專利名稱：用于口服LH－RH類似物的基于α－環(huán)糊精的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及α-環(huán)糊精或其衍生物制備口服LH-RH(促黃體素釋放激素)肽類似物的藥物組合物的用途。本發(fā)明還涉及含與α-環(huán)糊精組合的LH-RH肽類似物的口服藥物組合物。
天然和改性的環(huán)糊精(CD)是用于多種藥物制劑中熟知的組分，這是利用了其與藥物增溶和穩(wěn)定化有關(guān)(Loftsson andBrewster,1996,J.Pharm.Sci.,85(10):1017-1025)或與體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的總體改善有關(guān)(Rajewski and Stella,1996,J.Pharm.Sci.,85(11):1142-1169)的一種或幾種性質(zhì)。CD是含通過α(1-4)糖苷鍵連接的至少6個(gè)α-D-(+)-吡喃葡萄糖單元的環(huán)狀寡糖(Nash,Handbook of Pharmaceutical Excipients,Wade和Weller編，1994,American Pharmaceutical Association,Washingtonand The Pharmaceutical Press,London,pp145-148)；三種最常見的CDs是α-、β-和γ-CD，它們分別由6、7和8個(gè)糖單元組成。通過隨機(jī)或有控制地對(duì)糖部分的一個(gè)、幾個(gè)或全部游離羥基進(jìn)行修飾，每種CD類型可以獲得多種衍生物。
LH-RH是下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)激素并在腦垂體口脈管系統(tǒng)中分泌以刺激腦垂體釋放促黃體素(LH)和促卵泡素(FSH)。LH和FSH又調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及女性卵巢和男性睪丸的生殖功能。LH-RH是結(jié)構(gòu)如下的肽pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。在這幾年中，已經(jīng)合成了其中摻入了天然、非常見或化學(xué)修飾的氨基酸的、LH-RH的很多正常或較小的、線性或環(huán)肽類似物，得到了有效的激動(dòng)劑或拮抗劑(Karten and Rivier,1986,Endocr.Rev.,7(1):44-66；Dutta,1988,Drugs of the Future,13(8):761-787；Kutscher等，1997,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,36:2148-2161)。但是，由于它們?nèi)炕虿糠值碾慕Y(jié)構(gòu)，所有的這些類似物表現(xiàn)出了較差的口服生物利用度和生物活性。
迄今，只報(bào)告了非口服的LH-RH肽類似物。例如，Matsubara等(1996,J.Pharm.Sci.,84(11):1295-1300)描述了基于二甲基-β-CD的、具有改善的生物利用度的布舍瑞林的鼻內(nèi)給藥制劑。
因此，為了患者的舒適，需要提供能口服的LH-RH肽類似物制劑。
現(xiàn)在令人驚奇發(fā)現(xiàn)當(dāng)口服給藥時(shí)α-CD或其衍生物提高了LH-RH肽類似物的生物活性。
因此，按照其特征之一，本發(fā)明涉及α-環(huán)糊精或其衍生物制備口服給藥的LH-RH肽類似物的藥物組合物的用途。
可以用于本發(fā)明的LH-RH肽類似物的實(shí)例包括國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/21229和WO98/55505中描述的內(nèi)容(將其引入作為參考)，以及LH-RH的標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑和拮抗劑，如布舍瑞林、那法瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、組氨瑞林、曲普瑞林、地洛瑞林、黃體瑞林、阿伏瑞林(avorelin)、西曲瑞克、抗排卵肽、加尼瑞克、阿扎林B(azalineB)、安他瑞克(antarelix)、地肽瑞里、雷莫瑞克、特維瑞克(teverelix)或阿巴瑞克(abarelix)。
優(yōu)選，這些肽類似物具有下式(SEQ ID N°:1)及其藥用鹽A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z(A)其中-A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物如AcPro,ForPro,OH-Pro,Ac-OH-Pro，脫氫-Pro或Ac-脫氫-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或芳族D-氨基酸，其可以被?；鏒-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr,D-Trp,D-2MeTrp,D-Nal,D-1Nal,D-二苯基-Ala,D-Bal,D-Pal,D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr及D-Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；-A2是化學(xué)鍵；His；或芳族D-氨基酸，如D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr,D-Trp,D-2MeTrp,D-Nal,D-1Nal,D-二苯基-Ala,D-Bal,D-Pal,D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr及D-Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；-A3是芳族L-或D-氨基酸，如Phe,HPhe,Tyr,HTyr,Trp,2MeTrp,Nal,1Nal，二苯基-Ala,Bal,Pal,4Pal或Qal,其中Phe，HPhe,Tyr,HTyr及Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；-A4是Ala,Ser,D-Ser,MeSer,Ser(OBut),Ser(OBzl)或Thr；-A5是芳族L-氨基酸，如Phe,HPhe,Tyr,HTyr,Trp,2MeTrp,Nal,1Nal，二苯基-Ala,Bal,Pal,4Pal或Qal，其中Phe,HPhe,Tyr,HTyr及Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代和/或被任選地被一個(gè)或若干個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基N-α-取代；或堿性L-或D-氨基酸如Arg,HArg,Orn,Lys,HLys,Cit,HCit,APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上進(jìn)行N-取代，而其中Orn,Lys,HLys,APhe和ACha可以被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基、或被氨基三唑基或煙?；?、異煙酰基、6-甲基-煙酰基、甘氨酰基-煙?；燉；?氮雜甘氨酰基、呋喃基、甘氨?；?呋喃基、呋喃基-氮雜甘氨?；⑦拎夯?、吡嗪基-羰基、吡啶甲?；?、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草酰基、莽草?；?甘氨?；moc或Boc基團(tuán)N-取代；-A6是Gly；(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Asn；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；氮雜氨基酸如氮雜Gly或氮雜Ala；D-His，其咪唑環(huán)上可以被(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰基或芐基取代；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基側(cè)鏈的脂族D-氨基酸，如D-Ala,D-Abu,D-Aib,D-3Aib,D-Val,D-Nva,D-Leu,D-IIe,D-Tle,D-Nle,D-Hol,D-Npg,D-CPa,D-Cpa,D-Cba或D-Cha；芳族D-氨基酸，如D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr,D-Trp,D-2MeTrp,D-Nal,D-1Nal,D-二苯基-Ala,D-蒽基-Ala,D-菲基-Ala,D-二苯甲基-Ala,D-芴基-Ala,D-Bal,D-Pal,D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr及D-Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或堿性L-或D-氨基酸如Arg,HArg,Orn,Lys,HLys,Cit,HCit,APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上進(jìn)行N-取代，而其中Orn,Lys,HLys,APhe和ACha可以被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基、或被氨基三唑基或煙?