專利名稱：治療和預(yù)防心血管疾病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療和預(yù)防甲基轉(zhuǎn)移作用失調(diào)的組合物，更優(yōu)選地是治療和預(yù)防心血管疾病，例如，致動脈粥樣化和形成血栓等疾病。
現(xiàn)已證明，心血管疾病的癥狀常和高半胱氨酸血漿水平升高有關(guān)(超高胱氨酸血)。調(diào)查研究工作支持了這種假說，即血漿高半胱氨酸對于冠狀動脈、大腦和外周閉塞的疾病以及對頸動脈增厚是一種風(fēng)險因素。此外，幾項研究結(jié)果指出高半胱氨酸血漿水平受遺傳所影響。研究工作數(shù)據(jù)也支持這樣的觀點除了升高的高半胱氨酸血漿水平和心血管疾病風(fēng)險之間存在著等級關(guān)系外，不存在閾效應(yīng)(M.R.Malinow，J.Nutr.126(1996)1238-1243)。
在人體中，高半胱氨酸由蛋氨酸形成。在一份簡述中，蛋氨酸經(jīng)與三磷酸腺苷縮合生成S-腺苷甲硫氨酸，后者被轉(zhuǎn)化成S-腺苷高半胱氨酸。S-腺苷高半胱氨酸被快速代謝為高半胱氨酸，后者是一種重要的分支點代謝產(chǎn)物，能被再生回到蛋氨酸并被轉(zhuǎn)化為S-腺苷高半胱氨酸，或者通過反應(yīng)生成米胱硫堇(crystathionine)進入“轉(zhuǎn)-硫化-途徑”(trans-sulfuration-pathway)。
在過去的時間里，治療超高胱氨酸血已成為幾項研究目標(biāo)，例如，降低升高的高半胱氨酸血漿水平。已知甘氨酸三甲內(nèi)鹽(betaine)和膽堿(后者通過氧化作用轉(zhuǎn)變成前者)可以用作甲基化試劑。例如，在人類機體中，甘氨酸三甲內(nèi)鹽和高半胱氨酸之間的酶催化反應(yīng)導(dǎo)致了蛋氨酸和二甲甘氨酸的形成，而且已知用甘氨酸三甲內(nèi)鹽進行治療對降低高半胱氨酸濃度是有效的。其它嘗試包括補充各種維生素，如維生素B6，維生素B12或通常的多種維生素，維生素B6與蛋氨酸限制性組合，甲基鈷胺素，葉酸組合，葉酸與維生素B6和維生素B12組合，葉酸鹽，有時葉酸鹽和維生素B6，維生素B12，膽堿或甘氨酸三甲內(nèi)鹽組合(M.R.Malinow，J.Nutr.126(1996)1238-1243)。
然而，先前應(yīng)用過的組合物的療效并不令人滿意。治療方法未與甲基轉(zhuǎn)移作用的代謝復(fù)雜性聯(lián)系起來。
本發(fā)明的目的是提供新的用來治療和預(yù)防甲基轉(zhuǎn)移作用失調(diào)的組合物，優(yōu)選用來治療心血管疾病，例如，對致動脈粥樣化和形成血栓的疾病更加有效。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過使用本發(fā)明組合物可以達到目的，所述的組合物包括一或多種活性成分并任意地含有一或多種營養(yǎng)物質(zhì)、固態(tài)、液態(tài)和/或半液態(tài)的賦形劑或輔助劑，其特征在于活性成分具有下列組分a)成分A由一或多個選自甲基和亞甲基供體的化合物組成；b)成分B由一或多個甲基輸送體組成，以及c)成分C由一或多個生物黃酮組成。
本發(fā)明還涉及治療和預(yù)防與超高胱氨酸血有關(guān)疾病的組合物。
生物黃酮廣泛分布于植物中。高濃度成分能得自檸檬或柑桔類果實，薔薇花(玫瑰花)，黑色茶藨子屬植物。商業(yè)上的方法采取從桔皮，甘桔，檸檬，金桔和葡萄柚提取的方法。已知生物黃酮能增強毛細(xì)管作用以預(yù)防細(xì)胞和組織中氧化性損傷。
