專利名稱：含有維生素a和維生素e的眼藥組合物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種包含維生素A和維生素E的維生素復合劑在制備用于保護眼睛抵抗紫外輻射和臭氧的眼藥中的用途。
包含維生素A和維生素E的眼藥在現(xiàn)有技術中是已知的。例如商品名Oculotect-Gel的CIBA-Vision的產品。Oculotect是典型的用于治療干眼癥或角膜結膜炎的處方藥。
如今，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)含有維生素A和維生素E的眼藥組合物對于保護眼睛特別是人類的眼睛在防止紫外輻射和臭氧防護方面是十分有用的，二者很典型地對眼睛產生持續(xù)性傷害，因此被稱作環(huán)境毒素。
上述用于眼睛保護治療的眼藥組合物可以通過一種凝膠，熱凝膠，液體滴眼液或一種軟膏的方式給藥。優(yōu)選地為一種凝膠，熱凝膠或一種液體組合物。更優(yōu)選的為一種凝膠或熱凝膠。
一種眼藥組合物一般包含以下所公開的組分。
本發(fā)明涉及一種眼藥組合物的用途該眼藥組合物強制性的包含兩種活性成分維生素E和維生素A。
在本發(fā)明中，維生素A將表示一種化合物，諸如維生素A本身(視黃醇)，視黃醇酯例如維生素A乙酸酯，維生素A棕櫚酸酯等，視黃酸及視黃酸酯例如視黃酸甲酯等。優(yōu)選維生素A乙酸酯和維生素A棕櫚酸酯。
類似地，維生素E在本發(fā)明中將表示維生素E本身，即(+)-α-生育酚，α-生育酚的異構體及其外消旋體，例如外消旋的DL-α-生育酚，光學純的和/或外消旋的α-生育酚的酯例如DL-α-生育酚乙酯，琥珀酸酯和/或煙酸酯，α-生育酚的特殊衍生物例如D-α-生育酚?；?tocopheryl)聚乙二醇1000琥珀酸酯(托可索侖(tocophersolan))，托可來汀(tocoretinate)(用α-生育酚酯化的視黃酸，見Merck Index 12th edition,No.9639)等。優(yōu)選為DL-α-生育酚乙酸酯，托可索侖和tocoretinate。
選擇性地，在上述眼藥組合物中可加入一種維生素活性提高試劑，例如七葉甙。和/或其衍生物。七葉甙是一種天然產物同時具有出色的局部耐受性。
如果加入七葉甙。其加入量將典型的為0.001到約10％的重量比，優(yōu)選在0.05到5％重量比，特別為0.01到1％重量比。
根據本發(fā)明的眼藥組合物可方便地應用于眼睛，特別是以凝膠，熱凝膠，溶液，懸濁液或軟膏的形式應用。這樣的組合物包含上述的維生素量典型的為約0.0005到約15.0％的重量比，優(yōu)選在0.001到約10.0％的重量比，或更優(yōu)選在0.05到約7％的重量比和最優(yōu)選在0.01到約1.1％的重量比。
用于上述凝膠，熱凝膠或液體組合物的維生素A和維生素E的比例典型的為1∶10，優(yōu)選在1∶5，特別為1∶1。
用于軟膏的維生素A和維生素E的比例典型的為50∶1，優(yōu)選為35∶1，特別為20∶1。
熱凝膠是指一種典型的顯示熱反轉能力的凝膠。根據本發(fā)明的熱凝膠在溫度在30-60℃范圍內顯示出粘度最大值，更精確的是在大約為體溫的溫度。它優(yōu)選包括一種聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物。這種嵌段共聚物的具有代表性的例子為Poloxamer 407(LutrolF 127,BASF公司，德國)。
其它本領域技術人員所知的慣用的眼藥可接受賦形劑和添加劑可以包含在上述組合物中，例如下面所提及的類型的賦形劑和添加劑，尤其是載體，穩(wěn)定劑，增溶劑，張力提高試劑，緩沖劑物質，防腐劑，增稠劑，絡合劑及其它賦形劑。這些組合物可用下述已知的方法制備，例如將活性組分與相應的賦形劑和/或添加劑混合形成相應的眼藥組合物。