；?、異煙?；?、6-甲基-煙酰基、甘氨酰基-煙?；燉；?氮雜甘氨?；?、呋喃基、甘氨?；?呋喃基、呋喃基-氮雜甘氨?；?、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草?；?、莽草?；?甘氨?；?、Fmoc或Boc基團(tuán)N-取代；-A7是含3至20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)脂族L-氨基酸，如Ala,Abu,Aib,3Aib,Val,Nva,Leu,IIe,Tle,Nle,Hol,Npg,CPa,Cpa,Cba,Cha或Ada，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，該烷基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代；-A8是堿性L-或D-氨基酸如Arg,HArg,Orn,Lys,HLys,Cit,HCit,APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上進(jìn)行N-取代，而其中Orn,Lys,HLys,APhe和ACha可以被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基、或被氨基三唑基或煙?；?、異煙酰基、6-甲基-煙酰基、甘氨酰基-煙?；燉；?氮雜甘氨?；⑦秽?、甘氨?；?呋喃基、呋喃基-氮雜甘氨?；?、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲?；?-甲基-吡啶甲?；⒚Р蒗；?、莽草酰基-甘氨?；?、Fmoc或Boc基團(tuán)N-取代；-Z是GlyNH2；D-AlaNH2；氮雜GlyNH2；或基團(tuán)-NHR2,其中R2是(C1-C4)烷基，該烷基可以被羥基或者一個(gè)或若干氟原子取代；(C3-C6)環(huán)烷基；或者選自嗎啉基、吡咯烷基和哌啶基的雜環(huán)基。
在本說明書中，術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷基”指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“(C2-C6)烷基”指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基和己基。
術(shù)語(yǔ)“(C1-C8)烷基”指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、己基、庚基和辛基；術(shù)語(yǔ)“(C1-C4)烷氧基”指基團(tuán)-OR，其中R是(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“(C2-C7)?；敝富鶊F(tuán)-COR，其中R是(C1-C6)烷基。
術(shù)語(yǔ)“(C3-C6)環(huán)烷基”指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“糖部分”指D-或L-戊糖或己糖及其氨基衍生物。
術(shù)語(yǔ)“LH-RH類”指在LH-RH序列中至少一個(gè)氨基酸被修飾的肽。
術(shù)語(yǔ)“(S)螺內(nèi)酰胺-Pro”指下式的殘基 術(shù)語(yǔ)“口服(給藥)”指通過口服制劑或組合物的形式將本發(fā)明的肽類似物轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腸道內(nèi)。
通過缺乏至少一個(gè)肽酰胺鍵定義的LH-RH擬肽類似物，如在Kutscher等最近的綜述(1997,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,36:2148-2161)中列舉的，不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本說明書和權(quán)利要求書中，使用了以下縮寫Abu:2-氨基丁酸Ac?；鵄Cha氨基環(huán)己基丙氨酸Aib:2-氨基異丁酸3Aib:3-氨基異丁酸 Ala丙氨酸AlaNH2丙氨酰胺 APhe對(duì)氨基苯丙氨酸Arg精氨酸 Asp天冬氨酸azaAla氮雜-丙氨酸 azaGly氮雜-甘氨酸azaGlyNH2氮雜甘氨酰胺 Bal苯并噻吩基丙氨酸Boc叔丁氧羰基 Cba環(huán)丁基丙氨酸Cha環(huán)己基丙氨酸 Cit瓜氨酸CPa環(huán)丙基丙氨酸 Cpa環(huán)戊基丙氨酸Fmoc芴基甲氧羰基For甲酰基Glu谷氨酸 Gly甘氨酸GlyNH2甘氨酰胺 Harg高精氨酸HCit高瓜氨酸His組氨酸HLys高賴氨酸Hol高亮氨酸IIe異亮氨酸 IprLys:Nε-異丙基賴氨酸Leu亮氨酸 Lys賴氨酸MeSer:N-甲基絲氨酸Met蛋氨酸Nal:3-(2-萘基)丙氨酸 1Nal:3-(1-萘基)丙氨酸NEt:N-基酰胺 NicLys:Nε-煙?；嚢彼酦Ie正亮氨酸 Npg新戊基甘氨酸Nva正纈氨酸 OBut叔丁氧基OBzl芐基酯 Orn鳥氨酸Pal:3-(3-吡啶基)丙氨酸pClPhe:S-(4-氯苯基)丙氨酸Pen青霉胺 pGlu焦谷氨酸Phe苯丙氨酸 Pro脯氨酸Qal:3-(3-喹啉基)丙氨酸 Sar肌氨酸Ser絲氨酸 (S-Me)Pen:S-甲基-青霉胺(S-Et)Pen:S-乙基-青霉胺 Thr蘇氨酸Tle叔亮氨酸Trp色氨酸Tyr酪氨酸 Val纈氨酸Ada金剛烷基丙氨酸 HPhe高苯丙氨酸MeNpg:N-甲基新戊基甘氨酸 4Pal:3-(4-吡啶基)丙氨酸HTyr高酪氨酸 2MeTrp:2-甲基色氨酸Bzl芐基SPL:(S)螺內(nèi)酰胺-ProAsn天門冬酰胺 MeLeu:N-甲基亮氨酸MeTyr:N-甲基酪氨酸 MeHTyr:N-甲基高酪氨酸優(yōu)選的一組肽類似物(A)包括下式(SEQ ID N°:2)的肽及其藥用鹽A1-His-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z(Ⅰ)其中-A1是pGlu、Sar或AcSar；-A3是芳族L-氨基酸，如Phe,HPhe,Tyr,HTyr,Trp,2MeTrp,Nal,1Nal，二苯基-Ala,Bal,Pal,4Pal或Qal，其中Phe,HPhe,Tyr,HTyr及Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；-A4是Ala,Ser,D-Ser,MeSer,Ser(OBut),Ser(OBzl)或Thr；-A5是芳族L-氨基酸，如Phe,HPhe,Tyr,HTyr,Trp,2MeTrp,Nal,1Nal,二苯基-Ala,Bal,Pal,4Pal或Qal，其中Phe,HPhe,Tyr,HTyr及Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；
-A6是Gly；D-Pro；(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；氮雜氨基酸如氮雜Gly或氮雜Ala；D-His，其咪唑環(huán)上可以被(C1-C6)烷基或芐基取代；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基側(cè)鏈的脂族D-氨基酸，如D-Ala,D-Abu,D-Aib,D-3Aib,D-Val,D-Nva,D-Leu,D-IIe,D-Tle,D-Nle,D-Hol,D-Npg,D-CPa,D-Cpa,D-Cba或D-Cha；芳族D-氨基酸，如D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr,D-Trp,D-2MeTrp,D-Nal,D-1Nal,D-二苯基-Ala,D-蒽基-Ala,D-菲基-Ala,D-二苯甲基-Ala,D-芴基-Ala,D-Bal,D-Pal,D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr及D-Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或堿性D-氨基酸如D-Arg,D-HArg,D-Orn,D-Lys,D-HLys,D-Cit,D-HCit，任選性被氨基三唑基取代的D-APhe或D-ACha，其中D-Arg和D-HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基N-取代，或被Fmoc或Boc基團(tuán)N-取代；-A7是含3至20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)脂族L-氨基酸，如Ala,Abu,Aib,3Aib,Val,Nva,Leu,IIe,Tle,Nle,Hol,Npg,CPa,Cpa,Cba,Cha或Ada，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，該烷基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代；-A8是堿性L-氨基酸如Arg,HArg,Orn,Lys,HLys,Cit,HCit，任選性被氨基三唑基取代的APhe或ACha；-Z是GlyNH2；氮雜GlyNH2；或基團(tuán)-NHR2，其中R2是(C1-C4)烷基，該烷基可以被羥基或者一個(gè)或若干氟原子取代；(C3-C6)環(huán)烷基；或者選自嗎啉基、吡咯烷基和哌啶基的雜環(huán)基。
