專利名稱：提供時間和空間控制的口服藥物控釋系統(tǒng)的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及片劑或膠囊劑形式的藥物組合物。它為病人提供了空間和時間控制的控釋藥物以得到有效的治療結(jié)果。藥物組合物包括活性組分或藥物、產(chǎn)氣組分、溶脹劑、粘溶劑(viscolyzing agent)和任選的膠凝聚合物。溶脹劑屬于高吸收化合物類，常被稱為超崩解劑。該類化合物包括，如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮和交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。粘溶劑是高粘度材料，與胃液接觸時截留住由產(chǎn)氣組分產(chǎn)生的氣體。粘溶劑由，如碳水化合物樹膠構(gòu)成。膠凝聚合物優(yōu)選的是可交聯(lián)的膠凝聚合物，如一種或多種多糖醛酸的水溶性鹽，如藻酸鈉。
本發(fā)明改進的藥物控釋系統(tǒng)被設(shè)計成在一定的時間里(時間控制)和從病人胃腸道的特定部位(空間控制)有效地釋放藥物。本改進的藥物控釋系統(tǒng)避免劑量突釋，是特定的藥物對患有特別疾病的人最有效的給藥方式。
本技術(shù)領(lǐng)域公知，有些疾病需要特定藥物多劑量給藥，血藥水平需要維持在最小有效劑量以上并低于最小的毒性水平，以得到所需的療效，避免不良的毒性作用并使副作用最小。當藥物的血藥水平處于該范圍里時，藥物以特定的速率從機體排出。藥物控釋系統(tǒng)通常被設(shè)計成以該特定的速率釋放藥物；只要系統(tǒng)連續(xù)地以該速率釋放藥物，就可在一定時間里保持安全有效的血藥水平。與多劑量速釋常規(guī)劑型給予病人時觀察到的未控制波動相比，控釋藥物通常得到活性組分基本穩(wěn)定的血藥水平?？蒯屗幬锂a(chǎn)生了最佳的治療，它不僅減少了給藥頻率，而且也減少了副作用的嚴重程度和發(fā)生頻率。
上述控釋藥物的基本概念上本技術(shù)領(lǐng)域公知的。在過去幾十年里人們已作出各種努力來開發(fā)新穎的藥學(xué)上可行和治療上有效的藥物控釋系統(tǒng)。人們都極為關(guān)注口服藥物控釋系統(tǒng)，因為這可通過口服途徑容易給藥，并能經(jīng)濟地制備口服劑型，如片劑和膠囊劑。業(yè)已根據(jù)不同的釋放機理開發(fā)出很多不同的口服控釋藥物系統(tǒng)。這些口服藥物控釋系統(tǒng)基于不同的操作模式，有各種命名，如溶出控制系統(tǒng)、擴散控制系統(tǒng)、離子交換樹脂、滲透控制系統(tǒng)、可腐蝕骨架系統(tǒng)、pH不依賴制劑、溶脹控制系統(tǒng)等等。
一個口服藥物控釋系統(tǒng)會遇到很大范圍里的各種可變條件，如pH、攪拌強度和其通過胃腸道時胃腸道液體的組成。理想的是，雖然條件在變，但口服藥物控釋系統(tǒng)還是能以恒定和可重復(fù)的速率釋放藥物。因此已經(jīng)作出很多努力來設(shè)計出能克服這些缺陷，并在其向胃腸道下面通過時以恒定的速率釋放的口服控釋藥物。
本技術(shù)領(lǐng)域公知，藥物不可能均勻地在整個胃腸道上吸收，結(jié)腸處藥物的吸收是不穩(wěn)定和不充分的。某些藥物只在胃部或小腸的上端部分吸收。此外，會對口服藥物控釋系統(tǒng)的性能產(chǎn)生不良影響的一個重要因素是劑型會快速地從吸收較多的腸道上部轉(zhuǎn)運到藥物吸收較少的腸道下部。因此，當藥物不能在胃腸道均勻吸收時，盡管藥物釋放系統(tǒng)以恒定速率將藥物釋放入胃腸道，但藥物吸收的速率可能是不穩(wěn)定的。更特定的是，當藥物有一個清楚的“吸收窗”，即藥物只從胃部的某些特定部位或小腸上部吸收時，以通常的口服藥物控釋系統(tǒng)的形式給藥可能不會完全吸收。很顯然，對于有這樣“吸收窗”藥物，應(yīng)當設(shè)計出不僅能以控制的速率釋放藥物并且能在很長的時間里讓藥物保持在胃腸道上部的有效的口服藥物控釋系統(tǒng)。
Stockwell,A.F.等在控釋雜志(Journal Controlled Release)3,167-175(1986)里揭示了一種藥物控釋系統(tǒng)，他揭示了包括碳酸鈉的水合膠體膠凝的藻酸鈣制劑(hydrocolloid calcium gelled alginate formulation)。Ingani等在Int.J.Pharm35,157-164(1987)中研究了該組合物，他們發(fā)現(xiàn)與標準系統(tǒng)相比核黃素的生物利用度增加。但是，現(xiàn)已知難以將藻酸鹽單獨用于制片劑、膜包衣和貯存。
美國專利4,777,033(轉(zhuǎn)讓給Teijin Limited)揭示了一種口服藥物控釋組合物，包括纖維素的低級烷基醚，聚丙烯酸或它的藥學(xué)上可接受的鹽，藥物和有效量泡騰劑。組合物被設(shè)想長時間地保留在胃部，并以慢的、控制速率釋放藥物，以便在許多小時里發(fā)揮治療作用。該文例舉的組合物為顆粒形式、填充在膠凝里的顆粒，或是按照日本藥典里的崩解試驗時破裂成顆粒的片劑。
本技術(shù)領(lǐng)域人員都認可的是，顆粒劑比完整的片劑溶解的時間相對短，因為其粒徑較小，表面積較大。結(jié)果，顆粒在胃腸道里釋放藥物的時間比完整片劑短，不很適合嚴格定義的藥物控釋系統(tǒng)。因此，美國專利4,777,033揭示的裂解成顆粒的組合物在吸收部位沒有提供所需的延長保留時間。只在胃腸道上部吸收的藥物不能被完全吸收。崩解時，片劑產(chǎn)生了極多的顆粒，這被本技術(shù)領(lǐng)域認為是多顆粒系統(tǒng)，如小丸或顆粒劑，它們分布在整個胃腸道上，在這些不同的位置處釋放藥物。因此，美國專利4,777,033的組合物不可能只在胃腸道上部釋放藥物。另外，對于水溶性好的藥物難以得到所需的釋放速率。大量這類易溶的藥物會產(chǎn)生快速釋放，即劑量突釋效應(yīng)，這是藥物控釋系統(tǒng)中特別不好的，因為這類制劑含有數(shù)倍于常規(guī)制劑的藥物量。
日本專利63-14715(轉(zhuǎn)讓給Zeria Pharmaceutical Co.)揭示了一種慢釋放藥物口服制劑，包括高粘度水溶聚合物、交聯(lián)的不溶性聚乙基劑吡咯烷酮和發(fā)泡組分。該系統(tǒng)被設(shè)計為在胃部慢釋放藥物。在例舉的系統(tǒng)中，水溶的聚合物包括纖維素衍生物或聚乙烯醇。對于這類系統(tǒng)，需要足量的水溶聚合物來防止藥片崩解成顆粒。因此，當高劑量藥物摻入基于該系統(tǒng)的片劑時，片劑的尺寸會很大。
