專利名稱：口服舍曲林濃縮物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了基本上非水的用于口服給藥的液體藥物濃縮物組合物，它含有舍曲林或其藥物上可接受的鹽和一種或多種藥物上可接受的賦形劑。本發(fā)明還提供了這種濃縮物組合物在制備舍曲林水溶液中的用途。此外，本發(fā)明提供了一種使用這種濃縮物組合物治療或預(yù)防各種疾病或疾患的方法。最后，本發(fā)明提供了化合物(1S-順)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺甲磺酸鹽。
舍曲林是一種具有下列結(jié)構(gòu)的已知化合物 舍曲林具有下列化學(xué)名(1S-順)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺。舍曲林及其藥物上可接受的酸加成的鹽諸如其鹽酸鹽公開在1985年8月20日授權(quán)的美國(guó)專利號(hào)4,536,518中(下文稱作‘518專利)，將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。舍曲林的另一種藥物上可接受的鹽是其甲磺酸鹽。
‘518專利描述了舍曲林及其衍生物用作抗抑郁藥。1992年7月14日授權(quán)的美國(guó)專利號(hào)5,130,338中涉及了舍曲林用于治療包括酒精依賴癥、煙草依賴癥和可卡因依賴癥在內(nèi)的化學(xué)藥品依賴癥的用途。1990年10月9日授權(quán)的美國(guó)專利號(hào)4,962,128中涉及了舍曲林用于治療諸如驚恐疾病、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、一般性焦慮疾病、恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和回避人格障礙這樣的與焦慮相關(guān)的疾病的用途。1990年7月10日授權(quán)的美國(guó)專利號(hào)4,940,731中涉及了舍曲林用于治療早熟性射精的用途。1996年7月25日公開的PCT公開專利申請(qǐng)WO96/22085中涉及了舍曲林用于治療癌癥患者的用途。1997年4月16日公開的歐洲公開專利申請(qǐng)0768083中涉及了舍曲林用于治療心肌后梗死的用途。
1997年1月28日授權(quán)的美國(guó)專利號(hào)5,597,826中涉及了含有諸如舍曲林這樣的5-羥色胺選擇性再吸收抑制劑(SSRI)和5-羥色胺1(5-HT1)受體興奮劑或拮抗劑的新型組合物并涉及了這類組合物在治療或預(yù)防疾病中的用途，所述的疾病選自包括抑郁癥、季節(jié)性情感障礙和精神抑郁癥在內(nèi)的情緒紊亂；包括一般性焦慮疾病和驚恐疾患在內(nèi)的焦慮疾??；恐曠癥；回避人格障礙；社會(huì)恐怖；強(qiáng)迫觀念與行為疾病；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；包括癡呆、遺忘性疾病和與年齡相關(guān)的記憶損傷在內(nèi)的記憶性疾??；包括神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥在內(nèi)的飲食行為障礙；肥胖癥；集束性頭痛；偏頭痛；疼痛；阿爾茨海默??；慢性陣發(fā)性偏頭痛；與血管疾病相關(guān)的頭痛；包括帕金森病型癡呆、精神抑制藥誘發(fā)的帕金森神經(jīng)功能障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙在內(nèi)的帕金森?。恢T如血催乳素過多這樣的內(nèi)分泌疾?。谎墀d攣(特別是在大腦血管系統(tǒng)中的血管痙攣)；高血壓；涉及運(yùn)動(dòng)和分泌改變的胃腸道中的疾?。话ㄔ缡煨陨渚趦?nèi)的性功能障礙；以及化學(xué)藥品依賴癥。將上述公開的申請(qǐng)和美國(guó)專利的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