在式(Ⅰ)的肽類似物中，優(yōu)選下式(SEQ ID N°:3)的及其藥用鹽
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z(Ⅱ)其中-A3和A5為式(Ⅰ)中定義的芳族L-氨基酸；-A6如(Ⅰ)中定義；-A7是Leu,Tle,Nle,Hol,Npg,Cha或Ada，其可以被甲基或乙基N-α-取代，該甲基或乙基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代；-Z定義如(Ⅰ)；特別優(yōu)選的是下式(SEQ ID N°:4)的肽類似物及其藥用鹽pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z(Ⅲ)其中-A3和A5彼此獨(dú)立地是Phe,Tyr,Trp,2MeTrp,HPhe,HTyr,Nal,1Nal,Bal,Pal,4Pal或pClPhe；-A6是(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；Gly；D-Pro；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-His或D-His(Bzl)；D-Ala,D-Leu,D-Tle,D-Nle,D-Hol,D-Npg或D-Cha；D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr,D-Trp,D-2MeTrp,D-Nal,D-1Nal,D-Bal,D-Pal,D-4Pal或D-pClPhe；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或任選性被氨基三唑基取代的D-APhe；-A7是Leu,Npg或Cha，其可以被甲基N-α-取代；-Z是GlyNH2；氮雜GlyNH2或基團(tuán)-NC2H5。
也特別優(yōu)選下式(SEQ ID N°:5)的肽類似物pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A6-A7-Arg-Pro-Z(Ⅳ)
其中-A6是(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro,D-Leu,D-Ala,D-Nal,D-Phe,D-Ser(OBut)或D-Trp；-A7是Leu,MeLeu,Npg或MeNpg；-Z是GlyNH2；氮雜GlyNH2或基團(tuán)-NC2H5。
其中A7是Npg的式(Ⅰ)至(Ⅳ)的肽類似物是特別優(yōu)選的。
式(Ⅰ)指(Ⅳ)的代表性肽類似物包括亮丙瑞林、[Npg7]-亮丙瑞林、曲普瑞林、[Npg7]-曲普瑞林、戈舍瑞林、[Npg7]-戈舍瑞林、布舍瑞林和[Npg7]-布舍瑞林。
另一組優(yōu)選的肽類似物(A)包括下式(SEQ ID N°6)的肽及其藥用鹽A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z(Ⅰ′)其中-A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物如AcPro,ForPro,OH-Pro,Ac-OH-Pro，脫氫-Pro或Ac-脫氫-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或芳族D-氨基酸，其可以被?；?，優(yōu)選乙酰化，如D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-Trp,D-Nal,D-1Nal,D-二苯基-Ala,D-Bal,D-Pal,D-4Pal或D-Qal,其中D-Phe和D-Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；-A2是化學(xué)鍵或芳族D-氨基酸，如D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-Trp,D-Nal,D-1Nal,D-二苯基-Ala,D-Bal,D-Pal,D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe及D-Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；-A3是芳族L-或D-氨基酸，如Phe,HPhe,Tyr,Trp,Nal,1Nal，二苯基-Ala,Bal,Pal,4Pal或Qal，其中Phe及Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；-A4是Ala,Ser,D-Ser,MeSer,Ser(OBut),Ser(OBzl)或Thr；-A5是芳族L-氨基酸，如Phe,HPhe,Tyr,HTyr,Trp,Nal,1Nal，二苯基-Ala,Bal,Pal,4Pal或Qal，其中Phe,Tyr,HTyr及Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代和/或被任選性地被一個(gè)或若干個(gè)氟原子取代的(C1-C4)烷基N-α-取代；或堿性L-或D-氨基酸如Arg,HArg,Orn,Lys,HLys,Cit,HCit,APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上進(jìn)行N-取代，而其中Orn,Lys,HLys,APhe和ACha可以被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基、或被煙?；悷燉；?、6-甲基-煙?；?、甘氨?；?煙?；燉；?氮雜甘氨酰基、呋喃基、甘氨?；?呋喃基、呋喃基-氮雜甘氨?；?、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲?；?、6-甲基-吡啶甲?；?、莽草?；?、莽草酰基-甘氨?；?、Fmoc或Boc基團(tuán)N-取代；-A6是Gly；(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Asn；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基側(cè)鏈的脂族D-氨基酸，如D-Ala,D-Abu,D-Aib,D-3Aib,D-Val,D-Nva,D-Leu,D-IIe,D-Tle,D-Nle,D-Hol,D-Npg,D-CPa,D-Cpa,D-Cba或D-Cha；芳族D-氨基酸，如D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-Trp,D-Nal,D-1Nal,D-二苯基-Ala,D-蒽基-Ala,D-菲基-Ala,D-二苯甲基-Ala,D-芴基-Ala,D-Bal,D-Pal,D-4Pal或D-Qal,其中D-Phe及D-Trp可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或堿性L-或D-氨基酸如Arg,HArg,Orn,Lys,HLys,Cit,HCit,APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上進(jìn)行N-取代，而其中Orn,Lys,HLys,APhe和ACha可以被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基、或被煙?；悷燉；?-甲基-煙?；?、甘氨?；?煙?；?、煙?；?氮雜甘氨?；?、呋喃基、甘氨?；?呋喃基、呋喃基-氮雜甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲?；?、莽草?；⒚Р蒗；?甘氨?；?、Fmoc或Boc基團(tuán)N-取代；-A7是含3至20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)脂族L-氨基酸，如Ala,Abu,Aib,3Aib,Val,Nva,Leu,IIe,Tle,Nle,Hol,Npg,CPa,Cpa,Cba,Cha或Ada，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，該烷基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代；-A8是堿性L-或D-氨基酸如Arg,HArg,Orn,Lys,HLys,Cit,HCit,APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上進(jìn)行N-取代，而其中Orn,Lys,HLys,APhe和ACha可以被一個(gè)或兩個(gè)(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基、或被煙?；悷燉；?-甲基-煙?；?、甘氨?；?煙?；燉；?氮雜甘氨?；?、呋喃基、甘氨?；?呋喃基、呋喃基-氮雜甘氨?；?、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草酰基、莽草?；?甘氨酰基、Fmoc或Boc基團(tuán)N-取代；-Z是GlyNH2或D-AlaNH2。
