專利名稱：8－氮雜二環(huán)[3,.2.1]辛－2－烯及－辛烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯和-辛烷衍生物，它們是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體。
由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明化合物可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的各種疾病或失調(diào)，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或失調(diào)，內(nèi)分泌疾病或紊亂，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病或失調(diào)，炎癥性疾病或不適，疼痛，以及終止化學(xué)物質(zhì)濫用所引起的戒斷癥狀。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿通過兩種類型的膽堿能受體發(fā)揮其生物效能，即毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)。
眾所周知，在與記憶或識(shí)別有重要關(guān)系的大腦區(qū)域中，毒蕈堿樣ACh受體從數(shù)量上要優(yōu)于煙堿樣ACh受體，因此，旨在開發(fā)治療記憶相關(guān)病癥藥物的大量研究也都集中于合成毒蕈堿樣Ach受體調(diào)節(jié)劑。
然而，近年來人們對(duì)煙堿樣ACh受體調(diào)節(jié)劑的開發(fā)產(chǎn)生了極大興趣。一些疾病與膽堿系統(tǒng)的變性有關(guān)，即阿爾茨海默(Alzheimer)型老年性癡呆，與酒精中毒有直接關(guān)系的器質(zhì)性腦損傷疾病導(dǎo)致的血管性癡呆和識(shí)別損傷。的確，有數(shù)種CNS病可歸因于膽堿能缺乏、多巴胺缺乏、腎上腺素能缺乏或5-羥色胺的缺乏。
本發(fā)明致力于提供可用于治療或診斷用的新型煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié)劑的結(jié)構(gòu)類似于WO98/54181(NeuroSearch A/S)中所述的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明致力于提供新的煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié)劑可用于治療與膽堿能受體，特別是煙堿樣ACh受體(nAChR)有關(guān)的疾病或失調(diào)。
由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明化合物可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的各種疾病或失調(diào)，與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或失調(diào)，內(nèi)分泌疾病或紊亂，與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病或失調(diào)，炎癥性疾病或不適，疼痛，以及終止化學(xué)物質(zhì)濫用所引起的戒斷癥狀。
本發(fā)明化合物還可以在多種診斷方法，特別是體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)中用作診斷工具或監(jiān)測(cè)藥物，而且它們可以以標(biāo)記或非標(biāo)記形式使用。
本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了標(biāo)記或非標(biāo)記形式的通式(I)化合物，或它的任何對(duì)映體或其任何混合物，或其可藥用鹽 其中 代表單鍵或雙鍵；R代表氫，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，單-或多-環(huán)芳基，或芳烷基；以及R1代表下式基團(tuán) 其中R2代表氫，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基或熒光基團(tuán)；或者R1代表單環(huán)或多環(huán)芳基，該芳基被選自以下的取代基取代一次或多次烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，鏈烯基，炔基，亞甲二氧基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，鹵素，OCF3，CN，氨基，氨基甲酰基，硝基，單環(huán)或多環(huán)芳基，飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基團(tuán)；其中X和Y彼此獨(dú)立地代表氧或硫，n為0，1或2，且R′和R″彼此獨(dú)立地代表烷基或環(huán)烷基；或熒光基團(tuán)；或者R1代表飽和，部分飽和或不飽和5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基可被選自如下的取代基取代一次或多次烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，炔基，亞甲二氧基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，硫基(sulfanyl)，硝基，單環(huán)或多環(huán)芳基，飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基團(tuán)；其中X和Y彼此獨(dú)立地代表氧或硫，n為0，1或2，且R′和R″彼此獨(dú)立地代表烷基或環(huán)烷基；或熒光基團(tuán)；或者R1代表由含有一個(gè)雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基與苯環(huán)稠合或與另一個(gè)飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基稠合組成的二環(huán)雜環(huán)基，其可被選自如下的取代基取代一次或多次烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，炔基，亞甲二氧基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，硫基，氨基，硝基，單環(huán)或多環(huán)芳基，飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基團(tuán)；其中X和Y彼此獨(dú)立地代表氧或硫，n為0，1或2，且R′和R″彼此獨(dú)立地代表烷基或環(huán)烷基；或熒光基團(tuán)。
本發(fā)明的第二個(gè)方面提供了包括治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用加成鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明的第三個(gè)方面提供了包括處于適當(dāng)容器內(nèi)的單位劑量形式的本發(fā)明藥物組合物的分析試劑盒。
本發(fā)明的第四個(gè)方面提供了本發(fā)明化合物在生產(chǎn)用于治療或緩解有生命動(dòng)物(包括人類)的疾病或失調(diào)的藥物中的應(yīng)用，所述疾病或失調(diào)能對(duì)煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)調(diào)節(jié)劑的作用產(chǎn)生應(yīng)答。