美國專利5,651,985(轉(zhuǎn)讓給Bayer AG)揭示了一種組合物，包括藥物活性化合物、藥學(xué)上可接受的輔劑、聚乙烯基吡咯烷酮和聚合物固體物質(zhì)的酸值為1000-1200mg KOH/g的甲基丙烯酸聚合物。任選的是，該組合物也含有氣體形成添加劑。組合物可吸收數(shù)倍于其重量的酸性水，形成高機械和空間穩(wěn)定性的溶脹凝膠。凝膠形成劑應(yīng)當足量，結(jié)果服用后它可溶脹到一定的大小，這在相當長時間里防止其通過幽門。組合物的至少約30至多為90％重量是聚合物，因此當該劑型含有高劑量的藥物時體積很大，不便于口服。
因此，前述的口服控釋藥物無一是令人滿意的。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個目的是提供片劑或膠囊形式的組合物，它構(gòu)成了口服藥物控釋系統(tǒng)a．與水介質(zhì)或胃液接觸時，產(chǎn)生氣體并將氣體和截留在水合介質(zhì)里，它在胃部里仍然為基本完整形式，b．在胃中停留時間增加，從而藥物釋放系統(tǒng)在胃腸道里停留時間更長，c．以控制的速率釋放藥物，結(jié)果釋放藥物的時間與該釋放系統(tǒng)在胃腸道吸收區(qū)域里停留的時間相同或更短，和d．與其它口服藥物控釋系統(tǒng)相比，使大部份在胃腸道上部吸收的藥物的吸收增加。
本發(fā)明的另一個目的是提供構(gòu)成口服藥物控釋系統(tǒng)的組合物，該系統(tǒng)在與水性介質(zhì)接觸時，即使在藥物用量很大時也能保持其物理完整性，即仍保持完整或基本上單個形式，其中，與系統(tǒng)里其它組分相比，聚合物的比例很小。本發(fā)明的再一個目的是提供摻入高劑量藥物而不失去其所需的性質(zhì)(如上述)的藥物釋放系統(tǒng)，結(jié)果該系統(tǒng)的大小是口服可接受的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種片劑或膠囊劑形式的藥物組合物，該組合物構(gòu)成了口服藥物控釋系統(tǒng)。該藥物組合物包括藥物、產(chǎn)氣組分、溶脹劑(如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)、粘溶劑(viscolyzing agent)(如碳水化合物樹膠)和(任選的是)形成凝膠的聚合物(如藻酸鈉)。進一步任選的是，該新穎的藥物組合物也含有另外的親水水溶聚合物(如，羥丙基甲基纖維素)。
優(yōu)選的是，為片劑或膠囊劑形式的藥物組合物的本發(fā)明口服藥物控釋系統(tǒng)包括至少一種藥物，約5-50％重量產(chǎn)生氣體的組分，約5-50％重量的溶脹劑，約0.1-30％重量粘溶劑(visolyzing agent)和約0.1-20％重量凝膠形成劑。藥物組合物也可含有約0.5-20％重量另外的親水水溶聚合物。
以前沒有揭示過具有這類組分組合的藥物組合物。這類藥物組合物在本文中常常被稱為受控的氣體動力系統(tǒng)(CGPS)。
用于本文的溶脹劑(交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)屬于超崩解劑的一類化合物，其通常功能是通過吸收大量的水并因此溶脹來促進片劑的崩解。溶脹及水靜壓使片劑破裂。片劑中也含有產(chǎn)氣組分(事實上可能是氣體產(chǎn)生對)，人們可以預(yù)期這樣的片劑在與水液體接觸時馬上崩解，若不是爆開的話。很顯然，人們發(fā)現(xiàn)在粘溶劑存在下，產(chǎn)生的氣體被截留，而超崩解劑作為溶脹劑溶脹到原始體積的至少兩倍。因此，產(chǎn)氣組分、溶脹劑(事實上是超崩解劑)和粘溶劑的組合使控制的氣體動力系統(tǒng)能作為藥物控釋系統(tǒng)起作用。另外，隨著時間的流逝，形成凝膠的聚合物產(chǎn)生了交聯(lián)的三維分子網(wǎng)狀物，產(chǎn)生了留在胃里并在持續(xù)的時間里釋放的水動力平衡系統(tǒng)。
令人驚奇的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，與食物一起攝入時，與現(xiàn)有已知的親水骨架片、漂浮膠囊和生物粘附片劑相比，本發(fā)明受控的氣體動力系統(tǒng)在胃部停留(空間控制)的時間更長。因此，與其它口服藥物控釋系統(tǒng)相比，本發(fā)明的系統(tǒng)在胃部停留更長的時間的原因是使用了這里揭示的受控的氣體其它動力系統(tǒng)?？刂茪怏w動力系統(tǒng)使藥物釋放入胃腸道吸收更好的區(qū)域，即進入胃部和小腸，而不是進入藥物吸收不良或不穩(wěn)定的大腸。因此，人們可以預(yù)期，若藥物以恒定和控制的速率釋放，它也能或多或少以穩(wěn)定的速率吸收。
更令人驚奇的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，即使對于只在胃腸道上部(即胃到空腸)吸收的藥物，受控的氣體動力系統(tǒng)提供了所需的吸收速率，以便在很長的時間保持有效的血藥水平，該系統(tǒng)適合每天給藥一次(時間控制)。此外，與其它口服藥物控釋系統(tǒng)，如親水骨架片和懸浮膠囊劑相比，本發(fā)明系統(tǒng)提供的藥物吸收更多。通過調(diào)節(jié)藥物釋放時間，使藥物釋放時間與片劑在吸收處的停留時間相同或更少來達到此目的。因此，該系統(tǒng)在釋放所有的藥物并達到最大生物利用度前不通過“吸收窗”。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，用于控制釋放環(huán)丙沙星的每天一次的制劑包括藥物有效量的環(huán)丙沙星，約0.2-0.5％藻酸鈉，約1.0-2.0％黃原膠，約10.0-25％碳酸氫鈉和約10.0-25％交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，組合物的百分數(shù)是重量/重量百分數(shù)，其中藻酸鈉與黃原膠的重量比是約1∶1到約1∶10。前述制劑可為片劑或膠囊形式，可用膜形成聚合物或藥物賦形劑包衣。
附圖簡述

