公開的Habener的美國專利No.5614492中的，將其公開內容引入本文作為參考)聯(lián)合使用，后者可以通過注射，或通過皮下或頰部給藥藥具給藥。
當存在時，甲福明，磺酰脲類如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪或氯磺丙脲和格列齊特，以及葡糖苷酶抑制劑阿卡糖或米格列醇或胰島素可以以上述制劑的形式使用并以《醫(yī)師手冊(Physician′s Desk Reference)》劑量給藥。
當存在時，甲福明或其鹽的使用量可以是約500至約2000mg每天，其可以以單劑量給藥或分開的劑量每天給藥1至4次。
當存在時，噻唑烷二酮抗糖尿病制劑的使用量為約0.01至約2000mg/天，其可以以單劑量給藥或分開的劑量每天給藥1至4次。
當存在時，制劑中可以使用胰島素，按照《醫(yī)師手冊》的指示決定使用量和給藥。
當存在時，GLP-1肽可以在口服頰部制劑、通過鼻內給藥或非腸道給藥，如美國專利No.5346701(TheraTech)、5614492和5631224所述，將它們引入作為參考。
aP2抑制劑可以與其它抗糖尿病制劑聯(lián)合使用，后者可以是PPARα/γ雙激動劑如N-芐基二氧代噻唑啉基苯甲酰胺衍生物，如公開于WO96/38428中的，如5-(2,4-二氧代噻唑啉-5-基甲基)-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)芐基]苯甲酰胺(KRP-297),WO98/05531(LigandPharmaceuticals,Inc)公開了2-(4-[2,4-二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸，WO97.25042和WO96/04260(SKB)公開了結構如下的苯并噁唑和吡啶衍生物或其藥用鹽和/或其藥用溶劑化物 其中R0表示2-苯并噁唑基或2-吡啶基而R1表示CH2OCH3或三氟甲基，如(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)丙酸；或(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸；或其藥用鹽和/或其藥用溶劑化物。在上述文獻中給出了使用劑量。
aP2抑制劑與PPARα/γ雙激動劑以約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.5∶1至約5∶1的重量比使用。
當aP2抑制劑與PPARα/γ雙激動劑聯(lián)合使用時，該聯(lián)合形式可以以口服劑型的形式使用，如片劑或膠囊，這對本領域技術人員來說是顯而易見的。
當存在時，在制劑中使用氯茴苯酸，例如，瑞格列奈(Prandin,Novartis)或nataglinide(Starlix,Novartis)，用量和劑量如《醫(yī)師手冊》所述。
aP2抑制劑與氯茴苯酸以約0.01∶1至約100∶1，優(yōu)選約0.5∶1至約50∶1的重量比使用。
為了實施本發(fā)明的方法，將使用含與藥物載體或稀釋劑混合的至少一種aP2抑制劑、含或不含其它抗糖尿病制劑的藥物組合物。可以用常規(guī)固體或液體載體或稀釋劑及適于所需給藥方式的藥物添加劑配制此藥物組合物。這些化合物可以給哺乳動物包括人、猴、狗等通過口服途徑例如以片劑、膠囊、顆粒劑或散劑的形式使用，或者它們可以通過非腸道途徑以注射劑的形式給藥。成人的劑量優(yōu)選為50至2000mg每天，其可以以單劑量的方式給藥或以單位劑量的形式每天給藥1-4次。
典型的口服膠囊含aP2抑制劑(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。將此混合物通過60目篩并裝入No.1明膠膠囊。
典型的注射劑通過無菌制備，將250mg aP2抑制劑裝入小瓶中，無菌凍干并密封。使用時，將小瓶中的內容物與2mL生理鹽水混合來配制注射劑。
