專利名稱：(+)－外－6－苯基－3－氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種簡單的技術(shù)上易于實(shí)施的制備(+)-外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷的方法。這些化合物作為安定藥的前體很重要(DE4219973,4427647,4427648)。
6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷可以通過雙烯丙基銨鹽1的光致環(huán)化而合成。在光致環(huán)化中，產(chǎn)生四個(gè)立體異構(gòu)體2(

圖1)。
不希望生成的內(nèi)型異構(gòu)體通過馬來酸鹽沉淀成3而被分離掉，然后(+)-外型異構(gòu)體作為二甲苯酰酒石酸鹽4被分離(雜環(huán)40(1995)319)。以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，本方法很容易實(shí)施，用以制備純的6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷。但是，在工業(yè)制備過程中卻有嚴(yán)重的問題分離異構(gòu)體混合物2需要多個(gè)工藝步驟中和來自光致環(huán)化的粗溶液；用醚萃取出異構(gòu)體混合物；用硫酸鈉干燥溶液；過濾掉硫酸鈉；濃縮溶液；將殘余物溶解在異丙醇中；用馬來酸析出馬來酸鹽；過濾掉馬來酸鹽；將馬來酸鹽懸浮在水中并加入堿；用醚萃取出外型胺；蒸發(fā)溶劑；將外型異構(gòu)體溶解在乙醇中；用(-)-二甲苯酰酒石酸析出二甲苯酰酒石酸鹽；以及二甲苯酰酒石酸鹽從丙醇/水中再結(jié)晶。
此合成產(chǎn)生了大量必須處理掉的殘余物。此外，光致環(huán)化必須在一個(gè)石英裝置中進(jìn)行。但是，尤其是大的石英裝置難以生產(chǎn)，極其易碎，并且只能付出很大的技術(shù)上的努力才能修理。
此外，當(dāng)實(shí)驗(yàn)室方法轉(zhuǎn)換成工業(yè)規(guī)模時(shí)，干擾沉積物會(huì)出現(xiàn)在石英光源上。反應(yīng)因此而減慢，在多數(shù)情況下反應(yīng)是不完全的。
為了析出二甲苯酰酒石酸鹽4，一種由各一當(dāng)量(-)-二甲苯酰酒石酸(=DTW)和6-苯基-3-氮雜雙環(huán)庚烷構(gòu)成的一種鹽，昂貴的(-)-二甲苯酰酒石酸以130％的比例被過量應(yīng)用。這也產(chǎn)生了大量昂貴的殘余物。
在最后進(jìn)行的4從丙醇/水中再結(jié)晶過程中，在大型攪拌罐的工業(yè)操作中，二甲苯酰酒石酸鹽4在較長時(shí)間的加熱和冷卻過程中發(fā)生部分分解，這樣就沒有獲得實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)率。
本發(fā)明的目的是解決當(dāng)實(shí)驗(yàn)室合成轉(zhuǎn)換成工業(yè)規(guī)模時(shí)所發(fā)生的問題。
我們發(fā)現(xiàn)此目的可以通過用于制備式Ⅰ的(+)-外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷的一種方法來實(shí)現(xiàn) 此處R是氫、氯、溴、氟或甲氧基，此方法包括將式Ⅱ的雙烯丙基銨鹽在玻璃裝置中，在惰性溶劑中，加在入敏化劑條件下，進(jìn)行光致環(huán)化， 此處R與上面所給的意義相同，X-是一個(gè)陰離子，以及用(-)-二甲苯酰酒石酸將所希望得到的(+)-外型異構(gòu)體Ⅰ作為二甲苯酰酒石酸鹽從生成的混合物中析出，此酒石酸鹽任選地從醇/水混合物中再結(jié)晶。
X-是鹵陰離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或其它合適的陰離子；優(yōu)選氯離子和磷酸根。
反應(yīng)在一種惰性溶劑中進(jìn)行，例如水，一種醇例如甲醇、乙醇、丙醇，一種酮例如丙酮、甲基乙基酮或者一種酰胺例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；優(yōu)選丙酮。