圖1顯示對于環(huán)丙沙星游離堿(表3)和環(huán)丙沙星HCl(表1)摻入口服藥物控釋系統(tǒng)時，與市售的CiproTM(Bayer Corp.)速釋片劑相比，平均血清濃度對時間所作的圖。
圖2和3顯示，對于根據(jù)表23的環(huán)丙沙星游離堿摻入口服藥物控釋系統(tǒng)，與CiproTM速釋片劑相比，在進食和禁食條件下的平均血清濃度對時間所作的圖。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，受控氣體動力系統(tǒng)(CGPS)包括溶脹劑、截留氣體的粘溶劑和任選的形成凝膠的聚合物。這些組分一起形成了水合的凝膠基質(zhì)。CGPS進一步含有產(chǎn)氣組分，使氣體(一般是CO2，有時是SO2)一般以受控的方式產(chǎn)生，并被截留于水合的凝膠基質(zhì)里。屬于超崩解劑化合物的溶脹劑吸收了大量的液體，使基質(zhì)明顯溶脹。產(chǎn)氣組分產(chǎn)生的氣體也引起了基質(zhì)膨脹。但是，本發(fā)明中，基質(zhì)的溶脹被粘溶劑所控制，它有可溶脹能力并可作為藥物控釋劑。
通過改變?nèi)苊泟?、粘溶劑、產(chǎn)氣組分和任選的膠凝聚合物的比率和用量可修飾水合凝膠基質(zhì)的特性，但不失去水合凝膠系統(tǒng)的物理完整性。組合物因此可得到藥物釋放的最佳速率。也已發(fā)現(xiàn)，這類組合物與食物一起攝入時，在胃部，也就是在胃腸道里停留較長的時間，而不失去其物理完整性。
產(chǎn)生的氣體影響了片劑或膠囊劑的藥物釋放，其方式目前還不很清楚。例如，可能影響藥物釋放的因素包括a．截留在基質(zhì)里的氣體會影響藥物的擴散路程長度，因此有控釋作用；b．基質(zhì)里截留氣體的存在會影響水合基質(zhì)凝膠表面浸蝕的速率，因此同時有水動力作用和控釋作用；c．膨脹壓和氣體的存在影響了水合凝膠的內(nèi)在結(jié)構(gòu)，因此同時有水動力作用和控釋作用；d．截留氣體的存在和它的膨脹壓影響了流經(jīng)基質(zhì)孔的胃液流量，因此有控釋作用；應(yīng)當認識到，在基質(zhì)的小體積力產(chǎn)生的氣體會有簋高的壓力。若它超過了水性液體表面張力產(chǎn)生的毛細管壓力，則由于氣體膨脹而推壓孔里的水性液體，直到內(nèi)在氣體壓力等于毛細管壓力為止。此現(xiàn)象會影響基質(zhì)的水合速率，在決定藥物釋放速率中起作用。在交聯(lián)的系統(tǒng)中，它對形成凝膠結(jié)構(gòu)化也有一定的影響。
下面將更詳細地揭示新穎的受控氣體動力系統(tǒng)(CGPS)中的各個組分。
藥物根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物為能對至少一種治療活性組分或藥物進行控釋(即時間控制)的片劑或膠囊劑形式。藥物本身可有藥理活性或化療活性，或可通過機體里化學(xué)或酶方法轉(zhuǎn)換為藥理活性或化療活性的種類。藥物可為藥物控釋后改進其治療或化療的任何藥物。合適藥物的例子包括抗生素、抗癌藥、抗真菌藥、抗纖維性顫動藥(anti-fibrial)和抗病毒藥。本發(fā)明特別適合用于控制釋放沿整個胃腸道長度上不均勻吸收的藥物。
新穎的藥物組合物特別適合用于控制具有特定的吸收窗、只在胃腸道上部吸收的藥物(即空間控制)，例如，只在胃部到空腸區(qū)域里吸收的環(huán)丙沙星。藥物組合物也適合用于由可飽和轉(zhuǎn)運過程吸收的藥物，因為藥物在胃腸道的上部以緩慢的速率釋放，結(jié)果轉(zhuǎn)運過程不飽和，可得到最大的生物利用度。在這些情況下，系統(tǒng)在釋放所有的藥物前不會轉(zhuǎn)運通過“吸收窗”，以便達到最大的生物利用度。
適合用于本發(fā)明的實例性的藥物例子包括抗微生物藥/抗感染藥，如環(huán)丙沙星、頭孢氨呋肟、頭孢三嗪、頭孢泊肟、clarithromycin、loracarbef、azithromycin、頭孢克肟、頭孢羥氨芐、阿莫西林等；抗病毒藥，如阿昔洛韋；心血管藥物，如地爾硫、卡托普利等；降脂藥，如simvastatin、lovastatin等；非甾族抗炎藥，如依托度酸、酮咯酸等；抗?jié)兯帲缋啄崽娑?、法莫替丁等；呼吸道藥物，如fexofenadine、偽麻黃堿、苯丙醇胺、右美沙芬、右撲爾敏等；擬多巴胺藥，如溴隱亭；免疫抑制劑，如環(huán)孢素；骨骼肌肉松弛劑，如巴氯芬；抗痛風(fēng)藥，如別嘌醇；等等?？墒褂盟幬锉旧砘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽或酯。此外，可共同給藥的組合藥物可作為藥物組分包含于藥物組合物中。用于組合物中藥物的量是在給定時間里所需給予的量。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物可摻入高劑量的藥物，因此，本發(fā)明藥物的用量范圍是約0.5mg到約1200mg。