本發(fā)明的第五個(gè)方面提供了標(biāo)記或非標(biāo)記形式的本發(fā)明化合物或其任何對(duì)映體或它們的任何混合物在生產(chǎn)用于診斷有生命動(dòng)物(包括人類)的失調(diào)或疾病的診斷藥中的應(yīng)用，所述疾病或失調(diào)能對(duì)煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)調(diào)節(jié)劑或5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑的作用產(chǎn)生應(yīng)答。
本發(fā)明的第六個(gè)方面提供了制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括A)使式(II)化合物 其中R如本文定義，與式R1-Li化合物(其中R1如本文所定義)反應(yīng)，接著脫水所得化合物；或B)使式(III)化合物 其中R如本文所定義，與式R1-X化合物反應(yīng)，其中R1如本文所定義，且X代表鹵素，硼酸，或三烷基甲錫烷基；或C)還原式(IV)化合物 其中R1如本文所定義。
本發(fā)明的第七個(gè)方面提供了治療或緩解有生命動(dòng)物(包括人類)對(duì)煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)調(diào)節(jié)劑的作用產(chǎn)生應(yīng)答的疾病或失調(diào)的方法，該方法包括對(duì)需要治療或緩解的這類有生命動(dòng)物(包括人類)施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
本發(fā)明的最后一個(gè)方面提供了應(yīng)用物理檢測(cè)方法無損傷測(cè)定完整無損的有生命動(dòng)物或人體中痕量化合物分布的方法，其中的痕量化合物為標(biāo)記或非標(biāo)記形式的本發(fā)明化合物或其對(duì)映體或它們的混合物，或它們的可藥用鹽。
根據(jù)下文的詳細(xì)描述及實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
發(fā)明詳述新的8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯及-辛烷衍生物本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了新的8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯或-辛烷衍生物。本發(fā)明的8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯和-辛烷衍生物可以以標(biāo)記或非標(biāo)記形式的通式1化合物、或它的任何對(duì)映體或其任何混合物、或它們的可藥用鹽表征 其中 代表單鍵或雙鍵；R代表氫，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，單-或多-環(huán)芳基，或芳烷基；以及R1代表下式基團(tuán) 其中R2代表氫，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基或熒光基團(tuán)；或者R1代表單環(huán)或多環(huán)芳基，該芳基被選自以下的取代基取代一次或多次烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，鏈烯基，炔基，亞甲二氧基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，鹵素，OCF3，CN，氨基，氨基甲?；趸?，單環(huán)或多環(huán)芳基，飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基團(tuán)；其中X和Y彼此獨(dú)立地代表氧或硫，n為0，1或2，且R′和R″彼此獨(dú)立地代表烷基或環(huán)烷基；或熒光基團(tuán)；或者R1代表飽和，部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基可被選自如下的取代基取代一次或多次烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，炔基，亞甲二氧基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，硫基，硝基，單環(huán)或多環(huán)芳基，飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基團(tuán)；其中X和Y彼此獨(dú)立地代表氧或硫，n為0，1或2，且R′和R″彼此獨(dú)立地代表烷基或環(huán)烷基；或熒光基團(tuán)；或者R1代表由含有一個(gè)雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基與苯環(huán)稠合或與另一個(gè)飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基稠合組成的二環(huán)雜環(huán)基，其可被選自如下的取代基取代一次或多次烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，炔基，亞甲二氧基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，硫基，氨基，硝基，單環(huán)或多環(huán)芳基，飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基團(tuán)；其中X和Y彼此獨(dú)立地代表氧或硫，n為0，1或2，且R′和R″彼此獨(dú)立地代表烷基或環(huán)烷基；或熒光基團(tuán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由通式(I)表示，其中R1代表1-萘基，2-萘基，3-萘基或4-萘基；所述萘基可在5、6、7或8-位上被取代一次或多次。
在較優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由通式(I)表示，其中R代表氫或烷基；并且R1代表1-萘基或2-萘基；所述萘基可被選自如下的取代基取代一次或多次鹵素，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷氧基，烷氧基-烷基，烷基羰氧基，硫基，烷硫基，烷硫基-烷氧基，烷氧基-烷硫基，烷硫基-烷硫基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，和高哌嗪基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由通式(I)表示，其中R1代表乙酰氧基-萘基，甲氧基-萘基，羥基-萘基，溴代-萘基，甲氧基甲氧基-萘基，甲氧基乙氧基-萘基，乙硫基-萘基，甲硫基-萘基，乙氧基-萘基，硫基-萘基，甲氧基乙硫基-萘基，乙氧基乙氧基-萘基，氨基-萘基，二甲氨基-萘基，二乙氨基-萘基，吡咯烷基-萘基，哌啶基-萘基，哌嗪基-萘基，或高哌嗪基-萘基。