如上所述，鹽酸舍曲林是一種用于口服給藥的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)。(《臨床醫(yī)師工作參考書》(Physician’s DeskReference)(PDR)第52版增刊A第A250-A255頁(yè)(1998))。其機(jī)理、藥代動(dòng)力學(xué)和代謝為治療抑郁癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病和驚恐疾病提供了安全性、每日一次劑量和功效。在世界范圍內(nèi)超過60個(gè)國(guó)家中治療這些癥狀中的一種或多種已經(jīng)得到了證明。以游離堿形式出現(xiàn)的舍曲林的每日劑量在50-200mg的范圍，可以按50mg的增加量增加。在某些癥狀的治療開始階段過程中25mg/天的滴定劑量可能是有根據(jù)的。
鹽酸舍曲林的片劑和膠囊劑在不同國(guó)家中是市售可得的?？梢缘玫?0mg和100mg濃度的膠囊形狀的刻痕片且在美國(guó)它們以ZOLOFTTablets的商品名銷售。在某些國(guó)家中可以得到50mg和100mg濃度的膠囊劑。
‘518專利公開了可以以各種不同劑型給予舍曲林和相關(guān)化合物，即可以將它們與各種藥物上可接受的惰性載體混合制成片劑、糖錠、錠劑、硬糖、粉劑、噴霧劑、含水混懸劑、注射用溶液、酏劑、糖漿等。根據(jù)該專利，當(dāng)口服給藥需要含水混懸劑和/或酏劑時(shí)，可以將其中的主要活性組分與各種增甜劑、或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料和(如果需要)乳化劑和/或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似的混合物混合。
然而，開發(fā)舍曲林的口服液體劑型已經(jīng)因由所述液體藥物劑型產(chǎn)生的不適宜味道和澀感而遇到困難。因此，諸如上述‘518專利中所述的那些舍曲林的直接(“即使可用的”)口服液體溶液或混懸劑盡管包括各種遮味劑或調(diào)味劑，但是仍具有不適宜的味道。
對(duì)現(xiàn)有制劑添加可接受味道的口服液體劑型是有價(jià)值的，從而為處方醫(yī)師和患者提供了更多的選擇。它因與治療的非配合性的問題而具有重要性，認(rèn)為這種非配合性可影響高達(dá)50％的門診患者且看起來對(duì)老年、兒科和精神病患者來說是一個(gè)特殊難題(B.Blackwe11，“藥物療法患者的配合性”-《新英格蘭藥物雜志》(N.Engl.J.Med.)1973,289(5):249-52)。通過易于吞咽，舍曲林的口服液體劑型為那些不能或服片劑或膠囊困難的患者提供了另一種選擇且由此非常有利于治療因這些原因而不配合治療的患者。因此，本領(lǐng)域中存在對(duì)具有可接受味道和特性的另一種舍曲林液體劑型的需求。
口服濃縮物藥物產(chǎn)品在本領(lǐng)域中是公知的且是市售可得的。然而，這些濃縮物通常含水。例如，NAVANEConcentrate含有活性組分鹽酸替沃噻噸和惰性組分醇、櫻桃調(diào)味劑、葡萄糖、西番蓮果調(diào)味劑、山梨醇溶液和水。(《臨床醫(yī)師工作參考書》(Physician’s DeskReference)(PDR)第52版第2192-2193頁(yè)(1998))。SINEQUANConcentrate含有活性組分鹽酸多塞平和惰性組分甘油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、薄荷油、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和水。(《臨床醫(yī)師工作參考書》(Physician’s Desk Reference)(PDR)第52版第2203-2204頁(yè)(1998))。TRILAFONConcentrate含有活性組分奮乃靜和惰性組分醇、檸檬酸、調(diào)味劑、薄荷醇、磷酸鈉、山梨醇、糖和水。(《臨床醫(yī)師工作參考書》(Physician’s Desk Reference)(PDR)第52版第2666-2668頁(yè)(1998))。