產(chǎn)氣組分產(chǎn)氣組分由已知于胃液接觸時產(chǎn)生氣體的單個物質(zhì)構(gòu)成，或由產(chǎn)生氣體對構(gòu)成?？捎糜诒景l(fā)明產(chǎn)氣組分的例子包括碳酸鹽，如碳酸鈣或甘氨酸碳酸鈉，碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，亞硫酸鹽，如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉，或偏亞硫酸氫鈉等。
在本發(fā)明的這些實施方案中，藥物組合物也含有一種或多種多糖醛酸的水溶性鹽(如藻酸鈉)作為膠凝聚合物，產(chǎn)氣組分優(yōu)選地不包括鈣鹽。
通過與水接觸使產(chǎn)氣組分與酸源作用，或簡單地與胃液反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳或二氧化硫，所產(chǎn)生的氣體被截留在溶脹組合物的水合凝膠基質(zhì)里。產(chǎn)氣組分，如碳酸鹽和碳酸氫鹽的存在量為組合物重量的約5-50％重量較好為約10％-30％重量。這些鹽可單獨使用或與酸源配對使用。酸源為一種或多種可食用的有機酸、可食用的有機酸鹽或它們的混合物。用作本發(fā)明酸源的有機酸例子包括，如檸檬酸或其鹽，如檸檬酸鈉或檸檬酸鈣；蘋果酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸或它們的鹽；抗壞血酸或其鹽，如抗壞血酸鈉或抗壞血酸鈣；甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、?；撬?、谷氨酸等?？捎米鞅景l(fā)明酸源的有機酸鹽包括，如有一個以上羧酸官能團的有機酸的單堿金屬鹽、有兩個以上羧酸官能團的有機酸的二堿金屬鹽等。酸源的存在量，按組合物總重量來計，為約0.5-15％重量，優(yōu)選的是約0.5-10％重量，更好的是約0.5-5％重量。
溶脹劑根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物含有與水性液體，如胃腸道液體接觸時，能溶脹到比原始體積大，優(yōu)選的是原始體積至少兩倍的溶脹劑。用于本發(fā)明的溶脹劑的例子包括交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉等。這些化合物屬于稱為超崩解劑的一類化合物。優(yōu)選的是，溶脹劑是較量的羧甲基纖維素或較量的聚乙烯基吡咯烷酮。溶脹劑在水里溶脹到其原始體積的數(shù)倍，在粘溶劑存在下顯示出受控的溶脹。溶脹劑的存在量占組合物總重量的約5-50％重量，優(yōu)選的是約10-30％重量，更好的是約10-20％重量。
粘溶劑根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物含有粘溶劑，與胃腸道液體接觸時，粘溶劑馬上截留住由產(chǎn)氣組分產(chǎn)生的氣體。優(yōu)選的是，粘溶劑由碳水化合物樹膠構(gòu)成?？捎糜诒景l(fā)明的碳水化合物樹膠的例子包括黃原膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、瓜耳膠、阿拉伯樹膠等。在本發(fā)明中，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在水介質(zhì)里攪拌時，碳水化合物樹膠，即使?jié)舛群艿?低于10％重量)到極低(低于3％重量)，也有助于保持片劑的完整性和慢釋放藥物。當本發(fā)明為膠囊劑形式時，在水性介質(zhì)中攪拌的藥物組合物形成了非崩解的膠囊形塞，它保持其物理完整性。
在片劑里成功地使用即使是很低用量的粘溶劑，如碳水化合樹物膠來保持其完整性是考慮到這樣的事實，本發(fā)明的藥物組合物含有產(chǎn)氣組分和溶脹劑，它們可作為最常用的崩解劑。本技術(shù)領(lǐng)域人員可以很清楚地知道，兩種組分的結(jié)果都是使片劑快速崩解。本發(fā)明中含大致同樣用量的羥丙基纖維素和碳水化合物樹膠的片劑在酸性介質(zhì)里攪拌10-15分鐘后崩解。這類崩解會引起劑量突釋作用，即從系統(tǒng)里快速釋放出大量藥物，這是不希望的，特別是因為藥物控釋系統(tǒng)含有數(shù)倍于常規(guī)制劑里的藥物量。崩解后形成的顆粒也會在比完整片劑短的時間里從胃里倒空。本發(fā)明通過使用少量粘溶劑(如雜多糖樹膠)避免了這類崩解，結(jié)果含高劑量藥物的片劑或膠囊劑是口服可接受的大小尺寸。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案里，粘溶劑是黃原膠。黃原膠也被稱為玉米糖膠，是一種用Xanthomonas campestris對碳水化合物進行純培養(yǎng)的厭氧發(fā)酵產(chǎn)生的高分子量(大約2×106)的生物合成多糖膠。它對酶極為耐受。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案里，黃原膠的粒徑是至少約50％重量能通過44微米篩網(wǎng)(篩號325,ASTM)。在更優(yōu)選的實施方案中，黃原膠的粒徑是所有的都能通過44微米篩(篩號325,ASTM)。