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為標(biāo)記或非標(biāo)記形式的下列化合物(±)-3-[1-(2-碘苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-溴苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-氯苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-碘苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-溴苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-氯苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(羥基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；外-3-[6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(±)-3-[6-(乙酰氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(乙硫基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(甲硫基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(硫基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(2-甲氧基乙硫基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(2-乙氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-溴-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-氨基-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6--二-甲氨基-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-二乙氨基-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(N-吡咯烷基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(N-哌啶基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(N-哌嗪基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(N-高哌嗪基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；外-3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；外-3-[6-(甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(±)-3-[6-異喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-異喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-5-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-6-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-5-苯并三唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-6-苯并三唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-氨基-1-H-5-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-氨基-1-H-6-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-氟-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-氯-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-碘-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-溴-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-氟-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-氯-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-碘-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2，3-二氮雜萘-6-基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-苯并呋喃基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-苯并呋喃基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-苯并噻吩基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-苯并噻吩基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-苯并噻唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-苯并噻唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-5-吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-6-吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-中氮茚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-中氮茚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-甲基-5-異吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-甲基-6-異吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3-.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-5-吲唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-6-吲唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-喹嗪基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-喹嗪基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-噌啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-噌啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-喹喔啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；或(±)-3-[7-喹喔啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；或它們的可藥用加成鹽。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由通式(I)表示，其中R1代表5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以是飽和、部分飽和或不飽和的，而且可含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、S、O和Se的雜原子。
在較優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由通式(I)表示，其中R1代表選自如下的5-元雜環(huán)基二氧戊環(huán)基，呋喃基，呋咱基，咪唑基，異咪唑基，異吡咯基，異噻唑基，異噁唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，吡咯烷基，硒吩基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基和三唑基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由通式(I)表示，其中R1代表選自如下的5-元雜環(huán)基2-呋喃基，2-噻吩基，4-噻唑基，5-咪唑基，5-三唑基，2-吡咯基，2-硒吩基，3-噻二唑基，5-異噁唑基，5-噁唑基，5-吡唑基，5-并噻唑基，5-呋咱基；所述雜環(huán)基可被選自如下的取代基取代一次或多次鹵素，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷氧基，烷氧基-烷基，硫基，烷硫基，烷硫基-烷氧基，烷氧基-烷硫基，和烷硫基-烷硫基。