如上所述，現(xiàn)已證明心血管疾病與超高胱氨酸血有關(guān)。如果高半胱氨酸在異常濃度下于人體內(nèi)蓄積(例如在血漿內(nèi))，這便是致動脈粥樣化和形成血栓狀態(tài)的一個指征，這些狀況將導(dǎo)致血管內(nèi)斑塊形成并促使血栓發(fā)展，例如，血液在血管里凝固。根據(jù)本發(fā)明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，高半胱氨酸水平的升高是甲基庫(涉及甲基供體和甲基輸送體)不足的征兆。因此，在一些情況下，人體內(nèi)高半胱氨酸水平可被用來作為甲基轉(zhuǎn)移代謝作用狀態(tài)的指標(biāo)。
在人體中，一碳或C1基團以幾種氧化狀態(tài)存在。這些基團包括甲基，亞甲基，次甲基，羰基，甲?；?，羥甲基和羧基。實際上，這些基團能根據(jù)氧化程度分為甲醇、甲醛和甲酸酯。例如甲基(甲醇氧化水平)的來源是蛋氨酸、腺苷甲硫氨酸、甲基化甘氨酸和膽堿。亞甲基(甲醛氧化水平)的來源是絲氨酸和甘氨酸。甲酸酯氧化水平的基團來源之一是組氨酸。所有這些一碳基團形成了所謂的一碳庫，并參與了很多重要的反應(yīng)。由于在生物化學(xué)中甲基普遍存在，一碳庫通常被歸類于甲基庫。
甲基基團的代謝活動通常被指定為甲基轉(zhuǎn)移作用，而所涉及的分子被稱為甲基轉(zhuǎn)移體。在代謝作用的過程中，按照其功能，甲基轉(zhuǎn)移體被分類為甲基供體，甲基轉(zhuǎn)移體和甲基受體。甲基供體例如有蛋氨酸、S-腺苷甲硫氨酸、膽堿、甲基甘氨酸(肌氨酸)、二甲基甘氨酸和三甲基甘氨酸(甘氨酸三甲內(nèi)鹽)。甲基轉(zhuǎn)移體例如有衍生自葉酸和甲基鈷胺素的四氫葉酸鹽，以及衍生自維生素B12的輔酶的腺苷鈷胺素。甲基接受體包括所有的核酸、蛋白質(zhì)、它們的大多數(shù)酶蛋白質(zhì)、磷脂類(生物膜的成分)以及許多生物胺，它們在多數(shù)情況下作為神經(jīng)遞質(zhì)。
該四類接受體分子適當(dāng)?shù)募谆δ茉谒鼈兊纳锘瘜W(xué)活性中是重要的。核酸的甲基化保證了它們的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及其遺傳學(xué)精確的行為。酶蛋白的甲基化確保其專一性和功效，并防止中間階段代謝產(chǎn)物的積聚。磷脂的甲基化提供了最佳細(xì)胞膜的功能性，生物胺的甲基化保證了它們的專一性和有效性。
甲基供體庫和/或甲基轉(zhuǎn)移體的減少會導(dǎo)致甲基轉(zhuǎn)移作用失調(diào)。有可能出現(xiàn)四類甲基接受體中的一或多個成分的甲基化作用(也被認(rèn)為是去甲基化作用)被削弱的情況，其后果是造成這些甲基接受體機能障礙。從而導(dǎo)致代謝機能障礙和疾病發(fā)生。
甲基接受體也包括許多中間媒介的代謝產(chǎn)物，例如高半胱氨酸。高半胱氨酸的甲基化作用除去了其對血管內(nèi)皮的負(fù)作用。
現(xiàn)已證明，在患有超高胱氨酸血的人群中，動脈粥樣硬化的主要部位是腹部主動脈、髂骨動脈、內(nèi)部頸動脈、鎖骨下動脈、腎動脈、腹腔動脈、腸系膜動脈、中央大腦動脈、基底動脈以及先前大腦動脈。
與超高胱氨酸血相關(guān)的主要心血管疾病是早產(chǎn)兒的閉塞性動脈疾病、嚴(yán)重的嬰幼兒期血管疾病、進行性動脈狹窄、間歇性跛行、腎血管高血壓、局部缺血的心血管疾病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜動脈和視網(wǎng)膜靜脈閉塞、大腦閉塞性動脈疾病、閉塞性外周動脈、由于血栓栓塞疾病引起的早產(chǎn)兒死亡以及局部缺血的心臟疾病(S.H.Mudd et al.，Am.J.Hum.Genet.33(1981)883-893；G.H.J.Boers et al.，The New England Journal ofMedicine313(12)(1985)709-715；R.Clarke et al.