本發(fā)明特別提供了一種藥物組合物，它包括基本上非水的用于口服給藥的液體濃縮物，該濃縮物含有一定量的舍曲林或其藥物上可接受的鹽和一種或多種基本上非水的藥物上可接受的賦形劑；其中至少一種賦形劑是液體。優(yōu)選舍曲林的藥物上可接受的鹽是其鹽酸鹽或其甲磺酸鹽。
更具體地說，本發(fā)明提供了這樣一種組合物，其中所述的濃縮物含有鹽酸舍曲林、乙醇和甘油。更具體地，在該濃縮物中，鹽酸舍曲林的含有量約為15-約30mg/ml且乙醇和甘油的含有量約為8-約20％乙醇(重量)的甘油溶液。
本發(fā)明還提供了這樣一種組合物，其中所述的濃縮物含有鹽酸舍曲林、乙醇、甘油和薄荷醇。更特別地，在該濃縮物中，鹽酸舍曲林的含有量約為15-約30mg/ml、乙醇和甘油的含有量約為8-約20％乙醇(重量)的甘油溶液且薄荷醇的含有量約為0.01-約5.0mg/ml。
更具體地說，本發(fā)明提供了這樣一種組合物，其中所述的濃縮物含有鹽酸舍曲林、甘油、乙醇、丁基羥基甲苯(BHT)和薄荷醇。更特別地，每ml該濃縮物中含有約22.4mg的鹽酸舍曲林、約151mg的乙醇、約0.50mg的薄荷醇、約0.10mg的BHT和加至約1ml所需的足量的甘油(約為1011mg)。
本發(fā)明還提供了舍曲林或其藥物上可接受的鹽的基本上非水的液體濃縮物在制備舍曲林水溶液中的用途，包括在口服給藥前用含水稀釋劑稀釋所述的濃縮物。優(yōu)選的舍曲林的藥物上可接受的鹽是其鹽酸鹽或其甲磺酸鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防由5-羥色胺系統(tǒng)紊亂所導(dǎo)致的疾病或疾患的方法，該方法包括下列步驟a)用含水稀釋劑稀釋所述的濃縮物；和b)根據(jù)需要對(duì)患者口服給予所得的水溶液。此外，本發(fā)明還提供了這種用于治療或預(yù)防疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患如下抑郁癥、厭食、化學(xué)藥品依賴癥、與焦慮相關(guān)的疾病(諸如驚恐疾病、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、一般性焦慮疾病、恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和回避人格障礙)、早熟性射精、癌癥和心肌后梗死。
本發(fā)明還提供了一種制備這種舍曲林或其藥物上可接受的鹽的基本上非水的液體濃縮物的方法。
最后，本發(fā)明提供了化合物(1S-順)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺甲磺酸鹽。
本文所用的“基本上非水”指的是最終藥物產(chǎn)品中含有的水量，該量與由活性組分和/或賦形劑可能產(chǎn)生的水量一致；然而，不將水直接加入最終的藥物產(chǎn)品。約10％是本發(fā)明口服濃縮物中可以含有的水量的上限值。一般來說，本發(fā)明口服濃縮物中可以含有的水量占所述組合物的約0.8％-約5.2％的范圍。最一般的情況是，本發(fā)明口服濃縮物中可以含有的水量占所述組合物的約0.8％-約2.0％的范圍。
本文所用的“濃縮物”指的是使用前為稀釋所備的濃溶液。(《Butterworths醫(yī)藥詞典》(Butterworths Medical Dictionary)，第2版Butterworths,London-Boston 1978,pp.399-400)。
本文所用的“藥物上可接受的賦形劑”指的是用于配制藥物領(lǐng)域中眾所周知和可得到的藥物產(chǎn)品的藥物上的非活性組分。這類賦形劑的實(shí)例在下文中給出。