在較優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由通式(I)表示，其中R1代表選自如下的6-元雜環(huán)基二噁烷基，嗎啉基，噁嗪基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基和嘧啶基。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由通式(I)表示，其中R1代表選自如下的6-元雜環(huán)基3-吡啶基，4-噠嗪基，4-嘧啶基，和3-吡嗪基；并且所述雜環(huán)基可被選自如下的取代基取代一次或多次鹵素，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷氧基，烷氧基-烷基，硫基，烷硫基，烷硫基-烷氧基，烷氧基-烷硫基，和烷硫基-烷硫基。
在甚優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由通式(I)表示，其中R1代表選自如下的二環(huán)雜環(huán)基5或6-苯并咪唑基，5或6-苯并呋喃基，5或6-苯并噻唑基，5或6-苯并噻吩基，5或6-苯并三唑基，6或7-噌啉基，5或6-吲唑基，5或6-中氮茚基，5或6-吲哚基，5或6-異吲哚基，6或7-異喹啉基，2，3-二氮雜萘-6-基，6或7-喹啉基，6或7-喹嗪基，以及6或7-喹喔啉基；所述雜環(huán)基可被選自如下的取代基取代一次或多次鹵素，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，硫基，烷硫基，烷硫基-烷氧基，烷氧基-烷硫基，以及烷硫基-烷硫基。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物為標(biāo)記或非標(biāo)記形式的下列化合物或它們的可藥用鹽(±)-3-[2-(3-溴呋喃基)]-8-H-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴呋喃基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴呋喃基)]-8-乙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-氯呋喃基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘呋喃基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-乙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-H-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3，4-二溴噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3，4-二氯噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-溴噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-氯噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-碘噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-1-甲基-咪唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-1-甲基-咪唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-1-甲基-咪唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-1-甲基-1，2，3-三唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-1-甲基-1，2，3-三唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-1-甲基-1，2，3-三唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴-1-甲基-吡咯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-氯-1-甲基-吡咯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘-1-甲基-吡咯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴代硒吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-氯代硒吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘代硒吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-溴-1-2-5-噻二唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-氯-1-2-5-噻二唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-碘-1-2-5-噻二唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-異噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-異噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-異噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-1-甲基吡唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-1-甲基吡唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-1-甲基吡唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-異噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-異噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-異噻唑基)]-8甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-呋咱基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-呋咱基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-呋咱基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2-溴-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2-氯-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-溴-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-氯-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3-溴-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3-氯-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3，6-二溴-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3，6-二氯-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-溴-嘧啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-氯-嘧啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2，6-二氯吡嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2-氯-吡嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯。