專利名稱：包含性激素和環(huán)糊精的鼻用噴霧溶液的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含一種或多種性激素和環(huán)糊精的鼻用噴霧溶液的制備方法。
性激素經鼻途徑給藥與其它常用的給藥途徑相比具有很多優(yōu)點。
女性雌激素缺乏在短期內引起70％女性更年期紊亂，在長期內引起30％女性骨質疏松，并增加心血管危險。絕經的替代治療在順應性方面仍然困難重重，目前可利用的藥物劑型僅在部分程度上有所改善。
廣泛使用的片劑具有充分確認的和簡便的優(yōu)點，但是其劑量缺乏與給藥相適應的靈活性。而且，腸和肝內的首過效應(first-passeffect)帶來代謝上的缺點。透皮系統(tǒng)能夠避免首過效應，但是具有顯著的缺點，例如局部耐受性差、所釋放的劑量容易發(fā)生變化和難以適應給藥。鼻途徑能夠實現(xiàn)活性成分的全身給藥，同時避免肝內的首過效應，與此同時通過簡單地調整噴霧次數(shù)而易于適應給藥。
專利說明書EP 349091描述了用于女性的鼻用給藥制劑，藥物為性激素，例如17-β-雌二醇或孕酮，該制劑包含環(huán)糊精。
這樣一種制劑的研制要求鼻用噴霧溶液的制備服從工業(yè)限制，以便通過產品注冊，并且應能獲得任何工業(yè)方法所要求的最優(yōu)產率、可靠性、再現(xiàn)性和安全性。
而且，如專利說明書EP 349091所述的鼻用溶液還包含防腐劑，例如苯扎氯銨，這與通常的做法是一致的。在包含17-β-雌二醇和部分甲基化環(huán)糊精的鼻用制劑內苯扎氯銨抗微生物效力的研究中，已經顯示該防腐劑的抗微生物效力是不充分的。
而且，由于苯扎氯銨可導致變態(tài)反應，有必要在制備無菌溶液的同時遵守上述工業(yè)限制。
最后，用于性激素經鼻給藥的溶液必須利用這樣一種溶劑加以制備，它是藥理學上可接受的，并且不會導致鼻粘膜刺激的現(xiàn)象。在這種情況下，具有生理pH的水溶液仍然是最佳選擇。
大多數(shù)性激素在水中是不溶性的。如專利說明書EP 349091所述，環(huán)糊精的使用通過形成包合絡合物，能夠使這些親脂性化合物增溶在含水介質內。
因此，所要解決的問題是該水溶液的工業(yè)制備方法，這也是本發(fā)明的主題。具體來說，該方法涉及包含一種或多種性激素和環(huán)糊精的含水鼻用溶液的制備。
可用在按照本發(fā)明方法制備的藥物組合物中的性激素以非限制性例子的方式可以提到的有天然甾族雌激素，例如17-β-OH-孕酮(雌二醇)、雌酮和它們的衍生物；合成甾族雌激素，例如乙炔雌二醇；孕激素類，例如孕酮；從孕酮或17-α-OH-孕酮衍生的孕烷，例如地屈孕酮、乙酸氯地孕酮、美屈孕酮、乙酸甲羥孕酮；去甲孕烷，例如地美孕酮、普美孕酮、乙酸nomegestrol；或19-去甲睪酮的衍生物，例如炔諾酮、二乙酸炔諾醇、甲炔諾酮、左旋甲炔諾酮、去氧孕酮、甲地妊娠素或肟炔諾酯；最后是雄激素類，例如睪酮及其衍生物。
具體來說，按照本發(fā)明方法制備的鼻用藥物組合物是包含部分甲基化環(huán)糊精的那些。
按照本發(fā)明方法制備的優(yōu)選組合物包含雌二醇、雌二醇/孕激素的混合物或雄激素和任意部分甲基化的環(huán)糊精。
當組合物包含孕激素時，優(yōu)選的孕激素是(乙酸)炔諾酮。
既然激素在含水介質中是不溶性的，可以按常規(guī)方法制備激素/環(huán)糊精的包合絡合物將環(huán)糊精和激素溶于純的乙醇介質，能夠增溶激素，從而形成包合絡合物。然后在約40℃真空中蒸發(fā)除去乙醇，向所得絡合物加入純水得到水溶液。
這種常規(guī)方法在工業(yè)規(guī)模上既是不可能的，也是不被推薦的。事實上，它要求無水乙醇的大規(guī)模蒸發(fā)，其真空回收要求使用防火的工業(yè)設備，除了危險以外，也大大增加了生產溶液的工業(yè)成本。而且，諸如乙醇等溶劑的使用要求殘余溶劑的測定，這當然進一步限制了生產。