，The NewEngland Journal of Medicine 324(17)(1991)1149-1155；S.S.Kanget al.，Am.J.Hum.Genet.48(1991)536-545；E.M.Wenzler et al.，Am.J.Ophthalmol.115(2)(1993)162-167；R.P.Reis et al.，ActaMed.Port.7(5)(1994)285-289；K.Robinson et al.，Cleve.Clin.J.Med.61(6)(1994)438-450；M.R..Malinow，J.Nutr.126(1996)1238-1243；J.B.Ubbink et al.，J.Nutr.126(1996)1254-1257；M.R.Malinow et al.，Arteriosclerosis，Thrombosis and Vascular Biology17(6)(1997)1157-1162；S.E.S.Miner et al.，Clinical Chemistry30(3)(1997)(189-201)。
本發(fā)明進一步涉及治療和預(yù)防這些主要的心血管疾病的組合物。
“甲基供體”(組分A)表示能傳遞甲基基團給轉(zhuǎn)移體分子的物質(zhì)。
“亞甲基供體”(組分A)表示能傳遞亞甲基基團給轉(zhuǎn)移體分子的物質(zhì)。
“甲基轉(zhuǎn)移體”(組分B)表示被利用來轉(zhuǎn)移甲基基團到接受體分子的物質(zhì)。因此，甲基轉(zhuǎn)移體必須含有一個可轉(zhuǎn)移的甲基基團，或它們必須能從供體分子中移動可轉(zhuǎn)移的甲基。或者，它們必須能從供體分子移動另一個基團，但這個基團可以在代謝過程中轉(zhuǎn)化為可轉(zhuǎn)移的甲基或它們必須含有這種基團。例如，已知四氫葉酸(鹽)可被轉(zhuǎn)變成5-甲基衍生物，其能轉(zhuǎn)移其甲基基團到接受體分子內(nèi)。而且，現(xiàn)已證明四氫葉酸(鹽)的5-甲基，5-甲?；?，10-甲?；?，10-亞甲基和5，10-次甲基的衍生物均可以通過酶催化進行互變。例如，這些化合物中的每一個均可被轉(zhuǎn)變成5-甲基衍生物。因而，四氫葉酸(鹽)的所有上述衍生物均是本發(fā)明含意中的甲基轉(zhuǎn)移體。
如果本發(fā)明組合物中的組分A僅僅由亞甲基供體組成，組分B必須包含至少一個甲基轉(zhuǎn)移體，其能從亞甲基供體移動亞甲基基團，且將這些亞甲基基團轉(zhuǎn)化為可轉(zhuǎn)移的甲基基團。
優(yōu)選的甲基或亞甲基供體(組分A)選自甘氨酸三甲內(nèi)鹽(betaine)，二甲基甘氨酸，肌氨酸，絲氨酸和它們生理學(xué)上可接受的鹽類。
亞甲基供體絲氨酸是磷脂酰絲氨酸的組分，細(xì)胞膜天然存在的磷脂組分參與許多生命過程，例如神經(jīng)細(xì)胞分化、活化和更新，神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生，離子轉(zhuǎn)移等。亞甲基供體的功能也象甲基供體一樣。
優(yōu)選的甲基轉(zhuǎn)移體(組分B)選自二氫葉酸，四氫葉酸，5-甲基四氫葉酸，5-甲?；臍淙~酸，10-甲?；臍淙~酸，5，10-亞甲基四氫葉酸，5，10-次甲基四氫葉酸或它們的生理學(xué)上可接受的鹽類。特別優(yōu)選的甲基轉(zhuǎn)移體是L-或(S)-谷氨酸的衍生物，并且被選自(6S)-四氫葉酸，5-甲基-(6S)-四氫葉酸，5-甲?；?(6S)-四氫葉酸，10-甲?；?(6R)-四氫葉酸，5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸，5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸或它們生理學(xué)上可接受的鹽類。