足以滿足上述結構標準的化合物可以通過使用體外檢測系統(tǒng)確定，該系統(tǒng)通過用此抑制劑從aP2上置換熒光底物來檢測對aP2抑制的強度。通過下述方法可以檢測抑制劑的抑制常數(Ki值)制備純化的重組人aP2蛋白用標準的重組DNA技術制備重組人aP2蛋白。在典型的情況下，通過在轉染了含全長人aP2 cDNA的pETlla載體的E.coli株BL21(D53)中進行異源表達來制備aP2(Baxa,C.A.,Sha,R.S.,Buelt,M.K.,Smith,A.J.,Matarese,V.,Chinander,L.L.,Boundy,K.L.和Bernlohr,D.A.(1989)，人脂細胞脂結合蛋白蛋白的純化及其補充DNA的克隆(Human adipocyte Lipid-binding protein:Purification of the protein and cloning of its complementaryDNA),Biochemistry 28:8683-8690以及Xu,Z.,Buelt,M.K.,Banaszak,L.J.和Bernlohr,D.A.(1991)，脂細胞脂結合蛋白的表達、純化及結晶(Expression,purificatin and crystallization ofthe adipocyte lipid binding protein),J.Biol.Chem.266:14367-14370)。如Xu所述從E.coli中純化aP2，得到基本上均一的aP2蛋白，其分子量約14600道爾頓且沒有內源性脂肪酸。此純化的aP2每摩爾蛋白質能結合一個摩爾的游離脂肪酸。已證明重組aP2蛋白的結合及結構性質與從脂肪組織中分離的aP2蛋白相同。
aP2抑制劑的體外檢測在含均一的熒光劑的競爭檢測中，用重組aP2蛋白和檢測底物1,8-苯氨基-萘-磺酸(1,8-ANS)評價aP2的抑制劑。此競爭檢測采用了以前描述的一般方法(Kane,C.D.和Bernlohr,D.A.(1996)，用1-苯氨基-8-磺酸的置換對細胞內脂結合蛋白進行簡單檢測(Asimple assay for intracellular lipid-binding proteins usingdisplacement of 1-anilino-8-sulfonic acid),(1996)Anal.Biochem.233:197-204及Kurian E.,Kirk,W.R.和Prendergast,F.G.(1996)脂肪酸對r-大鼠腸內脂肪酸結合蛋白的親合性(Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acidbinding protein),Biochemistry,35,3865-3874)。此方法基于1,8-ANS結合aP2的脂肪酸結合位點時其熒光量增加。為了計算被測化合物的抑制劑結合常數(Ki)，使用適當濃度的抑制劑、1,8-ANS和aP2蛋白進行該檢測。根據Kurian描述的計算解離常數的上述方法計算Ki。Ki越低表明化合物結合aP2的親合性越高。
在本文中所述的抑制劑檢測中，一系列等量的aP2(5μM)在10mM磷酸鉀緩沖液(pH 7.0)中的溶液與等摩爾濃度的被測化合物混合，接著加入一系列遞增濃度的1,8-ANS(由0至5μM)。一般在96孔板上用自動測試設備(Packard Multiprobe 104)加入試劑進行該檢測。每個實驗的熒光值用Cytofluor-400多孔熒光板讀數器(PerceptiveBiosystem)檢測，激發(fā)波長360nm而發(fā)射波長460nm，或使用其它適宜的分光熒光計。在該檢測的預備中，在二甲基亞砜中先以10mM濃度配制被測化合物。所有的隨后稀釋和檢測加入在10mM磷酸鉀緩沖液(pH 7.0)中進行。
用現代生物物理方法和商購的儀器，本領域技術人員可以進行抑制劑-aP2復合物的X射線晶體照相術。如果本發(fā)明中使用的化合物已處于抑制aP2必需的結構中，則這些結晶學數據可以用來最后確定。以下給出這種X射線晶體照相術的一個實例aP2與這些抑制劑復合的結晶一般通過懸滴法生長。8.3mg/ml的aP2用存在于0.1M Tris-HCl(pH 8.0)、1％w/v DMSO中的1-5mM的抑制劑預平衡4小時。將含平衡后蛋白的2μl滴以1∶1的比例和儲備溶液懸于塑料蓋插條上并用在0.1M Tris-HCl(pH 8.0)中含2.6-3.0M硫酸銨的1ml貯液(reservoir)平衡。一般在2-3天內出現結晶并在2周內達到最大。用Rigaku旋轉陽極和Bruker多線區(qū)域檢測器的R軸Ⅱ成象板檢測器，一般就單個閃凝(flash-frozen)結晶采集數據(Oxford Cryosystems)。aP2結晶衍射非常優(yōu)異。一致觀察到衍射好于2.0埃分辨率，常超出1.5埃分辨率。數據用DENZO/SCALEPACK(R軸Ⅱ數據)或Xengen(Bruker數據)處理。用XPLOR來進行結構精修并用分子模型包裝CHAIN進行模型構建。精修一個循環(huán)后，對Fo-Fc圖檢查，一般使抑制劑容易構建進入aP2結合模槽中。繼續(xù)進行反復安裝和精修直到在電子密度圖中不再看到改進或R-游離。