進(jìn)行光致環(huán)化時(shí)宜加入敏化劑例如苯酮、苯乙酮，在芳香族部分有取代基的苯酮類，或苯乙酮類(優(yōu)選苯乙酮)，在0～80℃的溫度下，尤其在15～30℃的溫度下進(jìn)行。便利地，光致環(huán)化在一個(gè)玻璃裝置中進(jìn)行。合適的光源是高壓汞燈或類似的光源。
正如在文獻(xiàn)中所揭示的在石英裝置中的環(huán)化過程中，獲得異構(gòu)體混合物，其中化合物Ⅰ以約45％的比例出現(xiàn)。剩余物為約45％的(-)-外型異構(gòu)體以及各約5％的生成的(+)-和(-)-內(nèi)型異構(gòu)體。
用新方法生成的(+)-外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷可以用(-)-二甲苯酰酒石酸(=DTW)將其從粗光致環(huán)化混合物中直接析出。在此情況下，(-)-外型對(duì)映異構(gòu)體和內(nèi)型立體異構(gòu)體令人驚奇地留在溶液中。分離出所希望得到的(+)-外型異構(gòu)體的新方法因此僅含有幾個(gè)步驟。沒有耗費(fèi)時(shí)間的萃取步驟。
關(guān)于雙烯丙基胺的光致環(huán)化知道得很少(雜環(huán)40(1995)319和其中所引用的參考文獻(xiàn))。令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果加入一種合適的敏化劑的話，例如優(yōu)選三態(tài)敏化劑，光致環(huán)化也能在簡單的玻璃裝置中進(jìn)行。苯乙酮是一種特別好的敏化劑。在玻璃裝置中，就不會(huì)有干擾沉積物在光源上形成。
還發(fā)現(xiàn)DTW的數(shù)量可以從130％減少到20～30％摩爾，以所應(yīng)用的粗雙環(huán)庚烷為基礎(chǔ)計(jì)。由一當(dāng)量的DTW和兩當(dāng)量的雙環(huán)庚烷組成的鹽而非由一當(dāng)量的雙環(huán)庚烷和一當(dāng)量的DTW組成的鹽析出。此處所希望得到的立體異構(gòu)體Ⅰ的產(chǎn)率和純度保持不變。
完成光致環(huán)化后，如果光致環(huán)化溶劑不是醇，則進(jìn)行溶劑的交換，也就是說，所應(yīng)用的溶劑被蒸發(fā)掉，并且被一種合適的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、正戊烷或一種醇的混合物所取代。優(yōu)選的溶劑是乙醇。然后加入水，通過應(yīng)用一種合適的堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或者胺例如氨、二乙胺或者三乙胺，將pH設(shè)定為6.5～7.5，優(yōu)選7。優(yōu)選三乙胺。
然后，應(yīng)用(-)-二甲苯酰酒石酸的一種醇(優(yōu)選乙醇)溶液，將所希望得到的式Ⅲ的(+)-外型對(duì)映異構(gòu)體作為二甲苯酰酒石酸鹽從粗溶液中析出
一個(gè)當(dāng)量的DTW伴隨兩個(gè)當(dāng)量的雙環(huán)胺結(jié)晶出來。如果應(yīng)用20～35％摩爾的(-)-DTW，以所用的異構(gòu)體混合物Ⅰ為基礎(chǔ)計(jì)，可以獲得最好的產(chǎn)率和產(chǎn)物純度。優(yōu)選25-30％摩爾。雙環(huán)胺以二甲苯酰酒石酸鹽Ⅲ形式獲得，化學(xué)純度＞99％，光學(xué)純度＞96％，為(+)-外型異構(gòu)體。
為了進(jìn)一步提高光學(xué)純度，這些鹽可以再結(jié)晶。
用于再結(jié)晶的合適的溶劑最好是醇/水混合物。優(yōu)選應(yīng)用丙醇/水混合物。再結(jié)晶獲得優(yōu)良的化學(xué)和光學(xué)純度(均＞99.5％)。如果少量(約為總量的1～5％)叔胺，優(yōu)選三乙胺在再結(jié)晶過程中加入，這就避免了二甲苯酰酒石酸鹽Ⅲ在更大的工業(yè)裝置中在較長時(shí)間的加熱和冷卻過程中分解。