在式(Ⅰ′)的肽中，優(yōu)選下式(SEQ ID N°:7)及其藥用鹽Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-A7-A8-Pro-AlaNH2(Ⅱ′)其中A5是Tyr,HTyr,MeTyr,MeHTyr,NicLys或IprLys；-A6是(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro,D-Arg,D-Ni cLys,D-IprLys,D-Cit,D-HCit或D-Asn；-A7是Leu,MeLeu,Npg或MeNpg；-A8是Arg,NicLys或IprLys。
其中A7是Npg的式(Ⅰ′)和(Ⅱ′)的肽類似物是特別優(yōu)選的。
式(Ⅰ′)和(Ⅱ′)的代表性肽類似物包括抗排卵肽、[Npg7]-抗排卵肽、西曲瑞克、[Npg7]-西曲瑞克、阿巴瑞克和[Npg7]-阿巴瑞克。
進(jìn)一步優(yōu)選的肽類似物包括其中A6的定義中排除了D-Asn的式(A)。
與藥用酸形成的鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽或硝酸鹽，以及與有機(jī)酸形成的鹽，如乙酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、枸櫞酸鹽、棕櫚酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽或萘磺酸鹽。
與藥用堿形成的鹽的實(shí)例為與堿金屬或堿土金屬形成的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽，及與有機(jī)堿如胺、氨丁三醇、N-甲基谷氨酰胺等形成的鹽。
用于本發(fā)明的肽可以通過肽化學(xué)中的熟知技術(shù)制備，例如，在溶液中的肽合成或固相肽合成。一般來說，這些技術(shù)包括了逐步加入一種或多種氨基酸以形成肽鏈，氨基酸可以是適當(dāng)保護(hù)的。例如，可以參考Synthetic Peptides:a user′s guide,G.A.Grant編，1992,UWBC Biotechnical Resource Series,WashingtonUniversity Press,Saint-Louis,USA。
α-CD的每個(gè)分子帶有6個(gè)伯羥基和12個(gè)仲羥基，分別相應(yīng)于6個(gè)吡喃葡萄糖單元的每個(gè)糖中的6-OH和2及3-OH基團(tuán)。本發(fā)明的另一個(gè)大的方面涉及以化學(xué)或生化修飾結(jié)果定義的α-CD及其衍生物、及其各種可能的組合以及混合物，該修飾涉及α-CD分子的1至18個(gè)羥基的準(zhǔn)確數(shù)或平均數(shù)，使用一種或多種不同類型的反應(yīng)如氧化、還原、烷基化、羥烷基化、用無機(jī)酸或有機(jī)酸酯化、分子間脫水、甲苯磺?；筮€原氨化或鹵素取代、糖支化或進(jìn)一步聚合，反應(yīng)以隨機(jī)或區(qū)域選擇形式進(jìn)行。α-CD衍生物的實(shí)例包括用一個(gè)或多個(gè)選自如下的基團(tuán)修飾的α-CD甲基、羧甲基、乙基、丁基、辛基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、乙?；?、丙酰基、丁?；㈢牾；?、苯甲酰基、棕櫚酰基、磺酰基、甲苯磺酰基、氨基、氨基丙基、葡糖基、麥芽糖基、二麥芽糖基、羧甲基醚、磺基丁基醚及磷酸酯。
本發(fā)明優(yōu)選的α-CD衍生物包括甲基化的α-CD；六(2,3,6-三-O-甲基)-α-CD，也稱為“全甲基化”α-CD；羧甲基化的α-CD和磷酸化的α-CD。當(dāng)用于制備本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，α-CD和六(2,3,6-三-O-甲基)-α-CD是特別有利的。
如上所述，α-CD或其衍生物提高了口服藥物組合物中LH-RH肽類似物的生物活性。
因此，按照本發(fā)明的另一個(gè)特征，本發(fā)明涉及口服藥物組合物，其中作為活性組分含有與α-CD或其衍生物結(jié)合形式的如上所述的LH-RH肽類似物，所述組合物用于投送到胃腸道。
通式(Ⅰ)的肽在體內(nèi)發(fā)揮LH-RH受體激動(dòng)劑活性，結(jié)果導(dǎo)致刺激垂體分泌LH，在男性中刺激睪丸分泌睪酮。
通過管飼給成年雄性Sprague-Dawley大鼠口服含與α-CD(Sigma或Wacher Chemie)結(jié)合的亮丙瑞林(LEU,Bachem)、曲普瑞林(TRI,Bachem)、地洛瑞林(DES,Saxon Biochemicals)、戈舍瑞林(GOS,Saxon Biochemicals)或下列類似物實(shí)例實(shí)例1([(S)螺內(nèi)酰胺(Pro6,Npg7)，脫Gly10-ProNEt9]LH-RH)、實(shí)例2([D-Ala6,Npg7，脫Gly10-ProNEt9]LH-RH)、實(shí)例3([Npg7]亮丙瑞林)、實(shí)例4([D-Phe6,Npg7，脫Gly10-ProNEt9]LH-RH)、實(shí)例5([Npg7]曲普瑞林)和實(shí)例6([D-Ala6，脫Gly10-ProNEt9]LH-RH,Bachem)的制劑。作為比較，以不含α-CD的標(biāo)準(zhǔn)水性載體中的形式管飼口服相同的激動(dòng)劑(比較實(shí)例)。為了篩選，以存在于含10或100mMα-CD的水溶液中的LH-RH肽激動(dòng)劑的普通劑量2納摩爾/鼠口服后2小時(shí)，采集血樣(表1和2；

圖1、4和6)。為了藥動(dòng)學(xué)目的，在0.5至8小時(shí)檢測(cè)含或不含100mMα-CD的2納摩爾/鼠的實(shí)施例3對(duì)血漿LH和睪酮水平的影響(圖2和5)?？诜?小時(shí)，用5μg/kg劑量的實(shí)例2檢測(cè)遞增濃度的α-CD(5％、10％或14％)的影響(圖3)。總血漿睪酮(Diagnostic System Laboratories)和LH(AmershamPharmacia Biotech)檢測(cè)通過放射免疫檢測(cè)進(jìn)行。在2小時(shí)篩選實(shí)驗(yàn)中，每組包括6至8只鼠；藥動(dòng)學(xué)研究的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)研究4只鼠。
表1刺激睪酮分泌
從上述結(jié)果和圖1-4中可以看出，含α-CD的口服制劑顯著提高了LH-RH類似物引起的睪酮分泌的刺激。具體地講，在閾值2納摩爾/鼠，單獨(dú)的地洛瑞林沒有活性，但是用α-CD配制時(shí)，其顯示了顯著的效力。α-CD扮演的重要角色由濃度依賴性作用得以證明與10mMα-CD混合(0.972％)時(shí)，實(shí)例3的口服活性沒有顯著改善(圖1)；在5％(51.4mM)時(shí)，雖然沒有達(dá)到用10％(103mM)和14(144mM)得到的最大水平，但是α-CD確實(shí)提高了口服實(shí)例2誘導(dǎo)的睪酮分泌的刺激(圖3)。
還值得注意(見圖1和3)β-CD、羥丙基-β-CD(HP-β-CD)和γ-CD對(duì)LH-RH類似物誘導(dǎo)的睪酮分泌的刺激沒有加強(qiáng)的作用。
表2刺激LH分泌
從上述結(jié)果和圖5-6中可以看出，在含LH-RH類似物口服制劑中α-CD對(duì)LH釋放的加強(qiáng)作用比對(duì)睪酮分泌的更明顯當(dāng)以2納摩爾/鼠的相同劑量單獨(dú)使用時(shí)，所有的被測(cè)LH-RH類似物都沒有活性，而根據(jù)LH-RH類型的不同，當(dāng)與α-CD結(jié)合使用時(shí)，與對(duì)照相比它們引起了3至16倍的增加。
用α-CD衍生物得到了類似或更好的結(jié)果，如甲基化α-CD、六(2,3,6-三-O-甲基)-α-CD、羧甲基化α-CD或磷酸化α-CD。所有的α-CD衍生物均購(gòu)至Cyclolab(匈牙利，布達(dá)佩斯)。當(dāng)通過管飼給大鼠以5μg/kg口服的低劑量使用時(shí)，比較α-CD衍生物與α-CD本身對(duì)加強(qiáng)實(shí)例3的LH-RH激動(dòng)劑活性的影響總睪酮血漿水平在給藥后2小時(shí)檢測(cè)(表3)。
表3實(shí)例3對(duì)睪酮分泌的刺激
上述試驗(yàn)的α-CD衍生物至少將口服實(shí)例3的作用提高了一倍。天然的α-CD及其全甲基化衍生物，似乎對(duì)以5μg/kg口服實(shí)例3對(duì)睪酮的激動(dòng)劑活性的提高特別有利，分別是2.9倍和3.8倍。
在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，在相同濃度10％下用α-CD或全甲基化α-CD試驗(yàn)實(shí)例3。給藥后2小時(shí)，每個(gè)劑量組檢測(cè)8只鼠的血漿LH水平(圖7)。在此時(shí)間點(diǎn)，單獨(dú)實(shí)例3的5μg/kg口服劑量沒有活性，而10和20μg/kg口服明顯地是這些實(shí)驗(yàn)條件的閾劑量。
當(dāng)與單獨(dú)的實(shí)例3進(jìn)行比較時(shí)，實(shí)例3與10％α-CD結(jié)合，以5和10μg/kg口服導(dǎo)致了輕度但是顯著的刺激，以20μg/kg口服帶來了大得多的作用(LH釋放活性提高了5倍)。此外，實(shí)例3與10％全甲基化α-CD結(jié)合帶來了更大的加強(qiáng)作用單獨(dú)使用實(shí)例3時(shí)沒有活性的2.5、5和10μg/kg口服劑量，產(chǎn)生了極為劑量相關(guān)的刺激反應(yīng)(圖7)。