一般來說，粘溶劑的存在量占組合物總重量的約0.1-30％重量，優(yōu)選的是約0.1-10％重量，更優(yōu)選的是約0.1-7％重量。
凝膠形成聚合物根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物任選地含有凝膠形成聚合物，它優(yōu)選的是一種或多種多糖醛酸的水溶性鹽。凝膠形成聚合物隨著時間交聯(lián)形成截留所產(chǎn)生氣體的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。因此，隨著時間的推移，凝膠形成聚合物形成了水動力平衡系統(tǒng)，從而使基質(zhì)在延長的時間里停留在胃部。同時，粘溶劑和凝膠形成聚合物為藥物提供了彎曲的擴散途徑，從而控制了藥物的釋放?？捎糜诒景l(fā)明的多糖醛酸的水溶性鹽的例子包括藻酸的堿金屬鹽、果膠酸的堿金屬鹽等。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案里，多糖醛酸的水溶性鹽是藻酸鹽，它事實上是兩種多糖醛酸的混合物，即甘露糖醛酸和古洛糖醛酸的混合物。用于本發(fā)明的藻酸的堿金屬鹽的例子包括藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸銨等?？墒褂孟嗤虿煌扯鹊南嗤虿煌逅猁}的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，當藥物組合物含有一種或多種多糖醛酸的水溶性鹽，優(yōu)選的是藻酸鹽時，應(yīng)當是沒有鈣離子的。因此，本發(fā)明藥物組合物不含藻酸鈣。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，藻酸鹽的存在會改進在基質(zhì)里對氣體的截留。藻酸鹽也可改變藥物從含碳水化合物膠的基質(zhì)里釋放入胃酸的速率。
一般來說，形成凝膠的聚合物，如藻酸鹽的存在量占組合物總重量的約0.1-20％重量，優(yōu)選的是約0.1-10％重量，最好是約0.5-5％重量。
親水的水溶性聚合物根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物，除了多糖醛酸鹽外，也含有親水的水溶性聚合物?？砂诒景l(fā)明組合物里的親水水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸等。在一個優(yōu)選的實施方案中，親水的聚合物是交鏈的聚丙烯酸聚合物，如商品名為Carbopol(B.F.Goodrich，美國)。這些親水聚合物可用于本發(fā)明來改變藥物從組合物的釋放速率。
親水聚合物的存在量占組合物總重量的約0.5-20％重量，優(yōu)選的是約0.5-10％重量，更優(yōu)選的是約0.5-5％重量。
其它賦形劑藥物組合物也可含有其它常規(guī)的藥物賦形劑，如，諸如乳糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇等的水溶性賦形劑；如淀粉、微晶纖維素、粉末纖維素等水不溶性稀釋劑；或諸如滑石粉、硬脂酸或其鹽、硬脂酸鎂等的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明，當藥物組合物含有一種或多種多糖醛酸的水溶性鹽時，其它藥物賦形劑優(yōu)選地是沒有鈣離子。
制備方法根據(jù)本發(fā)明，使藥物與產(chǎn)氣組分、溶脹劑、截留氣體的粘溶劑和任選包含的凝膠形成聚合物，加上其它賦形劑和潤滑劑混合來制備藥物組合物?；旌衔锉恢苯訅撼善瑒┗蛱畛淙肽z囊?；蛘?，這樣制備藥物組合物使前述組分與潤滑劑的一半混合，混合物被輥壓成混合物，然后過篩，得到顆粒。顆粒然后與剩余的潤滑劑混合，在填充入膠囊劑，或壓制成片劑。
包衣根據(jù)本發(fā)明，當藥物組合物為片劑形式時，可用快速溶于水的聚合物或藥物賦形劑的薄層包衣。水溶性賦形劑的包衣比用水溶性聚合物包衣的水合和氣體形成更快，是更優(yōu)選的包衣。若需要聚合物包衣時，優(yōu)選的是用低粘度低分子量聚合物。
水溶性藥物賦形劑的例子包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、木糖醇等。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案里，用作包衣的水溶性賦形劑是乳糖。
片劑可按片重的約1-4％，優(yōu)選的是約1-2％進行包衣。包衣也有助于掩蓋藥物引起的苦味。
本發(fā)明現(xiàn)通過下列非限制性實施例進行闡述實施例1該實施例中活性組分是鹽酸環(huán)丙沙星。環(huán)丙沙星是只被腸道上部吸收的藥物例子。藥物組分如表1所示。
表1