以下實(shí)施例用以說明本發(fā)明。
實(shí)施例1a)光致環(huán)化335.7千克N-烯丙基-N-[3-(4-氟苯基)烯丙基]胺×磷酸(Ⅱa)懸浮在225.6千克苯乙酮和4300升丙酮中。加入71.7千克磷酸(純度85％)和609.6升水后形成均相溶液，用40千瓦高壓汞燈照射5天后完全反應(yīng)。形成6-(4-氟苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷的立體異構(gòu)體混合物。外型異構(gòu)體∶內(nèi)型異構(gòu)體的比率為從90.6∶9.4到95.8∶4.2。
b)用(-)-二甲苯酰酒石酸進(jìn)行的外消旋酒石酸鹽的分離加熱按照a)獲得的光致環(huán)化的產(chǎn)物至回流。丙酮然后被蒸餾掉直至獲得60℃的內(nèi)部溫度。加入680升乙醇和470升水，用三乙胺將pH值調(diào)節(jié)至7。在40℃下，加入490.8千克25％的(-)-二甲苯酰酒石酸的乙醇溶液。將溶液冷卻至-5℃，固體(Ⅲa)被離心掉。在離心中剩下的固體用250升水和250升乙醇的混合物洗滌。產(chǎn)物在50℃下，在一個(gè)真空干燥柜中進(jìn)行干燥。產(chǎn)率145千克二甲苯酰酒石酸鹽(65％)，光學(xué)純度97.3％，化學(xué)純度99.3％。
c)酒石酸鹽的再結(jié)晶將225千克二甲苯酰酒石酸鹽(Ⅲa)在1020升正丙醇、1020升水和144升三乙胺中加熱至回流。將混合物冷卻至-5℃，產(chǎn)物被離心機(jī)分離。在50℃下在真空干燥柜中干燥后，獲得175.8千克(+)-外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(78.4％)?；瘜W(xué)純度99.8％，光學(xué)純度99.8％。
權(quán)利要求
1．一種用于制備式Ⅰ的(+)-外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷的方法 此處R是氫、氯、溴、氟或甲氧基，此方法包括將式Ⅱ的雙烯丙基銨鹽在玻璃裝置中，在惰性溶劑中，在加入敏化劑條件下，進(jìn)行光致環(huán)化， 此處R與上面所給的意義相同，X-是一個(gè)陰離子，以及用(-)-二甲苯酰酒石酸將所希望得到的(+)-外型異構(gòu)體Ⅰ作為二甲苯酰酒石酸鹽從生成的混合物中析出，并且此酒石酸鹽任選地從醇/水混合物中再結(jié)晶。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的一種方法，其中所用的敏化劑是苯乙酮。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的一種方法，其中乙醇或正丙醇用于析出和再結(jié)晶。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的一種方法，其中在二甲苯酰酒石酸鹽的再結(jié)晶過程中，加入叔胺。
5．式Ⅲ的二甲苯酰酒石酸鹽 此處R具有權(quán)利要求1中所指定的意義。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備式(Ⅰ)的(+)－外－6－苯基－3－氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷的方法,其中R是氫、氯、溴、氟或甲氧基,此方法包括將式(Ⅱ)的雙烯丙基銨鹽在玻璃裝置中在惰性溶劑中,在加入敏化劑的條件下,進(jìn)行光致環(huán)化,在式(Ⅱ)中,R與上面所給的意義相同,X
文檔編號(hào)A61K31/40GK1324346SQ99812430
公開日2001年11月28日 申請(qǐng)日期1999年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月21日
發(fā)明者N·比紹夫, E·布什曼, M·翰寧森, G·A·克雷, R·穆恩紹爾, T·菲弗, G·斯太納, W·維爾谷茲 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司