通式(Ⅰ′)的肽在體內(nèi)發(fā)揮了LH-RH受體的拮抗劑活性，特別導(dǎo)致了排卵的抑制。
通過陰道涂片每天監(jiān)控至少兩個(gè)完全規(guī)律的發(fā)情周期后，在發(fā)情前期當(dāng)天的下午1:30至3:00之間通過管飼給周期正常的成年雌性Wistar大鼠口服，檢測(cè)α-、β-和γ-CD對(duì)抗排卵肽(LH-RH肽拮抗劑的一個(gè)實(shí)例)活性的影響。通過觀察處理后雌性動(dòng)物輸卵管中的卵細(xì)胞，在預(yù)計(jì)的發(fā)情期的當(dāng)天，即處理后的第二天早晨檢查抗排卵的效果。至少一個(gè)卵細(xì)胞的存在證明了某種程度的自發(fā)排卵的發(fā)生，只有卵細(xì)胞的完全不存在才被看作有效的LH-RH拮抗劑引起的排卵抑制?？古怕央娜芙庥?0％(v/v)丙二醇水溶液中，該水溶液中已含1％牛白蛋白，然后向其中加入10％(w/v)的α-、β-或γ-CD。實(shí)驗(yàn)結(jié)果總結(jié)于下表4。
表4通過口服抗排卵肽抑制排卵
含或不含α-CD的載體本身沒有作用?？诜古怕央牡拈撚行┝渴?00μg/kg口服，此時(shí)22只鼠中只有3只表現(xiàn)出了排卵抑制。在此劑量，β-和γ-CD對(duì)抗排卵肽的最小活性沒有影響。
但是，在400μg/kg時(shí)α-CD顯著提高了抗排卵肽效果，從14％抑制至73％抑制。甚至較其低一倍的劑量200μg/kg與10％α-CD結(jié)合帶來的輕度的作用(25％抑制)。因此，α-CD能加強(qiáng)LH-RH肽拮抗劑的口服活性，而β-或γ-CD不能。
本發(fā)明的口服制劑可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備，總的來說如下將已知?jiǎng)┝康乃幬锛尤氲綕舛茸銐虻沫h(huán)糊精水溶液中；在所需溫度下在幾分鐘內(nèi)或在攪拌不超過1周后，在水溶液或懸浮液中可以發(fā)生藥物-環(huán)糊精相互作用，用或不用超聲處理，根據(jù)藥物和環(huán)糊精的性質(zhì)和它們各自的濃度而定。然后，將所得藥物-環(huán)糊精混合物或復(fù)合物可以進(jìn)一步通過過濾、離心、蒸發(fā)或升華得到干燥形式。
舉例來說，下文中的LH-RH類似物與α-CD的組合實(shí)例描述了制備本發(fā)明溶液制劑的一種基本方法，盡管進(jìn)一步將其處理為任何適當(dāng)?shù)母稍镄问揭矊⒗猛瑯拥募訌?qiáng)性質(zhì)。
這些制劑可以進(jìn)一步含有一種或幾種其它口服使用的藥用賦形劑，如乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、可壓緊的糖、糖精、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、高嶺土、膨潤(rùn)土、硅膠、甘露醇、山梨醇、淀粉及其衍生物、微晶或粉末纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素或其它化學(xué)改性的纖維素、其它環(huán)糊精、麥芽糖糊精、糊精化物(dextrate)、糊精、右旋糖、藻酸鹽、果膠、果膠酸鹽、脫水山梨醇酯、吐溫80、殼聚糖、瓜爾膠、黃原膠、單、二或三乙醇胺、油酸或油酸乙酯、硬脂酸、水、液體葡萄糖、丙二醇、乳酸、蘋果酸、乙醇、豆蔻酸或棕櫚酸異丙基酯、甘油、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油硬脂酸棕櫚酸酯、卵磷脂、中等或短鏈甘油三酯、由玉米、棉籽、橄欖、花生、芝麻或大豆得到的各種油，等等。這些制劑通過口腔(或鼻胃管)給藥，給藥形式為多種含水或非水溶液或懸浮液，如真正的溶液、糖漿、酏劑、膠漿、凝膠、凍膠、奶、乳漿劑、大、微或毫微顆粒乳液，或?yàn)楦鞣N固體形式如壓制的、包衣的、頰部給藥、舌下給藥、泡騰或模鑄片劑，軟或硬膠囊，丸劑，錠劑或扁囊劑。常用固體口服劑型或含液體的軟膠囊的腸溶包衣，以及緩釋、延長(zhǎng)或控制胃部、腸或結(jié)腸釋放形式或藥具是投送此活性組分的有效方式。
式(Ⅰ)的LH-RH肽激動(dòng)劑的主要靶點(diǎn)是垂體，但是已有報(bào)告它們對(duì)性腺(睪丸和卵巢)本身、對(duì)胸腺和淋巴細(xì)胞系、對(duì)乳腺、前列腺、胰腺或神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤有直接的作用。它們對(duì)任何LH-RH敏感的靶點(diǎn)起作用，或者通過短期急性或脈動(dòng)式給藥發(fā)揮刺激活性，或者通過反復(fù)或連續(xù)給藥引起脫敏及LH-RH受體的下調(diào)而發(fā)揮抑制作用。對(duì)于下丘腦-垂體-性腺軸，延長(zhǎng)的給藥導(dǎo)致所謂的“化學(xué)”閹割。
式(Ⅰ′)LH-RH肽拮抗劑的主要靶點(diǎn)也是垂體，其中它們結(jié)合LH-RH受體并阻止內(nèi)源性LH-RH的活性。借助此機(jī)理，垂體-性腺軸可以被抑制。還可以利用LH-RH拮抗劑的有計(jì)劃使用以獲得通過在適當(dāng)早的時(shí)間點(diǎn)停止給藥在任何給定的時(shí)間自發(fā)刺激垂體-性腺軸。
因此，式(A)的LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑用于以下所有的情況其中LH-RH的作用必須被抑制、阻止或者被激活。具體地講，本發(fā)明的肽類似物用于治療LH-RH敏感的疾病，即其中需要LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑作用的疾病。
因此，本發(fā)明的口服藥物組合物，根據(jù)劑量和治療方案，可以在人及動(dòng)物中在生殖內(nèi)分泌及治療或預(yù)防性激素依賴性良性或惡性腫瘤方面發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)闹委熡猛?；所述治療或預(yù)防可以包括基于其它激素或抗腫瘤劑的平行和/或相繼補(bǔ)充性治療或預(yù)防方案。用本發(fā)明的口服藥物組合物單獨(dú)或與其它平行和/或相繼的抗腫瘤治療聯(lián)合治療時(shí)，也可以使LH-RH敏感的性激素非依賴性良性或惡性腫瘤退化。本發(fā)明的口服藥物組合物單獨(dú)或與基于免疫調(diào)節(jié)或抑制藥(如糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢菌素、雷帕霉素、他克莫司及其衍生物等)的平行和/或相繼治療聯(lián)合也可以修飾免疫機(jī)制。于是，本發(fā)明的口服藥物組合物在治療和預(yù)防自身免疫性疾病、移植排斥或特應(yīng)性疾病方面以及在治療良性或惡性淋巴細(xì)胞增殖紊亂方面非常有價(jià)值。
在體外受精過程中，本發(fā)明的口服藥物組合物特別可用于抑制、計(jì)劃或激發(fā)排卵，和用于治療雄性和雌性不育癥或性腺機(jī)能減退。另一方面，它們還可用于男(雄)性或女(雌)性避孕或治療性腺機(jī)能亢進(jìn)。在兩種情況下，所述治療可以包括使用性激素和/或促性腺激素的其它平行和/或相繼治療。這不但可應(yīng)用于男人或女人，也可用于野生或家養(yǎng)動(dòng)物，用來改善或控制生殖行為，或作為優(yōu)化育種的工具。
本發(fā)明的口服藥物組合物還可特別用于男人以治療晚期前列腺癌，也可以用作此適應(yīng)癥和良性前列腺肥大中的一線治療；在這兩種情況下，所述治療還可以包括基于雄激素作用抑制劑即抗雄激素(如醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸奧沙特隆、醋酸氯地孕酮、氟他胺、尼魯米特或比卡魯胺等)和/或基于5α-還原酶抑制劑(如非那雄胺、依立雄胺或妥羅雄胺等)和/或基于C17-20裂合酶抑制劑(如abiraterone等)的其它平行和/或相繼治療。
本發(fā)明的口服藥物組合物還特別可用于治療或預(yù)防女性和男性乳腺癌，特別是雌激素受體陽(yáng)性腫瘤；所述治療或預(yù)防可以包括基于抗雌激素(如他莫昔芬、雷洛昔芬或屈洛昔芬等)和/或基于芳香酶抑制劑(如阿他美坦、福美坦、來曲唑、anastrozole等)和/或C17- 20裂合酶抑制劑(如abiraterone等)平行或相繼補(bǔ)充治療或預(yù)防方案。本發(fā)明的藥物組合物還用于治療或預(yù)防對(duì)LH-RH類似物直接作用有反應(yīng)的或間接對(duì)其性腺抑制活性有反應(yīng)的某些雌激素受體陰性腫瘤。
其它婦科病癥，如子宮內(nèi)膜增生、平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜瘤、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢綜合征、多毛癥和良性乳腺疾病(疼痛、囊腫或纖維化)，也可以通過本發(fā)明的口服藥物組合物預(yù)防，或從中獲益；所述治療或預(yù)防可以包括其它平行和/或相繼的治療或預(yù)防治療，它們基于抗雌激素(如上所述)、孕激素如醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸奧沙特隆、醋酸氯地孕酮、醋酸諾美孕酮、普美孕酮、地美孕酮、曲美孕酮等，及/或其與雌激素如雌二醇或乙炔基雌二醇的避孕或絕經(jīng)后替代聯(lián)合制劑。本發(fā)明的口服組合物還可以通過誘發(fā)流產(chǎn)或通過引起分娩來干擾妊娠；在此情況下，它們也可以用于基于雌激素(如上所述)、抗孕激素如米非司酮和/或前列腺素類似物如硫前列酮的平行或順序治療。