本發(fā)明中所使用的載體為尤其適應于局部給藥的載體，例如為水，水和與水互溶的溶劑例如C1-C7烷醇的混合物，植物油或礦物油包含0.5-5％重量的羥乙基纖維素，油酸乙酯，羧甲基纖維素，聚乙烯-吡咯烷酮，和其他用于眼藥的無毒的水溶性聚合物，例如纖維素衍生物，諸如甲基纖維素，羧甲基纖維素的堿金屬鹽，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥丙基纖維素，及羥丙基纖維素，丙烯酸鹽或甲基丙烯酸鹽諸如聚丙烯酸或乙基丙烯酸鹽，聚丙烯酰胺，天然產物諸如明膠，藻酸鹽，果膠，黃蓍膠，刺梧桐樹膠，黃原膠，角叉菜膠，瓊脂和阿拉伯樹膠，淀粉衍生物諸如淀粉乙酸酯，羥基丙基淀粉，以及其它合成產物諸如聚乙烯基醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基甲基醚，聚環(huán)氧乙烷，優(yōu)選交聯(lián)的聚丙烯酸諸如中性的聚羧乙烯(Carbopol)，或這些聚合物的混合物。優(yōu)選的載體為水，纖維素衍生物，諸如甲基纖維素，羧甲基纖維素的堿金屬鹽，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥丙基纖維素，及羥丙基纖維素，中性的聚羧乙烯，或它們的混合物。載體的濃度為，例如，活性組分濃度的1-100000倍的范圍。
用于軟膏的載體和進一步的賦形劑是本領域所熟知的，典型的為下述實施例6所描述的那些。
用于本發(fā)明眼藥組合物的增溶劑，例如，為四丁酚醛，脂肪酸甘油聚乙二醇酯，脂肪酸聚乙二醇酯，聚乙二醇酯，甘油醚，或這些化合物的混合物。特別優(yōu)選的增溶劑的特例為一種蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應產物，例如商業(yè)化產品Cremophor EL或Cremophor RH 40。蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應產物被證明是特別好的增溶劑，眼睛對其的耐受力極好。另外一種優(yōu)選的增溶劑為泰洛沙泊(tyloxapol)。所使用的濃度特別依賴于活性組分的濃度。典型的加入量為足以使活性組分溶解。例如，增溶劑的濃度為活性組分的0.1到5000倍。
緩沖劑，張力提高試劑和不同于季銨鹽的防腐劑也可以用于本發(fā)明的眼藥組合物中。
緩沖劑物質的實例有乙酸鹽，抗壞血酸鹽，硼酸鹽，碳酸氫鹽/碳酸鹽，檸檬酸鹽，葡萄糖酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，丙酸鹽，及TRIS(三羥甲基氨基甲烷)緩沖劑。三羥甲基氨基甲烷和硼酸鹽緩沖劑是優(yōu)選的緩沖劑。緩沖劑的加入量為，舉例的，保證和保持一種生理上能承受的pH范圍所必須的量。pH范圍典型的在5到9的范圍，優(yōu)選為5.2到8.5，更優(yōu)選在5.5到8.2范圍。
張力提高試劑，舉例的，為離子化合物，例如堿金屬或堿土金屬鹵化物，例如，舉例的，CaCl2,KBr,KCl,LiCl,NaI,NaBr或NaCl，或硼酸。非離子張力提高試劑舉例的為，尿素，甘油，山梨醇，甘露醇，丙二醇，或葡萄糖。例如，可向已經準備好的眼藥組合物中加入足夠的張力提高試劑，重量克分子滲透濃度在約50-1000毫滲摩(mOsmol)，優(yōu)選為100到400毫滲摩(mOsmol)，更優(yōu)選為200到400毫滲摩(mOsmol)，最優(yōu)選為250到350毫滲摩(mOsmol)。
防腐劑的例子為季銨鹽例如苯扎氯銨，氯芐羥乙銨或多聚季銨鹽(plyquats)(加拿大專利號為CA1069522的專利所公開的聚合的季銨鹽)，硫代水楊酸的烷基汞鹽例如，舉例的為，硫柳汞，苯基硝酸汞，苯基乙酸汞，或苯基硼酸汞，對羥基苯甲酸酯，例如，舉例的，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，醇類，例如，舉例的，氯丁醇，芐基醇或苯基乙醇，胍衍生物，例如，舉例的，氯己胍(氯?？宋鞫?chlorohexidine))或聚六亞甲基雙胍，或山梨酸。優(yōu)選的防腐劑為季銨鹽，烷基汞鹽和對羥基苯甲酸酯。在適宜的情況下，可向眼藥組合物中加入足夠的防腐劑以保證在使用過程中不被細菌和真菌二次污染。
眼藥組合物可以進一步包含無毒的賦形劑，例如，乳化劑，濕潤劑或填料，例如聚乙二醇200,300,400和600，或聚乙二醇Carbowax 1000,1500,4000,6000和10000。如果需要也可以使用如下所列的其它賦形劑，但并不以任何方式限制可能使用的賦形劑的范圍。它們特別的為絡合劑，諸如EDTA二鈉鹽或EDTA，抗氧劑，例如抗壞血酸，乙酰基半胱氨酸，半胱氨酸，亞硫酸氫鈉，丁基-羥基苯甲醚，丁基-羥基甲苯；穩(wěn)定劑，例如硫脲，山梨硫醇，二辛基硫代琥珀酸鈉鹽，或一硫代甘油；或其它賦形劑，例如，月桂酸山梨醇酯，三乙醇胺油酸酯或棕櫚酸酯。優(yōu)選的賦形劑為絡合劑，例如EDTA二鈉鹽。賦形劑的加入量及類型根據特殊的需要來定的，通常在重量的約0.0001到約90％。