本文所用的“藥物上可接受的防腐劑”指的是從化學(xué)和微生物學(xué)觀點(diǎn)考慮保護(hù)所述制劑質(zhì)量的添加劑或賦形劑。這類防腐劑的實(shí)例在下文中給出。
本文所用的“5-羥色胺系統(tǒng)”指的是神經(jīng)元作用，由此突觸前細(xì)胞在刺激時(shí)釋放5-羥色胺并穿過突觸以便刺激或抑制突觸后細(xì)胞。
本發(fā)明的舍曲林口服濃縮物是一種僅用作口服應(yīng)用的多劑量產(chǎn)品的新型舍曲林劑型。該口服濃縮物是一種基本上非水的可調(diào)味的舍曲林(優(yōu)選以其鹽酸鹽的形式出現(xiàn))溶液，在給藥前需將其稀釋。
本發(fā)明的口服濃縮物特別因?yàn)榭蔀榇_定針對(duì)某些適應(yīng)癥所需的不同劑量提供方便而是有利的并且在給藥時(shí)的味道可接受以及在整個(gè)產(chǎn)品的貯藏期和使用間隔內(nèi)具有良好的物理/化學(xué)穩(wěn)定性特征。此外，由于本發(fā)明的濃縮物是一種溶液，所以它在便于制備和最佳控制給藥均勻性的過程中是優(yōu)選的。
本發(fā)明的濃縮物中的活性組分是舍曲林，它可以作為游離堿或其藥物上可接受的鹽存在。例如，這類鹽包括其鹽酸鹽和其甲磺酸鹽(也稱作甲磺酸鹽)。在本發(fā)明的濃縮物中，優(yōu)選鹽酸鹽。
舍曲林及其鹽酸鹽的制劑描述在上文參考的‘518專利中、特別是在該專利的實(shí)施例2中。通過使舍曲林游離堿與甲磺酸在室溫下的諸如乙酸乙酯、甲醇、乙醇和異丙醇這樣的溶劑中反應(yīng)來制備其甲磺酸鹽。該甲磺酸鹽具有諸如在極性載體中的溶解性和良好的化學(xué)穩(wěn)定性這樣的有利特性。
本發(fā)明濃縮物中鹽酸舍曲林在所述組合物中的含有量約為1mg/ml-約88mg/ml。優(yōu)選其在所述組合物中的含有量約為15mg/ml-約30mg/ml。更優(yōu)選含有量約為20mg舍曲林/ml，與約22.4mg/ml其鹽酸鹽相當(dāng)(推定理論化學(xué)計(jì)算效能為89.4％)。以所用藥物批量物質(zhì)的實(shí)際功效為基礎(chǔ)來調(diào)整產(chǎn)生約20mg舍曲林/ml濃度所需的鹽酸舍曲林的量。
本發(fā)明濃縮中含有一種或多種藥物上可接受的賦形劑。這類賦形劑的實(shí)例包括如下物質(zhì)乙醇、甘油(也稱作丙三醇或甘油)、丙二醇和聚乙二醇類。所有這些賦形劑在藥物領(lǐng)域中均是眾所周知的且是市售可得的。
在這些賦形劑中，乙醇和甘油的二元混合物可使鹽酸舍曲林藥物物質(zhì)得到最大限度的增溶且是優(yōu)選的。在這些混合物中，乙醇在甘油中的含有量約為8％-約50％(w/w)；優(yōu)選乙醇在甘油中的含有量約為8-約20％(w/w)；最優(yōu)選乙醇在甘油中的含有量約為10-約14％(w/w)?？梢杂糜诒景l(fā)明濃縮物中的乙醇是任意的藥典級(jí)乙醇包括乙醇(95％)和無水乙醇。
本發(fā)明的濃縮物可以含有一種或多種調(diào)味劑或遮味劑或可以不含它們。糖型調(diào)味劑的實(shí)例包括薄荷、柑桔和果實(shí)調(diào)味劑。諸如薄荷、留蘭香和薄荷醇(也稱作左旋薄荷醇)這樣的薄荷調(diào)味劑是優(yōu)選的。更特別地，在各種薄荷調(diào)味劑中，薄荷醇是優(yōu)選的且它在組合物中的含有量可以約為0.01-約5.0mg/ml；優(yōu)選薄荷醇在組合物中的含有量約為0.5mmg/ml。
本發(fā)明的濃縮物還可以含有一種或多種藥物上可接受的防腐劑或可以不含它們，從化學(xué)或微生物學(xué)觀點(diǎn)考慮它們可保護(hù)所述濃縮物的質(zhì)量。可以將諸如抗氧化劑、金屬螯合劑、金屬配合劑和抗菌劑這樣的防腐劑用于本發(fā)明的濃縮物中?？梢詫⑦@些防腐劑以單獨(dú)和各種混合物的形式(例如抗氧化劑與金屬配合劑的混合物)用于所述濃縮物中以便改善產(chǎn)品的穩(wěn)定性。當(dāng)本發(fā)明的濃縮物含有乙醇時(shí)，它可以適當(dāng)對(duì)微生物自防腐。