在獸醫(yī)領(lǐng)域，對(duì)雄性和雌性家養(yǎng)或野生動(dòng)物也會(huì)遇到可能需要使用本發(fā)明的藥物組合物的類似情況。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療和/或預(yù)防上述疾病的方法，其包括給需要的患者或動(dòng)物口服本發(fā)明的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的上述定義的LH-RH肽類似物，以及與其混合的α-環(huán)糊精或其衍生物。所述方法可以包括上述至少一種活性組分的進(jìn)一步給藥，如激素制劑、抗腫瘤制劑、免疫調(diào)節(jié)或抑制劑、性激素、促性腺激素、雄激素作用抑制劑、5α-還原酶抑制劑、C17-20裂合酶抑制劑、抗雌激素、芳香酶抑制劑、孕激素、雌激素、抗孕激素或前列腺素類似物，所述進(jìn)一步給藥是平行、相繼或相隔一段時(shí)間進(jìn)行的。
式(A)的LH-RH肽類似物口服給藥的單位劑量可以為0.1至100mg每位患者，每天1至16次(對(duì)于脈動(dòng)式給藥)，其與至少等摩爾量至最多為此口服制劑的全部剩余部分的α-CD或其衍生物混合。
所有的上述口服藥物組合物可以還含有一種或幾種蛋白酶抑制劑和/或一種或幾種其它吸收促進(jìn)劑。
亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林和實(shí)例1至6與100mMα-CD混合的溶液制劑實(shí)施例在每個(gè)實(shí)驗(yàn)日，通過將9.72g溶解于100ml純水中、或4.86g溶解于50ml中，在室溫下用磁力攪拌器溫和地?cái)嚢?小時(shí)，新制備α-CD溶液；同時(shí)，從在添加0.1％牛血清白蛋白的50μl磷酸鹽緩沖鹽水中含50μg純肽的解凍的單個(gè)貯存小瓶中，取出適量的各種LH-RH類似物，以達(dá)到20納摩爾(對(duì)于LEU為24.2μl，對(duì)于TRI為26.2μl，對(duì)于GOS為23.4μl，對(duì)于DES為25.4μl，對(duì)于實(shí)例1為24.7μl，對(duì)于實(shí)例2為23.6μl，對(duì)于實(shí)例3為24.5μl，對(duì)于實(shí)例4為25.1μl，對(duì)于實(shí)例5為26.5μl，而對(duì)于實(shí)例6為23.4μl)，并將其加到10ml的刻度瓶中。然后，向該燒瓶中加入α-CD溶液至10ml，以得到2納摩爾/ml的溶液，其中1ml通過口服管飼給每只鼠。
實(shí)例2與5％、10％或14％α-CD溶液混合的制劑的制備實(shí)施例在每個(gè)實(shí)驗(yàn)日，從裝有存在于添加了0.1％牛血清白蛋白的50μl磷酸鹽緩沖鹽水中的50μg純實(shí)例2的解凍的單個(gè)小瓶中取45μl，將其在36ml蒸餾水中稀釋，得到1.25μg/ml溶液，從其中取三個(gè)3.8ml的部分；然后，向每個(gè)部分分別加入190、380或532mg的α-CD以得到濃度5％、10％或14％。室溫下磁力攪拌過夜后，通過以4mg/kg的體積口服管飼給予大鼠各種溶液，以施用5μg/k夜g相同劑量的實(shí)例2，其中不含α-CD或含濃度遞增的α-CD。
實(shí)例3與α-CD衍生物結(jié)合的口服給藥制劑的制備實(shí)施例在每個(gè)實(shí)驗(yàn)日，將裝有存在于含0.1％牛血清白蛋白的50μl磷酸鹽緩沖鹽水中的50μg純實(shí)例3的小瓶解凍，用等量的相同的新鮮牛血清白蛋白溶液稀釋1倍。然后，將12.5μl的此0.5μg/μl溶液加入到5ml的口服給藥用水性載體(含或不含α-CD衍生物)得到含1.25μg/ml實(shí)例3的最終制劑，在溫和磁力攪拌過夜后，以4ml/kg的體積通過管飼給藥。
稱重適量的α-CD衍生物，將其加入到10ml刻度瓶中并裝滿水其中含有5g羧甲基化的α-CD(50％)、3g甲基化α-CD(30％)、3g磷酸化α-CD(30％)或1或1.5g全甲基化α-CD(10或15％)，以制備α-CD衍生物的溶液。
50μg/50μl純實(shí)例3貯存液的適當(dāng)體積的適當(dāng)稀釋液加入到α-CD或全甲基化α-CD的10％水溶液中，得到如圖7所述的劑量范圍。
抗排卵肽與α-、β-或γ-CD合的口服給藥制劑的制備實(shí)施例每個(gè)裝有5mg粉末抗排卵肽的小瓶(得自Bachem,Bubendorf,瑞士)中含4.2434mg純肽，將其溶解于2.122ml丙二醇與含0.1％牛血清白蛋白的8.487ml水的混合物中。向每個(gè)10.609ml的抗排卵肽溶液(400μg/ml)中，直接加入1.061g的α-、β-或γ-CD，得到10％濃度的溶液。通過管飼每只雌性大鼠接受相同體積的1ml的試驗(yàn)制劑。
對(duì)于劑量200和600μg/大鼠，使用相同的給藥體積。通過用相同混合物(20％體積的丙二醇/80％體積的白蛋白化的水/10％重量的α-CD)對(duì)400μg/ml溶液進(jìn)行等倍稀釋；并通過將另外5mg粉末溶解于1.415丙二醇與已含0.1％牛白蛋白的5.658ml水的混合物中，向其中最后加入0.707mg的α-CD，分別制備適當(dāng)濃度給藥用抗排卵肽(200和600μg/ml)。
權(quán)利要求
1．α-環(huán)糊精或其衍生物在制備LH-RH肽類似物或其一種藥用鹽的口服給藥藥物組合物中的用途。
2．權(quán)利要求1的用途，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:1):A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z(A)其中-A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或任選性地被取代和/或?；姆甲錎-氨基酸；-A2是化學(xué)鍵；His；或任選性地被取代的芳族D-氨基酸；-A3是任選性地被取代的芳族L-或D-氨基酸；-A4是Ala,Ser,D-Ser,MeSer,Ser(OBut),Ser(OBzl)或Thr；-A5是任選性地被取代的芳族L-氨基酸或任選性被取代的堿性L-或D-氨基酸；-A6是Gly；(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Asn；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；氮雜氨基酸；D-His，其咪唑環(huán)上可以被(C1-C6)烷基、(C2-C7)?；蚱S基取代；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基側(cè)鏈的脂族D-氨基酸；或任選性地被取代的芳族D-氨基酸；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或任選性地被取代的堿性L-或D-氨基酸；-A7是含3至20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)脂族L-氨基酸，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，該烷基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代；-A8是任選性被取代的堿性L-或D-氨基酸；-Z是GlyNH2；D-AlaNH2；氮雜GlyNH2；或基團(tuán)-NHR2，其中R2是(C1-C4)烷基，該烷基可以被羥基或者一個(gè)或若干氟原子取代；(C3-C6)環(huán)烷基；或者選自嗎啉基、吡咯烷基和哌啶基的雜環(huán)基。
3．權(quán)利要求2的用途，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:2):A1-His-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z(Ⅰ)其中-A1是pGlu、Sar或AcSar；-A3是任選性地被取代的芳族L-氨基酸；-A4是Ala,Ser,D-Ser,MeSer,Ser(OBut),Ser(OBzl)或Thr；-A5是任選性被取代的芳族L-氨基酸；-A6是Gly；D-Pro；(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；氮雜氨基酸；D-His，其咪唑環(huán)上可以被(C1-C6)烷基或芐基取代；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基側(cè)鏈的脂族D-氨基酸；任選性被取代的芳族D-氨基酸；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或任選性被取代的堿性D-氨基酸；-A7是含3至20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)脂族L-氨基酸，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，該烷基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代；-A8是任選地被取代的堿性L-氨基酸；-Z是GlyNH2；氮雜GlyNH2；或基團(tuán)-NHR2，其中R2是(C1-C4)烷基，該烷基可以被羥基或者一個(gè)或若干氟原子取代；(C3-C6)環(huán)烷基；或者選自嗎啉基、吡咯烷基和哌啶基的雜環(huán)基。