環(huán)丙沙星、黃原膠、藻酸鈉、交聯(lián)的羧甲基纖維素、碳酸氫鈉、微晶纖維素、氯化鈉、檸檬酸和潤滑劑的一半在一起混合，過篩(英國標準篩(BSS)44號)。在輥壓制器中壓制混合物，壓制物過篩(BSS22號)得到顆粒。顆粒與剩余的潤滑劑和Carbopol混合，然后壓制成片劑。片劑用含有15.8％重量乳糖、3.18％重量滑石粉和1.587％重量二氧化鈦的水性包衣組合物噴涂包衣，包衣重量占片劑的約1-1.5％。
用USP設(shè)備測試片劑的溶出，籃速度為100轉(zhuǎn)/分鐘。表2給出了溶出結(jié)果。
表2

實施例2該實施例中活性組分是環(huán)丙沙星堿。表3給出了藥物組成。
表3

如實施例1所述制備片劑并進行溶出試驗，表4給出了溶出結(jié)果。
表4

實施例3該實施例中活性組分是鹽酸環(huán)丙沙星。表5給出了藥物組成。
表5

除了在顆粒外部(extragranularly)摻入Ac-Di-Sol外，其它如實施例1所述制備片劑。如實施例1所述對片劑進行溶出試驗，表6出了溶出結(jié)果。
表6

實施例4該實施例中活性組分是阿昔洛韋。根據(jù)表7給出的藥物組成制備片劑。
表7

如實施例1所述制備片劑并進行溶出試驗，表8給出了溶出結(jié)果。
表8

實施例5該實施例揭示了膠囊劑形式，活性組分是阿昔洛韋。藥物組成如表9所示。
表9

將阿昔洛韋、黃原膠、藻酸鈉、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、碳酸氫鈉和潤滑劑的一半通過篩(BBS44號)，用16mm沖頭制小片，小片(slug)過篩(BSS22號)。顆粒與剩余一半潤滑劑混合，填入膠囊。如實施例1所述試驗?zāi)z囊的溶出。溶出結(jié)果如表10所示。
表10

實施例6該實施例中活性組分是鹽酸地爾硫。表11給出了藥物組合物。
表11

如實施例1所述制備片劑并對片劑進行溶出試驗，表12給出了溶出結(jié)果。
表12

實施例7該實施例中活性組分是鹽酸地爾硫。表13給出了藥物組合物。
表13

如實施例1所述制備片劑并對片劑進行溶出試驗，表14給出了溶出結(jié)果。
表14

實施例8該實施例中活性組分是鹽酸雷尼替丁。表15給出了藥物組合物。
表15

如實施例1所述制備片劑并對片劑進行溶出試驗，16給出了溶出結(jié)果。
表16

實施例9該實施例中活性組分是卡托普利。表17給出了藥物組合物。
表17

如實施例1所述制備片劑并對片劑進行溶出試驗，表18給出了溶出結(jié)果。
表18

實施例10胃部停留研究該實施例顯示，根據(jù)本發(fā)明制備的受控氣體動力系統(tǒng)比親水骨架片、浮動的膠囊劑和生物粘附片劑的停留時間長。
生物粘合片被制備成雙層片劑。表19給出了藥物層組合物，表20給出了生物粘合層組合物。
表19

表20

通過混合、輥壓、過篩、與潤滑劑混合壓制成雙層片劑的常規(guī)步驟來制備片劑。將70mg硫酸鋇摻入生物粘層，作為X-射線的對照介質(zhì)。健康男性志愿者身上進行生物粘合雙層片的胃部停留研究，讓愿者在標準早餐后攝入兩片。定期記錄X-射線成。生物粘合片在胃部停留2.5-3.5小時。
也制備了具有表21組合物的親水架片。
表21

將70毫克硫酸鋇摻入上述組合物。通過混合、輥壓、過篩、與潤滑劑混合和壓制成片劑的常規(guī)驟來制備片劑。
也制備具有表22組分的浮動膠囊(floating capsule)。
表22