本發(fā)明濃縮物中可以含有的防腐劑的實(shí)例包括如下物質(zhì)丁基羥基甲苯(BHT，也稱作丁基化羥基甲苯)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、棓酸丙酯、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氫氧化鈉、半胱氨酸(cystiene)、乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽(諸如其鈉鹽)、檸檬酸、三乙醇胺、硫代甘油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。此外，本發(fā)明濃縮中可以含有這些防腐劑的各種混合物，諸如如下物質(zhì)EDTA二鈉和BHA；EDTA二鈉、BHA和BHT；EDTA二鈉和棓酸丙酯以及BHA和BHT。
本發(fā)明濃縮物中可以含有的防腐劑的量在所述組合物中約為0.01-約10.0mg/ml的范圍。在本發(fā)明的濃縮物中，優(yōu)選丁基羥基甲苯(BHT)且它在所述組合物中的含有量約為0.01-約0.5mg/ml；優(yōu)選它在所述組合物中的含有量約為0.01-約0.2mg/ml；更優(yōu)選它在所述組合物中的含有量約為0.01-約0.13mg/ml；最優(yōu)選它在所述組合物中的含有量約為0.05-約0.11mg/ml。
將本發(fā)明的舍曲林口服濃縮物在給藥前用合適的稀釋劑或飲料稀釋。例如，將口服濃縮物的劑量(相當(dāng)于約25mg和約200mg的舍曲林)與約4盎司(約120ml或1/2杯)的合適的稀釋劑或飲料混合?？梢詫⑾铝酗嬃嫌糜谥苿┖徒o藥劑量中水、橙汁、姜麥酒、加少量萊姆酸橙的檸檬蘇打水、檸檬水、加糖自來水、紅莓汁、葡萄汁、番茄汁、鳳梨汁、洋李汁、桔子水和Gatorade(非粉狀飲料)。優(yōu)選水、橙汁、姜麥酒、加少量萊姆酸橙的檸檬蘇打水和檸檬水。通過校準(zhǔn)為例如25和50mg(如舍曲林)的切碎機(jī)可以將合適劑量的舍曲林口服濃縮物最方便地加入到這些飲料中。
舍曲林口服濃縮物的制備應(yīng)用常規(guī)的制藥設(shè)備和工藝。例如，鹽酸舍曲林口服濃縮物的制備工藝包括下列步驟在甘油、乙醇和可選擇的其它賦形劑諸如丁基羥基甲苯(BHT)和薄荷醇的溶液中溶解鹽酸舍曲林藥物物質(zhì)；如果需要隨后進(jìn)行凈化過濾并裝入諸如瓶這樣的合適的容器中。
為了有利于BHT的混入，優(yōu)選首先將該成分溶于部分乙醇，然后將其加入到裝有甘油和剩余乙醇的主配藥罐中。接著按順序加入薄荷醇和鹽酸舍曲林并混合以便溶解。有意將鹽酸舍曲林最后加入以便使抗氧化劑(BHT)的保護(hù)作用最佳化。使調(diào)配的溶液通過濾器并將終產(chǎn)品裝入諸如瓶這樣的合適的容器中?？梢园床煌某善芬?guī)格提供終產(chǎn)品，諸如例如用60ml帶有防止兒童撫弄密封包裝的棕色玻璃瓶包裝的60ml成品規(guī)格。
實(shí)施例
將BHT、薄荷醇和藥物溶于甘油和乙醇的混合物。因乙醇含量和相關(guān)的潛在可燃性而給所得混合物充氮?dú)?。如果需要可以將所得混合物過濾。
通過攪拌將藥物物質(zhì)溶于PEG。
伴隨攪拌將藥物物質(zhì)溶于丙二醇。
伴隨攪拌將藥物物質(zhì)溶于乙醇。
伴隨攪拌將藥物物質(zhì)溶于乙醇和甘油的混合物。
將天然薄荷枝調(diào)味劑和藥物溶于乙醇和甘油的混合物。
將薄荷醇和藥物溶于乙醇和甘油的混合物。
將天然薄荷枝調(diào)味劑、對(duì)羥基苯甲酸酯類和藥物溶于乙醇/甘油的混合物。
將對(duì)羥基苯甲酸酯類和藥物溶于乙醇/甘油的混合物。
95％乙醇151.0g；薄荷醇0.5g；檸檬酸0.1g；甘油1010.7g或足量加至1000ml。
薄荷醇0.5g；抗壞血酸棕櫚酸酯0.1g；甘油1010.7g或足量加至1000ml。
1N氫氧化鈉0.03g；甘油1010.7g或足量加至1000ml。
甘油1010.7g或足量加至1000ml。