4．權(quán)利要求3的用途，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:3):pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z(Ⅱ)其中A7是Leu,Tle,Nle,Hol,Npg,Cha或Ada，其可以被甲基或乙基N-α-取代，該甲基或乙基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代。
5．權(quán)利要求3的用途，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:4):pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z(Ⅲ)其中-A3和A5彼此獨(dú)立地是Phe,Tyr,Trp,2MeTrp,HPhe,HTyr,Nal,1Nal,Bal,Pal,4Pal或pClPhe；-A6是(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；Gly；D-Pro；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-His或D-His(Bzl)；D-Ala,D-Leu,D-Tle,D-Nle,D-Hol,D-Npg或D-Cha；D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr,D-Trp,D-2MeTrp,D-Nal,D-1Nal,D-Bal,D-Pal,D-4Pal或D-pClPhe；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或任選性被氨基三唑基取代的D-APhe；-A7是Leu,Npg或Cha，其可以被甲基N-α-取代；-Z是GlyNH2；氮雜GlyNH2或-NC2H5。
6．權(quán)利要求3的用途，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:5):pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A6-A7-Arg-Pro-Z(Ⅳ)其中-A6是(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro,D-Leu,D-Ala,D-Nal,D-Phe,D-Ser(OBut)或D-Trp；-A7是Leu,MeLeu,Npg或MeNpg；-Z是GlyNH2；氮雜GlyNH2或-NC2H5。
7．權(quán)利要求3至6任一項(xiàng)的用途，其中肽類似物選自亮丙瑞林、[Npg7]-亮丙瑞林、曲普瑞林、[Npg7]-曲普瑞林、戈舍瑞林、[Npg7]-戈舍瑞林、布舍瑞林和[Npg7]-布舍瑞林。
8．權(quán)利要求2的用途，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°6):A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z(Ⅰ′)其中:-A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或任選性地被取代和/或?；姆甲錎-氨基酸；-A2是化學(xué)鍵；或任選性被地取代的芳族D-氨基酸；-A3是任選性地被取代的芳族L-或D-氨基酸；-A4是Ala,Ser,D-Ser,MeSer,Ser(OBut),Ser(OBzl)或Thr；-A5是任選性地被取代的芳族L-氨基酸或任選性地被取代的堿性L-或D-氨基酸；-A6是Gly；(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Asn；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基側(cè)鏈的脂族D-氨基酸；任選性地被取代的芳族D-氨基酸；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或任選性地被取代的堿性L-或D-氨基酸；-A7是含3至20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)脂族L-氨基酸，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，該烷基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代；-A8是任選性地被取代的堿性L-或D-氨基酸；-Z是GlyNH2或D-AlaNH2。
9．權(quán)利要求8的用途，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:7):Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-A7-A8-Pro-D-AlaNH2(Ⅱ′)其中-A5是Tyr,HTyr,MeTyr,MeHTyr,NicLys或IprLys；-A6是(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro,D-Arg,D-NicLys,D-IprLys,D-Cit,D-HCit或D-Asn；-A7是Leu,MeLeu,Npg或MeNpg；-A8是Arg,NicLys或IprLys。
10．權(quán)利要求8或9的用途，其中所述肽類似物選自抗排卵肽、[Npg7]-抗排卵肽、西曲瑞克、[Npg7]-西曲瑞克、阿巴瑞克和[Npg7]-阿巴瑞克。
11．權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的用途，其中α-環(huán)糊精衍生物選自甲基化的α-環(huán)糊精、六(2,3,6-三-O-甲基)-α-環(huán)糊精、羧甲基化的α-環(huán)糊精和磷酸化的α-環(huán)糊精。
12．α-環(huán)糊精或六(2,3,6-三-O-甲基)-α-環(huán)糊精如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的用途。
13．權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的用途，其中預(yù)將所述藥物組合物用于投送至胃腸道。
14．權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合用來治療不孕癥、性腺機(jī)能減退或性腺機(jī)能亢進(jìn)。
15．權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物是避孕藥劑。
16．權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物用來治療或預(yù)防前列腺癌或良性前列腺肥大。
17．權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物用來治療或預(yù)防乳腺癌。
18．權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物用來治療或預(yù)防與性激素有關(guān)的良性或惡性腫瘤。
19．權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物用來治療或預(yù)防與性激素?zé)o關(guān)但LH-RH敏感的良性或惡性腫瘤。
20．權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物用來治療或預(yù)防良性或惡性淋巴細(xì)胞增殖紊亂。
21．用于經(jīng)口服給藥胃腸道投送LH-RH肽類似物的藥物組合物，其中含有治療有效量的所述肽類似物以及與其組合的α-環(huán)糊精或其衍生物。
22．權(quán)利要求21的藥物組合物，其中還含有適于所述肽類似物進(jìn)行胃腸道投送的賦形劑。
23．權(quán)利要求21或22的藥物組合物，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:1):A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z(A)其中-A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或任選性地被取代和/或?；姆甲錎-氨基酸；-A2是化學(xué)鍵；His；或任選性地被取代的芳族D-氨基酸；-A3是任選性地被取代的芳族L-或D-氨基酸；-A4是Ala,Ser,D-Ser,MeSer,Ser(OBut),Ser(OBzl)或Thr；-A5是任選性地被取代的芳族L-氨基酸或任選性被取代的堿性L-或D-氨基酸；-A6是Gly；(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Asn；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；氮雜氨基酸；D-His,其咪唑環(huán)上可以被(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰基或芐基取代；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基側(cè)鏈的脂族D-氨基酸；或任選性地被取代的芳族D-氨基酸；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或任選性地被取代的堿性L-或D-氨基酸；-A7是含3至20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)脂族L-氨基酸，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，該烷基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代；-A8是任選性被取代的堿性L-或D-氨基酸；-Z是GlyNH2；D-AlaNH2；氮雜GlyNH2；或基團(tuán)-NHR2，其中R2是(C1-C4)烷基，該烷基可以被羥基或者一個(gè)或若干氟原子取代；(C3-C6)環(huán)烷基；或者選自嗎啉基、吡咯烷基和哌啶基的雜環(huán)基。