將50毫克硫酸鋇摻入上述組合物中。在健康男性志愿者身上進行胃部停留研究，讓志愿者在標準早餐后攝入兩片/兩個膠囊。定期記錄X-射線成像。生物粘合片在胃部保留2-2.5小時浮動膠囊為3.5-4.5小時。在有實施例1組合物的受控氣體動力系統(tǒng)上進行胃部停留研究。標準早餐后志愿者攝入兩片。磁共振成像證實本發(fā)明片劑在胃部的停留時間是5-7小時。
在另一個實驗中，對制劑A(實施例1制備的鹽酸環(huán)丙沙星500mg片劑兩片，每天給藥一次)、制劑B(實施例2制備的環(huán)丙沙星游離堿1000mg片劑，每天給藥一次)和參照制劑R(CiproTM(Bayer Corp.)500mg速釋片劑，每天給予兩次)進行無規(guī)的三種治療、三個時段、交叉的小規(guī)模生物利用度研究。在標準早餐后30分鐘給予片劑。圖1給出了平均血清藥濃度-時間曲線。每天口服一次制劑(A和B)具有與速釋片劑(R)可比的吸收程度。因此，這表示，可以調(diào)節(jié)藥物釋放入胃液的時間，使其與片劑在吸收位點處停留的時間相同或短些。此外，制劑B得到的每天給藥一次的血清藥濃度-時間曲線中的峰值血清藥濃度與速釋藥物的具有可比性，藥物的有效血清藥濃度可保持更長的時間。
實施例11在有些方面，前面實施例中制劑B的結(jié)果沒有每天給藥兩次的CiproTM片劑的結(jié)果好。例如，制劑B在最小抑制濃度上的曲線下面積(MIC上的AUC)小于常規(guī)的CiproTM片劑的。
現(xiàn)開發(fā)了一種改進的每天給藥一次的1000mg環(huán)丙沙星游離堿制劑(“OD”制劑)，其組分如表23所示。在OD制劑中，凝膠形成聚合物(藻酸鈉)的用量約是制劑B的一半(0.49％對1.0％)。
表23

從表23里的組分來制備片劑，如前所述進行溶出試驗。很顯然，OD制劑的體外溶出曲線(表24)比制劑B的快得多。因此，OD片劑中大于80％的藥物在4小時里釋放，制劑B的則是在8小時里釋放。比較表23和24。
表24

通過磁共振成像來研究OD片劑的平均部停留時間，發(fā)現(xiàn)是5.33小時，這和用這些片劑6小時溶出曲線很好吻合。
為了比較每天一次制劑的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，在12個18-45歲健康成年男性身上身上進行無規(guī)、三個階段、平衡交叉的生物利用度研究，在標準高脂早餐30分鐘后給予一劑環(huán)丙沙星1000mgOD片劑。在禁食和進食下試驗速釋的CiproTM片劑。
在進食條件下，給予兩片口服劑量的500mg速釋CiproTM片劑。第一口服劑量在攝入高脂早餐后30分鐘里給予，第二劑量在高脂晚餐后12小時給予。
在禁食條件下，給予兩片口服劑量500mgCiproTM速釋片。第一口服劑量在禁食過夜后給予，第二口服劑量在12小時后但在清淡進餐后4小時里給予。
研究結(jié)果如圖2和3所示，其中圖2顯示了OD片劑(進食)對CiproTM(進食)的血清藥濃度隨時間的變化，圖3顯示了OD片劑(進食)對CiproTM(禁食)的血清藥濃度隨時間的變化。
OD制劑給出了每天一次制劑所希望的血清藥濃度一時間曲線，其峰值血清藥濃度(C最大)與速釋藥物的有可比性，表明藥物的吸收速率相似。藥物AUC(0- a)的總生物可利用度(曲線下的面積)與速釋片劑的也是可比的，這表明在胃部停留時間里，所有的藥物從制劑中釋放出來。參見表25。
表25

表26給出了三種水平0.1微克/ml，0.25微克/ml和0.5微克/ml的環(huán)丙沙星OD1000mg對CiproTM500mg每天二次(bid)的MIC上的AUC。在進食條件下，環(huán)丙沙星OD的這些值比每天二次的CiproTM速釋片劑的好，表明若在進食后給予速釋和控釋片劑，OD制劑有較好的療效。在進食條件下OD片劑的療效與CiproTM速釋片劑的療效與禁食條件下CiproTM速釋片劑的療效有可比性。
表26MIC上的AUC