參照附圖，其是計算機繪制的化合物ⅩⅥA結合人aP2的部分X射線結構圖像，淡灰色球和棒圖是化合物ⅩⅥA。Arg106、Arg126和Tyr128殘基以深灰色球和棒圖形描述。黑色領域表示不連續(xù)結合“口袋”的空間填充視圖，其中包括以下殘基Phe16,Tyr19,Met20,Val23,Val25,Ala33,Phe57,Thr74,Ala75,Asp76,Arg78。表明化合物ⅩⅥA的4-氯苯基取代基結合在此不連續(xù)“口袋”內而羥基與Arg-Tyr-Arg殘基結合。
權利要求
1．治療糖尿病、胰島素抗性、肥胖、高血糖癥、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油升高、或血甘油三酯過多的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動物使用治療有效量的aP2抑制劑。
2．權利要求1的方法，其中aP2抑制劑結合aP2蛋白并抑制其功能和/或其結合游離脂肪酸的能力。
3．權利要求1的方法，其中aP2抑制劑含氫鍵供體或受體基團并直接或通過中間的水分子借離子鍵或氫鍵與在人aP2中命名為Arg106、Arg126和Tyr128的aP2蛋白的三個氨基酸殘基中的一個、兩個或三個相互作用。
4．權利要求3的方法，其中氫鍵供體或受體基團本質上是酸性的。
5．權利要求3的方法，其中所述aP2抑制劑含附加的取代基，其結在aP2蛋白的不連續(xù)“口袋”中和/或與其相互作用，在人aP2中該蛋白用如下氨基酸殘基粗略地定義Phe 16,Tyr 19,Met 20,Val23,Val 25,Ala 33,Phe 57,Thr 74,Ala 75,Asp 76,Arg 78。
6．權利要求5的方法，其中在所述aP2抑制劑中的所述附加取代基本質上是疏水性的。
7．權利要求5的方法，其中在所述aP2抑制劑中，氫鍵供體/受體和附加取代基之間的空間距離為約7至約15埃。
8．權利要求1的方法，其中所治療的是Ⅱ型糖尿病。
9．權利要求1的方法，其中aP2抑制劑以其藥用鹽或其前藥酯的形式使用。
10．權利要求1的方法，其中所述aP2抑制劑包括噁唑或類似的環(huán)、嘧啶衍生物或噠嗪酮衍生物。
11．權利要求10的方法，其中aP2抑制劑是取代的苯甲酰基或聯(lián)苯基-2-噁唑-鏈烷酸衍生物、噁唑衍生物、2-巰基-4,5-二苯基噁唑S-衍生物、苯基雜環(huán)基噁唑衍生物、二芳基噁唑衍生物、4,5-二苯基噁唑衍生物、噁唑羧酸衍生物、苯基噁唑基噁唑衍生物或2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基鏈烷酸衍生物。
12．權利要求10的方法，其中aP2抑制劑是2-芐氧基嘧啶衍生物、二氫(烷硫基)(萘基甲基)氧基嘧啶衍生物、硫尿嘧啶衍生物或α取代的嘧啶硫代烷基或烷基醚衍生物。
13．權利要求10的方法，其中aP2抑制劑是噠嗪酮乙酸衍生物。
14．權利要求10的方法，其中aP2抑制劑是(Ⅰ)結構如下的取代的苯甲酰基苯或聯(lián)苯基鏈烷酸衍生物或其藥用鹽ⅠA(CH2)nO-B其中A是下式的基團 或 其中X是-N-或 Z是 或 R1是氫、低級烷基或苯基；R2是氫或低級烷基；或者R1和R2一起形成苯環(huán)，條件是當X是-N-時，Z不是 R3是氫原子或低級烷基；n是1-2；B是 或 其中Y是OR5或N(OH)R8；R4和R5彼此獨立地是氫原子或低級烷基；R6是氫原子、鹵素或硝基；R7是 或 R8是低級烷基；m是0-3；(Ⅱ)結構如下的噁唑衍生物或其鹽Ⅱ 其中R和R′相同或不同，并表示氫原子或含1或2個碳原子的烷基；R1和R2相同或不同，并表示氫原子或鹵原子或烷氧基，該烷氧基中烷基部分含直鏈或支鏈形式的1至4個碳原子，而n等于3至6；(Ⅲ)結構如下的2-巰基-4,5-二苯基噁唑S-衍生物，及其藥用加成鹽Ⅲ 其中m是0、1或2,n是1而R表示羥基、烷氧基或氨基；(Ⅳ)結構如下的吡咯衍生物及其生理可接受的鹽Ⅳ 其中R1是羧基、酯化的羧基或其它官能基修飾的羧基；R2和R3各為不超過10個碳原子的芳基；A是CnH2n，其中n是1至10的整數，包括10；而Z是O或S；(Ⅴ)結構如下的苯基-雜環(huán)噁唑衍生物或其藥用鹽Ⅴ x是 或 R是CH2R2；R1是Ph或Th；R2是 CO2R3，而R3是H或C1-C4低級烷基；(Ⅵ)結構如下的二芳基噁唑衍生物Ⅵ 其中R1是羧基或被保護的羧基，R2是芳基，R3是芳基，A1是低級亞烷基，A2是價鍵或低級亞烷基，而-Q-是 或 (其中 