由于這種類型的常規(guī)方法不是令人滿意的，本申請人尋求研制鼻用給藥溶液的制備方法，該方法不使用溶劑，例如乙醇，是本發(fā)明的主題。
更特別地，該方法的特征在于將環(huán)糊精溶于純水，濃度為100至1000mg/ml。然后向該溶液加入激素，同時在40至90℃的溫度下加熱溶液。從而形成包合絡合物。然后立即或在前述溶液的冷凍干燥之后加入純水，直到獲得所需最終濃度的激素。
然后可選地向最終的溶液中加入氯化鈉，目的是獲得生理溶液，其pH可經過調整以模擬鼻pH。
在該制備方法中，將環(huán)糊精溶于純水，濃度優(yōu)選為400至500mg/ml。
然后在優(yōu)選為70至90℃的溫度下向該環(huán)糊精溶液中加入激素。
該方法具有本質上的優(yōu)點，即水溶液是直接獲得的，其中的絡合物是穩(wěn)定的，并且不會隨著時間的推移而重新分離。這是調整水中環(huán)糊精的濃度和調整溫度所得到的結果。
事實上，當在室溫下制備該溶液時，環(huán)糊精溶解，但是無論水中的環(huán)糊精濃度有多高，加入激素都會形成懸浮液，即使在數(shù)小時的攪拌之后也不會變得可溶從而不形成絡合物。
當試圖在40至90℃的溫度下制備溶液時，并且當溶解在純水中的環(huán)糊精濃度低于100mg/ml時，即使在數(shù)小時的攪拌之后也不形成絡合物。
對環(huán)糊精濃度為100mg/ml至1000mg/ml來說，在溫度低于40℃時不形成絡合物，或者僅形成少量絡合物。
本領域技術人員按照他所具有的知識無論如何也不能預見或設想本發(fā)明主題的制備方法。
環(huán)糊精與激素的相對濃度當然是環(huán)糊精本身的性質與激素的函數(shù)。
β-環(huán)糊精最適合于諸如雌二醇等激素的增溶。例如，絡合1mol雌二醇需要10mol羥丙基-β-環(huán)糊精，而2mol甲基-β-環(huán)糊精則足以絡合1mol雌二醇。
因此，實施發(fā)明的特定方法為將部分甲基化環(huán)糊精溶于純水，濃度為大約400mg/ml，在約80℃的溫度下加入必需量的雌二醇。
從而形成絡合物，加入純水，直到獲得用于含水鼻用制劑的所需濃度的雌二醇，得到最終的溶液。
下列實施例闡述發(fā)明，但無論如何也不限制之。
實施例1包含雌二醇和任意部分甲基化環(huán)糊精(RAMEB)的鼻用溶液的制備方法(RAMEB-平均甲基取代程度約為1.7的環(huán)糊精)雌二醇的最終濃度必須是大約2.14mg/ml溶液。
20升最終水溶液的組分雌二醇半水合物…………42.86gRAMEB ……………………418.92g步驟A雌二醇/RAMEB絡合物的制備向一升純水中加入RAMEB，全部攪拌直到完全溶解。
然后向該溶液中加入雌二醇，全部在80℃下加熱并攪拌，直到完全溶解。
步驟B最終溶液的制備向步驟A所得溶液中加入18升純水。全部攪拌幾分鐘，然后向前述溶液中加入180g氯化鈉。氯化鈉完全溶解后，將pH調至6，加入純水使溶液的總體積達到20升。
為了滅菌，全部通過0.2μM孔隙率的乙酸纖維素膜進行過濾。
實施例2包含雌二醇、乙酸炔諾酮和任意部分甲基化環(huán)糊精(RAMEB)的鼻用溶液的制備方法
(RAMEB-平均甲基取代程度約為1.7的環(huán)糊精)雌二醇的最終濃度必須是大約2.14mg/ml溶液，乙酸炔諾酮的最終濃度必須是大約6.39mg/ml溶液。
20升最終水溶液的組分雌二醇半水合物…………42.86g乙酸炔諾酮 …………… 127.8gRAMEB ……………………1500g步驟A雌二醇、乙酸炔諾酮/RAMEB絡合物的制備向三升純水中加入RAMEB，全部攪拌直到完全溶解。
然后向該溶液中加入雌二醇和乙酸炔諾酮，全部在80℃下加熱并攪拌，直到完全溶解。
步驟B最終溶液的制備向步驟A所得溶液中加入16升純水。全部攪拌幾分鐘，然后向前述溶液中加入180g氯化鈉。氯化鈉完全溶解后，將pH調至6，加入純水使溶液的總體積達到20升。