24．權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:2):A1-His-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z(Ⅰ)其中；-A1是pGlu、Sar或AcSar；-A3是任選性地被取代的芳族L-氨基酸；-A4是Ala,Ser,D-Ser,MeSer,Ser(OBut),Ser(OBzl)或Thr；-A5是任選性被取代的芳族L-氨基酸；-A6是Gly；D-Pro；(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；氮雜氨基酸；D-His，其咪唑環(huán)上可以被(C1-C6)烷基或芐基取代；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基側(cè)鏈的脂族D-氨基酸；任選性被取代的芳族D-氨基酸；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或任選性被取代的堿性D-氨基酸；-A7是含3至20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)脂族L-氨基酸，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，該烷基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代；-A8是任選性地被取代的堿性L-氨基酸；-Z是GlyNH2；氮雜GlyNH2；或基團(tuán)-NHR2，其中R2是(C1-C4)烷基，該烷基可以被羥基或者一個(gè)或若干氟原子取代；(C3-C6)環(huán)烷基；或者選自嗎啉基、吡咯烷基和哌啶基的雜環(huán)基。
25．權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:3):pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z(Ⅱ)其中A7是Leu,Tle,Nle,Hol,Npg,Cha或Ada，其可以被甲基或乙基N-α-取代，該甲基或乙基被一個(gè)或若干氟原子任選擇性取代。
26．權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:4):pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z(Ⅲ)其中-A3和A5彼此獨(dú)立地是Phe,Tyr,Trp,2MeTrp,HPhe,HTyr,Nal,1Nal,Bal,Pal,4Pal或pClPhe；-A6是(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；Gly；D-Pro；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-His或D-His(Bzl)；D-Ala,D-Leu,D-Tle,D-Nle,D-Hol,D-Npg或D-Cha；D-Phe,D-HPhe,D-Tyr,D-HTyr,D-Trp,D-2MeTrp,D-Nal,D-1Nal,D-Bal,D-Pal,D-4Pal或D-pClPhe；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或任選性被氨基三唑基取代的D-APhe；-A7是Leu,Npg或Cha，其可以被甲基N-α-取代；-Z是GlyNH2；氮雜GlyNH2或-NC2H5。
27．權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:5):pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A6-A7-Arg-Pro-Z(Ⅳ)其中-A6是(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro,D-Leu,D-Ala,D-Nal,D-Phe,D-Ser(OBut)或D-Trp；-A7是Leu,MeLeu,Npg或MeNpg；-Z是GlyNH2；氮雜GlyNH2或-NC2H5。
28．權(quán)利要求24至27任一項(xiàng)的藥物組合物，其中肽類似物選自亮丙瑞林、[Npg7]-亮丙瑞林、曲普瑞林、[Npg7]-曲普瑞林、戈舍瑞林、[Npg7]-戈舍瑞林、布舍瑞林和[Npg7]-布舍瑞林。
29．權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°6):A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z(Ⅰ′)其中-A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或任選性地被取代和/或?；姆甲錎-氨基酸；-A2是化學(xué)鍵；或任選性被地取代的芳族D-氨基酸；-A3是任選性地被取代的芳族L-或D-氨基酸；-A4是Ala,Ser,D-Ser,MeSer,Ser(OBut),Ser(OBzl)或Thr；-A5是任選性地被取代的芳族L-氨基酸或任選性地被取代的堿性L-或D-氨基酸；-A6是Gly；(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Asn；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基側(cè)鏈的脂族D-氨基酸；任選性地被取代的芳族D-氨基酸；D-環(huán)己二烯基-Gly；D-十氫萘基-Ala；D-全氫二苯基-Ala；或任選性地被取代的堿性L-或D-氨基酸；-A7是含3至20個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)脂族L-氨基酸，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，該烷基被一個(gè)或若干氟原子任選性取代；-A8是任選性地被取代的堿性L-或D-氨基酸；-Z是GlyNH2或D-AlaNH2。
30．權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述肽類似物具有下式(SEQ ID N°:7):Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-A7-A8-Pro-D-AlaNH2(Ⅱ′)其中-A5是Tyr,HTyr,MeTyr,MeHTyr,NicLys或IprLys；-A6是(S)-螺內(nèi)酰胺-Pro,D-Arg,D-NicLys,D-IprLys,D-Cit,D-HCit或D-Asn；-A7是Leu,MeLeu,Npg或MeNpg；-A8是Arg,NicLys或IprLys。
31．權(quán)利要求29或30的藥物組合物，其中所述肽類似物選自抗排卵肽、[Npg7]-抗排卵肽、西曲瑞克、[Npg7]-西曲瑞克、阿巴瑞克和[Npg7]-阿巴瑞克。
32．權(quán)利要求21或31任一項(xiàng)的藥物組合物，其中α-環(huán)糊精衍生物選自甲基化的α-環(huán)糊精、六(2,3,6-三-O-甲基)-α-環(huán)糊精、羧甲基化的α-環(huán)糊精和磷酸化的α-環(huán)糊精。
33．權(quán)利要求21至32任一項(xiàng)的藥物組合物，其中含有α-環(huán)糊精或六(2,3,6-三-O-甲基)-α-環(huán)糊精，以及與其混合的LH-RH肽類似物。
34．權(quán)利要求21至33任一項(xiàng)的藥物組合物，其中還含有蛋白酶抑制劑和/或吸收促進(jìn)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及α－環(huán)糊精或其衍生物在制備LH－RH肽類似物的口服給藥藥物組合物中的用途。本發(fā)明還涉及含LH－RH肽類似物及與其混合的α－環(huán)糊精或其衍生物的口服藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P15/08GK1324241SQ99812589
公開日2001年11月28日 申請(qǐng)日期1999年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月30日
發(fā)明者R·德蘭索尼, P·博奈特, J·帕瑞斯 申請(qǐng)人:塞拉麥克思實(shí)驗(yàn)室公司