是環(huán)低級烷烴或環(huán)低級烯烴，它們都可以具有適宜的一個或多個取代基)；(Ⅶ)結構如下的4,5-二苯基噁唑衍生物及其藥用鹽ⅦA 其中R是H或C1-C5低級烷基，X是N或CH，Y是H或CO2R1或COR2，條件是當X是CH時，Y不是H，R1是C1-C5低級烷基或苯甲基，而R2是C1-C5烷基；ⅦB 其中R是H或C1-C5低級烷基，X是(CH2)n或對位或間位取代的苯基，其中取代基是OR2,R2是C1-C5烷基，而n是4至8的整數；(Ⅷ)結構如下的噁唑羧酸衍生物或其堿金屬鹽Ⅷ 其中Y和Z獨立地是氫原子或一起形成價鍵；X是CN、CO2R1或CONR2R3；R和R1獨立地或一起為H、Na或C1-C5低級烷基；R2和R3獨立地或一起是H或C1-C5低級烷基；(Ⅸ)結構如下的苯基噁唑基噁唑衍生物或其藥用鹽Ⅸ 其中X是 Y是CH3、Ph或OH，條件是當Y是OH時，此化合物存在酮-烯醇互變異構形式 R1是Ph或Th；R2是CH2R3；R3是CO2R4；R4是H或C1-C5低級烷基；R5是H或CH3；R6是OHCHN或H2N；而R7是H或OH；(Ⅹ)結構如下的2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基鏈烷酸及酯ⅩA ⅩB (其中n是7-9,R是氫原子或低級烷基；或當R是氫原子時，其堿金屬鹽)，ⅩC 或ⅩD 其中R1是苯基或噻吩基；R2是氫原子、低級烷基或與CO2一起構成四唑-1-基；X是二價的連接基團，其選自CH2CH2、CH=CH和CH2O；Y是二價的連接基團，其連接3-或4-苯基位置，該連接基團選自OCH2、CH2CH2和CH=CH，或當R2是氫原子時，其堿金屬鹽；(Ⅺ)下式的被取代的4,5-二芳基雜環(huán)或其藥用鹽Ⅺ 其中各基團Ar相同或不同，并是任意選擇性地被取代的苯基或任意選擇性地被取代的雜芳基；X是氮原子或CR1；Y是氮原子、N(CH2)nA或C(CH2)nA；Z是氮原子、氧原子或N(CH2)nA，而虛線表示雙鍵的任意選擇性存在，以致于形成完全不飽和的雜環(huán)；R1是氫原子、C1-C4烷基、任意選擇性地被取代的苯基或任意選擇性被取代的雜芳基；n是4至12；而A是CO2H或可水解為CO2H的基團、5-四唑基、SO3H、P(O)(OR)2、P(O)(OH)2或P(O)(R)(OR)，其中R是氫原子或C1-C4烷基。(Ⅻ)具有如下結構的化合物Ⅻ 其中X是O或S；R1是H、苯基或被F、Cl或Br或烷氧基取代的苯基，R2是H、烷基、苯基或被F、Cl或Br或烷氧基取代的苯基，而R3是H或烷基；(ⅩⅢ)結構如下的2-芐氧基嘧啶衍生物ⅩⅢ 其中R1和R2彼此獨立地是H、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C5鏈烯基、C3-C5鏈炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C5鏈烯基氧基、C3-C5鏈炔基氧基、C1-C4烷硫基或苯基，條件是R1和R2中至少一個必須是羥基；n是0至5的整數；且每個X可相同或不同，如果n大于1，則是鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C7-C9芳烷基氧基、苯基、羥甲基、羥基羰基、C1-C4烷氧羰基或硝基；(ⅩⅣ)結構如下的二氫(烷硫基)-(萘基甲基)氧代嘧啶ⅩⅣA 3a R=仲丁基3b R=環(huán)戊基3c R=環(huán)己基ⅩⅣB ⅩⅣC ⅩⅣD ⅩⅣE 其中R1是仲丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；R2是H、CH3，包括上述互變異構體；(ⅩⅥ)α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物、其藥用鹽、水合物、N-氧化物及其及其溶劑化物ⅩⅥ 其中m是0或1；R1選自-CO2R53、-CONR54R55， 