在這些甲基轉(zhuǎn)移體中，5-甲基-(6S)-四氫葉酸(它也稱為L-5-甲基四氫葉酸)或其生理學(xué)上可接受的鹽是特別優(yōu)選的。L-5-甲基四氫葉酸能穿透人體所有器官。
通過用酸將這些化合物的堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽可以制備得到甲基供體和亞甲基供體的生理學(xué)上可接受的鹽類?？缮缮韺W(xué)上無害鹽的酸有無機酸，例如硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸(如正磷酸)；有機酸，特別是脂族酸、脂環(huán)酸、芳脂酸、芳香酸或雜環(huán)一元或多元羧酸或硫酸，如甲酸，乙酸，丙酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸或煙酸。
進一步地，通過用堿將這些化合物中的酸轉(zhuǎn)變?yōu)樯韺W(xué)上無害的金屬鹽或銨鹽可以制備得到甲基供體和亞甲基供體生理學(xué)上可接受的鹽類。在上下文中，合適的鹽類特別有鈉、鉀、鎂、鈣和銨鹽，還有取代的銨鹽，例如，二甲基-、二乙基-或二異丙基銨鹽，單乙醇基-、二乙醇基-、二異丙基銨鹽，環(huán)己基-或二環(huán)己基銨鹽或二芐基乙二銨鹽類以及與精氨酸或賴氨酸形成的鹽。
甲基轉(zhuǎn)移體的生理學(xué)上能接受的鹽類選自堿金屬或堿土金屬鹽類，優(yōu)選地選自鈉、鉀、鎂和鈣鹽類。
優(yōu)選的生物類黃酮(組分C)選自含有糖苷配基槲皮素的單-，二-或三糖苷生物類黃酮。特別優(yōu)選的生物類黃酮選自異槲皮素(槲皮素-3-糖苷；吡喃糖苷型)，槲皮甙(槲皮素-3-鼠李糖苷)，異槲皮甙(槲皮素-3-糖苷；呋喃糖苷型)，槲皮黃甙(槲皮素-7-糖苷)，spiraeosid(槲皮素-4’-糖苷)，蘆丁(槲皮素-3-蕓香糖苷)以及金絲桃苷(槲皮素-3-半乳糖苷)。
如果上文或下文所提及的氨基酸存在一個以上對映體形式，則所有這些形式及其混合物也包括在內(nèi)(例如DL-型)。如未特別指明，優(yōu)選所述氨基酸具有(S)-或(L)-構(gòu)型。
根據(jù)本發(fā)明，在優(yōu)選的組合物中，組分A∶組分B∶組分C的摩爾比為20,000∶1∶10,000至500∶1∶100。
本發(fā)明涉及含有或包含一或多種權(quán)利要求1中所述活性成分的組合物。
例如本發(fā)明涉及包含一或多種權(quán)利要求1中所述活性成分的食品或食品添加劑組合物。這些食品或食品添加劑組合物還可以任意的含有一或多種先有技術(shù)已知的固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑。本發(fā)明食品組合物包含一或多種活性成分以及一或多種營養(yǎng)物質(zhì)。本發(fā)明食品添加劑組合物不需要含有營養(yǎng)物質(zhì)，但可以用于食品組合物的制備。
營養(yǎng)物質(zhì)包含所有適合動物和/或人類消耗的物質(zhì)，例如維生素及其前維生素、脂肪、礦物質(zhì)或氨基酸。作為本發(fā)明食品組合物一部分的營養(yǎng)物質(zhì)可以是那些實質(zhì)上衍生自單一天然來源的物質(zhì)，例如糖、未甜化的果汁(包括不同種類蘋果果汁的混合物)、葡萄汁、橙汁、蘋果醬、杏花蜜、番茄汁、番茄醬，番茄果泥、單一種屬的谷類植物以及由單一種屬谷類植物制備得到的物質(zhì)，例如玉米糖漿、黑麥面粉、小麥面粉或燕麥糠。本發(fā)明食品組合物還包含上述物質(zhì)以不同形式進行混合后得到的營養(yǎng)物質(zhì)，例如多種維生素制劑及甜化果汁。作為本發(fā)明食品組合物一部分的進一步的營養(yǎng)物質(zhì)可以是食品制品，例如早餐食品，如精制麥片、烤餡餅以及早餐混合飲料，嬰兒配方，飲食補充品，完整的飲食配方以及減肥制品，例如減肥飲料和減肥棒?？梢宰鳛楸景l(fā)明食品組合物一部分的營養(yǎng)物質(zhì)進一步的實例為動物飼料或飼料添加劑(例如用于家禽的)以及寵物食品。