本發(fā)明還涉及一種保護個體的眼睛的方法，優(yōu)選為人類個體，以防止UV輻射和臭氧破壞，該方法包括向需要的個體給與包含維生素A和維生素E的眼藥組合物的治療。該給藥典型的為常規(guī)給藥，例如每天1-5次每次一滴，優(yōu)選為每天1-3次每次一滴，但也可以每隔一小時給藥一次。
在夏季，UV輻射和臭氧暴露會達到對眼睛產生傷害的程度。本發(fā)明的組合物可以過濾掉有害的UV輻射，特別是UV-A和UV-B輻射。我們驚奇的發(fā)現(xiàn)維生素A和維生素E相結合顯示出強的抗UV能力。除了所述的UV保護作用外，上述組合物同時還具有對臭氧的保護作用。所述臭氧通常在維生素E的抗氧化作用下失去活性。除了上述的保護作用外，眼睛對上述的眼藥組合物還具有極好的耐受性，可以允許經常使用。
本發(fā)明將在下面非限制性實施例被具體描述。
實施例1(凝膠)
實施例2(凝膠)
實施例3(熱凝膠)
實施例4(滴眼液)
實施例5(凝膠)
實施例6(軟膏)
實施例7(滴眼液)
實施例8(凝膠)
實施例91.25g實施例5中的凝膠用100ml的去離子水稀釋。將此高度稀釋的溶液用紫外分光光度計測定，證明該眼藥凝膠即使在低濃度下也顯示出明顯的紫外吸收(類似于向眼睛給藥時眼淚對該凝膠的稀釋)。
用Perkin Elmer,Lambda 15型紫外/可見分光光度計記錄紫外光譜。記錄了兩個最大吸收，即在329.2nm(相對吸收值為0.705)和在286.4nm(相對吸收值為0.539)。
實施例10臭氧保護作用通過測定臭氧在水中的降解來進行研究。使用含有0.25ppm臭氧的用臭氧飽和的純去離子水。下表中列出的數(shù)據表明了含有0.25ppm臭氧的水溶液在(1)沒有任何處理，或用本發(fā)明的(2),(3)，和(4)凝膠處理的條件下臭氧濃度隨時間的下降。在所述表中，第(2)欄提供了含有0.25ppm臭氧的水溶液其中每100ml水中含有1g實施例5中的凝膠的數(shù)據，第(3)欄提供了含有0.25ppm臭氧的水溶液其中每100ml水中含有2g實施例5中的凝膠的數(shù)據，第(4)欄提供了含有0.25ppm臭氧的水溶液其中每100ml水中含有4g實施例5中的凝膠的數(shù)據。
權利要求
1．維生素A和維生素E在制備用于保護眼睛防護紫外輻射和臭氧的眼藥中的用途。
2．根據權利要求1的用途，其中的眼藥為凝膠，熱凝膠，滴眼液或軟膏。
3．根據權利要求1的用途，其中的眼藥進一步包含七葉甙。
4．根據權利要求1的用途，其中的眼藥進一步包含防腐劑。
5．根據權利要求1的用途，其中的眼藥進一步包含緩沖劑。
6．根據權利要求6的用途，其中pH值在5.5-8.2范圍內。
7．根據權利要求1的用途，其中維生素A選自維生素A本身(視黃醇)，視黃醇酯例如維生素A乙酸酯，維生素A棕櫚酸酯等，視黃酸及視黃酸酯例如視黃酸甲酯等。
8．根據權利要求1的用途其中維生素E選自維生素E本身，即(+)-α-生育酚，α-生育酚的異構體及其外消旋體，例如外消旋的DL-α-生育酚，光學純的和/或外消旋的α-生育酚酯例如DL-α-生育酚乙酯，琥珀酸酯和/或煙酸酯，α-生育酚的特殊衍生物例如D-α-生育酚酰基聚乙二醇1000琥珀酸酯(托可索侖)和托可來汀(用α-生育酚酯化的視黃酸)。
9．根據權利要求1的用途其中紫外輻射代表UV-A和UV-B的波長譜(280-400nm)。
10．一種保護個體的眼睛抵抗紫外輻射和臭氧暴露的方法，該方法包括向需要的個體給與含有維生素A和維生素E的眼藥組合物的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有維生素A和維生素E的維生素復合劑(cocktail)在制備一種用于保護眼睛防護紫外輻射和臭氧的眼藥中的用途。
文檔編號A61K31/355GK1323207SQ99811962
公開日2001年11月21日 申請日期1999年10月12日 優(yōu)先權日1998年10月14日
發(fā)明者G·L·基斯 申請人:諾瓦提斯公司