其中s是0或1，而R20、R21、R22、R23、R24和R25相同或不同并選自-H、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8環(huán)烷基、-CF3、-NO2、-鹵素、-OH、-CN、苯基、苯硫基、-苯乙烯基、-CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C(OH)(R31)(R33)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))，或者其中R20和R21，或者R21和R22，或者R22和R23一起形成含0或1個氧原子、氮原子或硫原子的五或六元飽和或不飽和環(huán)，其中該不飽和環(huán)可以任意選擇性地被1、2或3個如下基團取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH、-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C3-C8環(huán)烷基、-CF3、-鹵素、CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))、-CN、-CH2CF3或-CH(CF3)2或苯基，而飽和環(huán)可以任意選擇性地被1、2或3個選自如下的取代基取代-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或一個氧代基團(=O)；其中n是0-3，而R31、R32和R33相同或不同，并選自-H,C1-C6烷基，苯基，其被1、2或3個選自如下的取代基選擇性取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羥基或氰基，或其中R31和R32同與它們連接的氮原子一起形成選自如下的環(huán)-吡咯烷基、-哌啶基、-4-嗎啉基、-4-硫代嗎啉基、-4-哌嗪基、-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基或選自如下的一員1-環(huán)己烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-噻唑基、3-異噁唑基、5-異噁唑基、5-甲基-3-異噁唑基、5-苯基-3-異噁唑基、4-噻唑基、3-甲基-2-哌嗪基、5-甲基-2-哌嗪基、6-甲基-2-哌嗪基、5-氯-2-噻吩基、3-呋喃基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、2H-1-苯并吡喃-3-基、2,3-二氫苯并吡喃-5-基、1-甲基咪唑-2-基、喹喔啉-2-基、胡椒-5-基、4,7-二氯苯并噁唑-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、2,4-二甲基嘧啶-6-基、2-甲基嘧啶-4-基、4-甲基嘧啶-6-基、6-氯胡椒-5-基、5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、1H-茚-3-基、1H-2-甲基茚-2-基、3,4-二氫萘-1-基、S-4-異丙烯基環(huán)己烯-1-基或4-二氫萘-1-基；其中R53選自-H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基(任意選擇性地被1、2或3個鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羥基、氰基取代)或含0或1個氧原子、氮原子或硫原子的5或6元不飽和環(huán)，其中該不飽和環(huán)可以被-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)選擇性取代；其中R54和R55相同或不同，選自-H、C1-C6烷基、烯丙基或苯基(任意選擇性地被1、2或3個鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基取代)，或者同與它們連接的氮原子一起形成選自如下的環(huán)-吡咯烷基、-哌啶基、-4-嗎啉基、-4-硫代嗎啉基、-4-哌嗪基、-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基；R41和R42相同或不同，選自-H和C1-C4烷基；R12選自-H、C1-C6烷基、-C3-C6環(huán)烷基、-CN、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CH2OH、-CH2NH2或三氟甲基；R13選自-H、C1-C6烷基或三氟甲基；Y選自-S-、-S(O)-、-S(O)2或-O-；R4是-OH；R5選自-H、-C2H4OH、-C2H4-O-TBDMS、鹵素、-C3-C6環(huán)烷基、C1-C3烷氧基、-CH2H2Cl或C1-C4烷基，其條件是R5不是異丁基；或者，當R6是羥基時，R4和R5一起形成5或6元飽和或不飽和環(huán)，其與嘧啶環(huán)一起形成如下基團7