營養(yǎng)物質(zhì)包括碳水化合物、脂類、蛋白質(zhì)、無機元素、痕量元素、維生素、水以及植物和動物活性代謝產(chǎn)物所有可食用的組合。
優(yōu)選的是經(jīng)口服給予本發(fā)明食品或食品添加劑，例如采用食品、藥丸、片劑、膠囊、粉劑、糖漿、溶液或懸浮液等形式，或者是以通過粘膜可吸收的產(chǎn)品形式來給予。
可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備本發(fā)明食品或食品添加劑組合物。
進一步地，本發(fā)明涉及包含一或多種權(quán)利要求1中所述活性成分的組合物。這些藥物組合物可作為人類或畜類的藥品。合適的賦形劑有適合腸道、非腸道或局部給藥并不與新化合物發(fā)生反應(yīng)的有機或無機物質(zhì)，例如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇(alkylene glycols)，聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。
尤其可以用于口服給藥的制劑是片劑、藥丸、包衣片，膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿、溶液或滴劑，用于直腸給藥的制劑是栓劑，用于非腸道給藥的制劑是溶液，優(yōu)選油性或水性溶液，也可以是懸浮液、乳劑或植入品，用于局部給藥的有軟膏劑、霜劑或粉末劑。新的藥物組合物還可以進行冷凍干燥，生成的冷凍干燥制品可以用來制備注射制劑。所述的制劑可以是無菌的和/或包含輔助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、和/或加濕劑、乳化劑、能影響滲透壓的鹽類、緩沖物質(zhì)、增色劑、芳香劑和/或幾種其它活性成分，例如一或多種維生素。
對于每一個患者來說，具體的劑量取決于各種因素，例如所用化合物的活性，患者的年齡、體重、一般健康狀況及性別，飲食情況，給藥時間和途徑，藥物排泄速度，合用的藥用物質(zhì)以及所治療疾病的嚴(yán)重程度等優(yōu)選口服給予。
本發(fā)明進一步涉及一或多種選自甲基和亞甲基供體的化合物、一或多種甲基轉(zhuǎn)運劑以及一或多種用于制備組合物的生物類黃酮化合物(例如藥物、食品或食品添加劑組合物)的用途，這些化合物可以用來治療甲基轉(zhuǎn)移失調(diào)，特別是通過非化學(xué)方法。為了達到這個目的，可將甲基供體、亞甲基供體、甲基轉(zhuǎn)運劑以及生物類黃酮化合物與任意的一或多種營養(yǎng)物質(zhì)、固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑一起轉(zhuǎn)化為合適的劑型，且在合適時，該藥物制劑還可與一或多種其它活性成分合用。
本發(fā)明組合物可用來控制甲基轉(zhuǎn)移失調(diào)，特別是心血管疾病，例如動脈粥樣硬化和血栓形成疾病。
本發(fā)明中所用的化合物有市售或可按照已知的方法及文獻中的描述來制備(例如Houben-Weyl的標(biāo)準(zhǔn)工作，Methoden der organischen Chemie(有機化學(xué)方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