因此，親水聚合物(藻酸鈉)百分數(shù)從組合物的0.71％重量稍微改變到0.34％重量時，藥物動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)有明顯和出乎意料的改善，這對于療效是重要的措施。
雖然本發(fā)明已參照具體實施例作了闡述，但這些實施例僅共闡述用。本技術(shù)領(lǐng)域人員很顯然可以作出許多變化，它們在本發(fā)明的范圍里。
權(quán)利要求
1．一種構(gòu)成口服藥物控釋系統(tǒng)的藥物組合物，為片劑或膠囊劑形式，包含藥物、產(chǎn)氣組分、溶脹劑、粘溶劑和任選的凝膠形成聚合物，所述的藥物組合物給予病人后提供了藥物釋放的時間和空間控制組合。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物選自治療劑、化療劑、抗生素、抗癌藥、抗真菌藥、抗絲蟲藥、抗?jié)兯?、抗病毒藥、抗痛風(fēng)藥、心血管藥物、抗炎藥、呼吸道藥物、免疫抑制劑和降脂藥。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物選自環(huán)丙沙星、阿昔洛韋、地爾硫、雷尼替丁、卡普托利和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中藥物的存在量為約0.5-1200mg。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分是亞硫酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉、碳酸鈣、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和偏亞硫酸氫鈉。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分是包括產(chǎn)氣鹽和可食用有機酸或可食用有機酸的鹽的氣體對。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中可食用酸選自檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、?；撬岷凸劝彼?。
9．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分占所述組合物的約5-50％重量。
10．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分占所述組合物的約10-30％重量。
11．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中溶脹劑包含超崩解劑。
12．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中溶脹劑選自交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉和淀粉乙醇酸鈉。
13．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中溶脹劑占所述組合物的約5-50％重量。
14．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中溶脹劑占所述組合物的約10-30％重量。
15．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中溶脹劑占所述組合物的約10-20％重量。
16．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中粘溶劑包括碳水化合物樹膠。
17．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中粘溶劑選自黃原膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、瓜耳膠和阿拉伯樹膠。
18．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中粘溶劑占所述組合物的約0.1-30％重量。
19．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中粘溶劑占所述組合物的約0.1-10％重量。
20．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中粘溶劑占所述組合物的約0.1-7％重量。
21．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中凝膠形成聚合物包括至少一種多糖醛酸的水溶性鹽。
22．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中凝膠形成聚合物包括藻酸或果膠酸的堿金屬鹽。
23．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中凝膠形成聚合物選自藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸銨和它們的混合物。
24．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中凝膠形成聚合物占所述組合物的約0.1-20％重量。
25．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中凝膠形成聚合物占所述組合物的約0.1-10％重量。
26．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中凝膠形成聚合物占所述組合物的約0.5-5％重量。
27．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它進一步包括另外的親水水溶性聚合物。
28．根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中另外的親水水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸或它們的混合物。
29．根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中另外的親水水溶性聚合物占所述組合物的約0.5-20％重量。
30．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中另外的親水水溶性聚合物占所述組合物的約0.5-10％重量。
31．根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中另外的親水水溶性聚合物占所述組合物的約0.5-5％重量。
32．根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它是片劑形式，用快速溶于水的水溶性成膜聚合物或快速溶解的藥物賦形劑進行包衣。
33．一種片劑或膠囊劑形式的用于受控釋放藥物的藥物組合物，包括合適量的緩釋給病人的藥物，約5-50％重量產(chǎn)氣組分，約5-50％重量溶脹劑，約0.1-30％重量的粘溶劑，和任選的約0.1-20％重量凝膠形成聚合物。
34．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中藥物選自環(huán)丙沙星、阿昔洛韋、地爾硫、雷尼替丁、卡普托利和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
35．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中藥物的存在量為約0.5-1200mg。
36．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分是亞硫酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
37．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉和甘氨酸碳酸鈉。
38．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中產(chǎn)氣組分包括占所述組合物0.5-15％重量的酸源。
39．根據(jù)權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其中所述酸源包括可食用酸、可可食用酸的鹽，或它們的混合物。
40．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中溶脹劑選自交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉和淀粉乙醇酸鈉。
41．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中粘溶劑選自黃原膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、瓜耳膠和阿拉伯樹膠。
42．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中凝膠形成聚合物包括一種或多種多糖醛酸的水溶性鹽。
43．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中凝膠形成聚合物是藻酸鈉。
44．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，它進一步包括0.5-20％重量的另外的親水水溶性聚合物。
45．根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中另外的親水水溶性聚合物是選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸或它們的混合物。
46．根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，它是片劑形式，用快速溶于水的水溶性成膜聚合物或快速溶解的藥物賦形劑進行包衣。
47．一種受控釋放環(huán)丙沙星的每天一次制劑，包括藥用有效量的環(huán)丙沙星，約0.2-0.5％重量藻酸鈉，約1.0-2.0％重量黃原膠，約10.0-25％重量碳酸氫鈉和約5.0-20％重量交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，所述的百分數(shù)以組合物的重量為基準，其中藻酸鈉與黃原膠的重量比是約1∶1到1∶10。
48．根據(jù)權(quán)利要求47所述的制劑，它包括69.9％環(huán)丙沙星堿，0.34％藻酸鈉，1.03％黃原膠，13.7％碳酸氫鈉，12.1％交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮和任選的其它藥物賦形劑。
49．根據(jù)權(quán)利要求47所述的制劑，它是片劑或膠囊劑形式。
50．根據(jù)權(quán)利要求47所述的制劑，它用藥學(xué)上可接受的成膜聚合物或藥物賦形劑進行包衣。
全文摘要
一種片劑或膠囊劑形式的藥物組合物,給病人提供了時間控制和空間控制組合藥物釋放以得到有效的療效。藥物組合物包括藥物、產(chǎn)氣組分、溶脹劑、粘溶劑和任選的凝膠形成聚合物。溶脹劑屬于稱為超崩解劑的一類化合物(如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮或羧甲基纖維素鈉)。粘溶劑和凝膠形成聚合物形成了水合的凝膠基質(zhì)來截留氣體,使片劑或膠囊劑漂浮,以便停留在胃部或小腸上部(空間控制)。同時,水合凝膠基質(zhì)對藥物產(chǎn)生了彎曲的擴散途徑,使藥物緩釋(時間控制)。優(yōu)選的環(huán)丙沙星每天一次制劑包括69.9%環(huán)丙沙星堿,0.34%藻酸鈉,1.03%黃原膠,13.7%碳酸氫鈉,12.1%交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮和任選的其它藥物賦形劑,制劑是包衣或未包衣的片劑或膠囊劑。
文檔編號A61K9/52GK1325299SQ99812988
公開日2001年12月5日 申請日期1999年1月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月14日
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