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、呋喃并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氫-呋喃并[2,3-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氫-噻吩并[2,3-d]嘧啶、1H-吡唑[3,4-d]嘧啶、1H-嘌呤、嘧啶并[4,5-d]嘧啶、蝶啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶或喹唑啉，其中不飽和環(huán)可以任意選擇性地被1、2或3個選自如下的基團取代C1-C6烷基C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C3-C8環(huán)烷基、-CF3、-鹵素、-CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))，而飽和環(huán)可以任意選擇性地被1、2或3個選自如下的取代基取代-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或一個氧代基團(=O)；且R6選自-H、-OH、鹵素、-CN、三氟甲基、-CO2(R61)、-C(O)R61或-C(O)N(R61)(R62)，其中R61和R62相同或不同，并選自-H，C1-C6烷基，被1、2或3個鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羥基、氰基任意選擇性取代的苯基，或其中R61和R62同與它們連接的氮原子一起形成選自如下的環(huán)-吡咯烷基、-哌啶基、-4-嗎啉基、-4-硫代嗎啉基、-4-哌嗪基或-4-(C1-C6烷基)哌嗪基；(ⅩⅦ)結構如下的化合物 ⅩⅦA ⅩⅦB其中R1和R2為H、烷基、芳基或芳烷基，其中烷基可以帶有鹵素、三氟甲基、CH3O、CH3S、NO2取代基，或者R1和R2同與它們連接的碳原子可以形成亞甲二氧基，或者R1和R2可以形成C3-C7非芳香環(huán)，或雜環(huán)，其可以是吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚或吡唑，或者含氧的雜環(huán)，其可以是吡喃或呋喃，或含硫雜環(huán)，其可以是噻喃或噻吩；這些雜環(huán)任意選擇性地被鹵素或烷基取代；R3和R4為H、烷基、鹵素、三氟甲基、CH3O、CH3S或NO2，或者R3和R4同與它們連接的碳原子可以形成亞甲二氧基，R5是H，而Z是雜環(huán)，其可以是吡啶、噻唑、苯并噻唑、苯并咪唑或喹啉，該Z基團可以任意選擇性地被鹵素或烷基取代。
15．權利要求1的方法，其中aP2抑制劑結構如下 或 或
16．包含aP2抑制劑和另一種抗糖尿病制劑的藥物聯(lián)合形式。
17．權利要求16的藥物聯(lián)合形式，其中抗糖尿病制劑是雙胍、磺?；濉⑵咸擒彰敢种苿?、噻唑烷二酮、胰島素敏化劑、類胰高血糖素肽-1(GLP-1)、胰島素、PPARα/γ雙激動劑和/或氯茴苯酸。
18．權利要求16的藥物聯(lián)合形式，其中抗糖尿病制劑是甲福明、格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、阿卡糖、米格列醇、曲格列酮、胰島素、KRP-297、瑞格列奈和/或nataglinide。
19．權利要求16的藥物聯(lián)合形式，其中aP2抑制劑與所述抗糖尿病制劑以約0.01∶1至約100∶1的重量比存在。
20．治療胰島素抗性、糖尿病、肥胖、高血糖癥、高胰島素血癥、或血液中游離脂肪酸或甘油濃度升高、或血甘油三酯過多的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動物使用治療有效量的權利要求16的藥物聯(lián)合形式。
全文摘要
提供了用aP2抑制劑或aP2抑制劑與其它抗糖尿病制劑如甲福明、格列本脲、曲格列酮和/或胰島素的聯(lián)合形式,治療糖尿病及相關疾病特別是Ⅱ型糖尿病的方法。
文檔編號A61K31/421GK1319012SQ99811096
公開日2001年10月24日 申請日期1999年9月13日 優(yōu)先權日1998年9月17日
發(fā)明者J·A·羅布爾, R·A·帕克, S·A·比勒, H·雅米爾, B·L·雅各布森, K·科杜庫拉 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司