鹽酸舍曲林22.7g；95％乙醇151.0g；薄荷醇0.5g；EDTA二鈉0.1g；偏亞硫酸氫鈉0.5g甘油1010.7g或足量加至1000ml。
BHA0.1g；三乙醇胺0.1-0.5g甘油1010.7g或足量加至1000ml。
對(duì)于上述實(shí)施例10-30來說，將薄荷醇和防腐劑溶于乙醇。加入甘油并使其分散。加入藥物并將其溶解。
權(quán)利要求
1．一種藥物組合物，它包括基本上非水的用于口服給藥的液體濃縮物，該濃縮物含有一定量的舍曲林或其藥物上可接受的鹽和一種或多種基本上非水的藥物上可接受的賦形劑；其中至少一種賦形劑是液體。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中舍曲林的藥物上可接受的鹽是其鹽酸鹽或其甲磺酸鹽。
3．權(quán)利要求1的組合物，其中所述的賦形劑選自乙醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇組成的組。
4．權(quán)利要求3的組合物，其中所述的賦形劑是乙醇和甘油。
5．權(quán)利要求1的組合物，其中所述的濃縮物含有約15-約30mg/ml量的鹽酸舍曲林且其中所述的賦形劑是乙醇和甘油、其用量是約8-約20％乙醇(重量)的甘油溶液。
6．權(quán)利要求5的組合物，其中所述的濃縮物進(jìn)一步含有一種或多種調(diào)味劑和一種或多種藥物上可接受的防腐劑。
7．權(quán)利要求6的組合物，其中所述的調(diào)味劑選自薄荷、留蘭香和薄荷醇組成的組；且其中所述的防腐劑選自丁基羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚、棓酸丙酯、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、氫氧化鈉、半胱氨酸(cystiene)、乙二胺四乙酸或其鹽、檸檬酸、三乙醇胺、硫代甘油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
8．權(quán)利要求7的組合物，其中所述的調(diào)味劑是薄荷醇且其中所述的防腐劑是丁基羥基甲苯。
9．權(quán)利要求8的組合物，其中每ml濃縮物中含有約22.4mg的鹽酸舍曲林、約151mg的乙醇、約0.50mg的薄荷醇、約0.10mg的丁基羥基甲苯和約1011mg的甘油。
10．化合物(1S-順)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘胺甲磺酸鹽。
11．權(quán)利要求1的舍曲林或其藥物上可接受的鹽的基本上非水的液體濃縮物在制備舍曲林水溶液中的用途，包括在口服給藥前用含水稀釋劑稀釋所述的濃縮物。
12．權(quán)利要求11的用途，其中所述的舍曲林的藥物上可接受的鹽是其鹽酸鹽或其甲磺酸鹽。
13．權(quán)利要求11的用途，其中所述的稀釋劑選自水、橙汁、姜麥酒、加少量萊姆酸橙的檸檬蘇打水和檸檬水組成的組。
全文摘要
本發(fā)明提供了基本上非水的用于口服給藥的液體藥物濃縮物組合物,它含有舍曲林或其藥物上可接受的鹽和一種或多種藥物上可接受的賦形劑。本發(fā)明還提供了這種濃縮物組合物在制備舍曲林水溶液中的用途。此外,本發(fā)明提供了使用這種濃縮物組合物治療或預(yù)防各種疾病或疾患的方法。最后,本發(fā)明提供了化合物(1S－順)－4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氫－N－甲基－1－萘胺甲磺酸鹽。
文檔編號(hào)A61K31/135GK1323202SQ99812087
公開日2001年11月21日 申請(qǐng)日期1999年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月13日
發(fā)明者N·J·哈潑, G·R·萊內(nèi)德, W·M·維爾奇 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司