從前面的描述可知，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明必需的特征，并能在不背離發(fā)明精神和范圍的前提下，進行各種變化和修飾，以使其適合于各種用途和條件。因此下列實施例應(yīng)理解為是為了說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
下列實施例1涉及一次給藥的活性成分組合物。
下列實施例A涉及藥物制劑
權(quán)利要求
1.含有一或多種活性成分并任意地含有一或多種營養(yǎng)物質(zhì)、固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑的組合物，其特征在于其中的活性成分由下列成分組成a)組分A由一或多種選自甲基和亞甲基供體的化合物組成，b)組分B由一或多種甲基轉(zhuǎn)運劑組成，并且c)組分C由一或多種生物類黃酮組成。
2.權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于組分A由一或多種選自甜菜堿、二甲基甘氨酸、肌氨酸及絲氨酸或它們生理上可接受的鹽類組成。
3.權(quán)利要求2中所述的組合物，其特征在于組分B由一或多種選自二氫葉酸、四氫葉酸、5-甲基四氫葉酸、5-甲?；臍淙~酸、10-甲?；臍淙~酸、5，10亞甲基四氫葉酸、5，10次甲基四氫葉酸或它們生理上可接受的鹽類組成。
4.權(quán)利要求3中所述的組合物，其特征在于組分B由L-5-甲基四氫葉酸或它們生理上可接受的鹽組成。
5.權(quán)利要求1-4中所述的組合物，其特征在于組分C由一或多種選自含糖苷配基槲皮素的單-，雙-或三糖苷生物類黃酮組成。
6.權(quán)利要求5中所述的組合物，其特征在于組分C由一或多種選自異槲皮素、槲皮甙、異槲皮甙、槲皮黃甙、繡線菊甙、蘆丁以及金絲桃甙組成。
7.用于治療和預(yù)防甲基轉(zhuǎn)移失調(diào)的權(quán)利要求1-6中所述的組合物。
8.用于治療和預(yù)防心血管疾病的權(quán)利要求1-6中所述的組合物。
9.用于治療和預(yù)防動脈粥樣硬化和/或血栓形成疾病的權(quán)利要求1-6中所述的組合物。
10.用于治療和預(yù)防與高胱氨酸血有關(guān)疾病的權(quán)利要求1-6中所述的組合物。
11.用于治療和預(yù)防下列疾病的權(quán)利要求1-6中所述的組合物早熟性閉合性動脈疾病，在嬰兒及兒童身上出現(xiàn)的嚴(yán)重的血管疾病，進行性動脈狹窄，間歇性跛行，腎血管高血壓，局部缺血性腦血管疾病，早熟性視網(wǎng)膜動脈和視網(wǎng)膜靜脈閉合，大腦閉合性動脈疾病，閉合性外周動脈疾病，由于血栓栓塞疾病和/或局部缺血性心臟病引起的早死。
12.一或多種選自甲基和亞甲基供體的化合物、一或多種甲基轉(zhuǎn)運劑以及一或多種生物類黃酮化合物在制備治療甲基轉(zhuǎn)移失調(diào)的組合物方面的用途。
全文摘要
該類組合物包含一或多種活性成分并任意地含有一或多種營養(yǎng)物質(zhì)、固體、液體和/或半液體的賦形劑或輔助劑，其中活性組分有下列物質(zhì)組成a)組分A，由選自甲基和亞甲基供體的一或多個化合物所組成，b)組分B，由一或多個甲基轉(zhuǎn)移體組成，以及c)組分C，由一或多個生物類黃酮組成。該類組合物特別適用于治療和預(yù)防甲基轉(zhuǎn)移作用失調(diào)，更優(yōu)選地是治療和預(yù)防心血管疾病，例如，致動脈粥樣化和形成血栓等疾病。
文檔編號A61P27/02GK1426301SQ99812943
公開日2003年6月25日 申請日期1999年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月30日
發(fā)明者H·布赫爾茲, J·D·麥杜斯基 申請人:默克專利股份有限公司