為了滅菌，全部通過0.2μM孔隙率的乙酸纖維素膜進行過濾。
實施例3包含孕酮和任意部分甲基化環(huán)糊精(RAMEB)的鼻用溶液的制備方法(RAMEB-平均甲基取代程度約為1.7的環(huán)糊精)孕酮的最終濃度必須是大約8.86mg/ml溶液。
20升最終水溶液的組分孕酮 …………………… 177.2gRAMEB …………………… 1500g步驟A孕酮/RAMEB絡合物的制備向三升純水中加入RAMEB，全部攪拌直到完全溶解。
然后向該溶液中加入孕酮，全部在80℃下加熱并攪拌，直到完全溶解。
步驟B最終溶液的制備向步驟A所得溶液中加入18升純水。全部攪拌幾分鐘，然后向前述溶液中加入180g氯化鈉。氯化鈉完全溶解后，將pH調至6，加入純水使溶液的總體積達到20升。
為了滅菌，全部通過0.2μM孔隙率的乙酸纖維素膜進行過濾。
實施例4包含睪酮和任意部分甲基化環(huán)糊精(RAMEB)的鼻用溶液的制備方法(RAMEB-平均甲基取代程度約為1.7的環(huán)糊精)睪酮的最終濃度必須是大約2.20mg/ml溶液。
20升最終水溶液的組分睪酮 …………………… 43.92gRAMEB …………………… 418.92g步驟A睪酮/RAMEB絡合物的制備向一升純水中加入RAMEB，全部攪拌直到完全溶解。
然后向該溶液中加入睪酮，全部在80℃下加熱并攪拌，直到完全溶解。
步驟B最終溶液的制備向步驟A所得溶液中加入18升純水。全部攪拌幾分鐘，然后向前述溶液中加入180g氯化鈉。氯化鈉完全溶解后，將pH調至6，加入純水使溶液的總體積達到20升。
為了滅菌，全部通過0.2μM孔隙率的乙酸纖維素膜進行過濾。
權利要求
1.包含一種或多種性激素和環(huán)糊精的鼻用噴霧溶液的制備方法，其特征在于-將環(huán)糊精溶于純水，濃度為100至1000mg/ml；-加入激素，同時在40至90℃的溫度下加熱溶液；-立即或者在前述溶液的冷凍干燥之后加入純水，直到獲得所需最終濃度的激素。
2.根據(jù)權利要求1的制備方法，其特征在于將環(huán)糊精溶于純水，濃度為400至500mg/ml，在70至90℃的溫度下加入激素。
3.根據(jù)權利要求1或2的制備方法，其特征在于該環(huán)糊精是部分甲基化的環(huán)糊精。
4.根據(jù)權利要求3的制備方法，其特征在于該環(huán)糊精是任意部分甲基化的。
5.根據(jù)權利要求4的制備方法，其特征在于任意部分甲基化的環(huán)糊精具有的平均甲基取代程度約為1.7。
6.根據(jù)權利要求1、2、3、4和5任意一項的制備方法，其特征在于所用的性激素是雌二醇。
7.根據(jù)權利要求1、2、3、4和5任意一項的制備方法，其特征在于所用的性激素是雌二醇和/或一種孕激素。
8.根據(jù)權利要求7的制備方法，其特征在于該孕激素是19-去甲睪酮衍生物。
9.根據(jù)權利要求8的制備方法，其特征在于該孕激素是乙酸炔諾酮。
10.根據(jù)權利要求1、2、3、4和5任意一項的制備方法，其特征在于該激素是睪酮。
11.根據(jù)權利要求1、2、3、4、5和6任意一項的制備方法，其特征在于-制備任意部分甲基化β-環(huán)糊精的水溶液，濃度為400至500mg/ml；-在攪拌下加入雌二醇，在80℃下加熱溶液；-加入純水達到所需體積，得到雌二醇的最終濃度為大約2.14mg/ml。
12.根據(jù)權利要求11的含水鼻用雌二醇溶液的制備方法，其特征在于該溶液還包含氯化鈉，并且其pH已調至6。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含一種或多種性激素和環(huán)糊精的鼻用噴霧溶液的制備方法。
文檔編號A61K47/40GK1323198SQ9981212
公開日2001年11月21日 申請日期1999年10月13日 優(yōu)先權日1998年10月14日
發(fā)明者G·方克奈什坦, P·烏斯里希 申請人:阿迪爾公司