取代基的定義在本發(fā)明內(nèi)容中，鹵素表示氟、氯、溴或碘原子。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，烷基表示一價(jià)飽和的線性或支化烴鏈。所述烴鏈優(yōu)選含有1-18個(gè)碳原子(C1-18-烷基)，更優(yōu)選含1-6個(gè)碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基在內(nèi)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基在內(nèi)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，烷基代表C1-3-烷基，特別是甲基，乙基，丙基或異丙基。
在本發(fā)明內(nèi)容中，環(huán)烷基表示環(huán)狀烷基，優(yōu)選含有3-7個(gè)碳原子(C3-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
在本發(fā)明內(nèi)容中，鏈烯基表示含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的碳鏈，包括二烯、三烯和多烯在內(nèi)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈烯基包括2-6個(gè)碳原子(C2-6-鏈烯基)，其中含至少-個(gè)雙鍵。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈烯基為乙烯基；1，2-或2，3-丙烯基；或1，2-，2，3-，或3，4-丁烯基。
在本發(fā)明內(nèi)容中，炔基表示含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的碳鏈，包括二炔，三炔和多炔。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的炔基包括2-6個(gè)碳原子(C2-6-炔基)，其中含至少一個(gè)三鍵。在其最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的炔基為乙炔基，1，2-或2，3-丙炔基，1，2-，2，3-或3，4-丁炔基。
在本發(fā)明內(nèi)容中，環(huán)烷基-烷基表示如上定義的環(huán)烷基，該環(huán)烷基取代在同樣如上定義的烷基上。優(yōu)選的環(huán)烷基-烷基基團(tuán)實(shí)例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)丙基乙基。
在本發(fā)明內(nèi)容中，烷氧基表示“烷基-O-”基團(tuán)，其中的烷基如上定義。
在本發(fā)明內(nèi)容中，烷氧基-烷基表示“烷基-O-烷基”基團(tuán)，其中的烷基如上定義。
在本發(fā)明內(nèi)容中，烷氧基-烷氧基表示“烷基-O-烷基-O-”基團(tuán)，其中的烷基如上定義。
在本發(fā)明內(nèi)容中，烷硫基表示“烷基-S-”基團(tuán)(硫代烷氧基)，其中的烷基如上定義。同樣地，烷硫基-烷氧基，烷氧基-烷硫基，和烷硫基-烷硫基則表示如上定義的烷硫基，其連接在另一烷硫基或如上定義的烷氧基上。
在本發(fā)明內(nèi)容中，烷基羰氧基表示“烷基-CO-O-”基團(tuán)，其中的烷基如上定義。
在本發(fā)明內(nèi)容中，氨基可以是伯(-NH2)，仲(-NH-烷基)，或叔(-N(烷基)2)氨基基團(tuán)，亦即它可以被上述烷基取代一次或兩次。
在本發(fā)明內(nèi)容中，單環(huán)-或多環(huán)芳基表示單環(huán)或多環(huán)芳香烴基。本發(fā)明優(yōu)選的芳基基團(tuán)實(shí)例包括苯基，萘基和蒽基。
在本發(fā)明內(nèi)容中，芳烷基表示如上定義的單環(huán)-或多環(huán)芳基，該芳基連接在同樣如上定義的烷基上。本發(fā)明優(yōu)選的芳烷基為芐基。
在本發(fā)明內(nèi)容中，芳氧基表示“芳基-O-”基團(tuán)，其中的芳基為如上定義的單環(huán)-或多環(huán)芳基。
在本發(fā)明內(nèi)容中，熒光基團(tuán)是指能用光譜法檢測(cè)的官能團(tuán)，并且可選自天然存在的熒光團(tuán)或化學(xué)合成的熒光基團(tuán)，如若丹明，綠色熒光蛋白質(zhì)或熒光素及其衍生物。
在本發(fā)明內(nèi)容中，5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基為其環(huán)結(jié)構(gòu)中擁有一個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)化合物。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)，氧(O)，硫(S)和硒(Se)。環(huán)結(jié)構(gòu)特別為芳香性的(即雜芳基)，不飽和或部分不飽和的。
本發(fā)明優(yōu)選的芳香性單環(huán)雜環(huán)基包括1，3，2，4-或1，3，4，5-二噁二唑基，二噁三嗪基，二噁嗪基，1，2，3-，1，2，4-，1，3，2-或1，3，4-二噁唑基，1，3，2，4-或1，3，4，5-二噻二唑基，二噻三嗪基，二噻嗪基，1，2，3-二噻唑基，2-或3-呋喃基，呋咱基，1，2或4-咪唑基，異吲唑基，異噻唑-3，4或5-基，異噁唑-3，4或5-基，1，2，3-，1，2，4-，1，2，5-或1，3，4-噁二唑-3，4或5-基，噁四嗪基，噁三嗪基，1，2，3，4-或1，2，3，5-噁三唑基，噁唑-2，4或5-基，2或3-吡嗪基，1，3或4-吡唑基，3或4-噠嗪基，2，3或4-吡啶基，2，4或5-嘧啶基，1，2或3-吡唑基，1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基，噻二唑-3，4或5-基，噻唑-2，4或5-基，2或3-噻吩基，1，2，3-，1，2，4-或1，3，5-三嗪基，以及1，2，3-，1，2，4-，2，1，3-或4，1，2-三唑基。
本發(fā)明優(yōu)選的飽和或部分飽和單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括1，3，5，6，2-二噁二嗪基，1，2，3，4，5-，1，2，3，5，4-二噁二唑基，二噁烷基，1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，1，3，5，6，2-二噻二嗪基，1，2，3，4，5-或1，2，3，5，4-二噻二唑基，2-異咪唑基，異吡咯基，異四唑基，1，2，3-或1，2，4-異三唑基，嗎啉基，噁二嗪基，1，2，4-，1，2，6-，1，3，2-，1，3，6-或1，4，2-噁嗪基，哌嗪基，高哌嗪基，哌啶基，1，2-，1，3-或1，4-吡喃基，以及1，2，3-吡咯烷基。
在本發(fā)明內(nèi)容中，由5或6元單環(huán)雜芳基與稠合苯環(huán)或另一5或6元單環(huán)雜芳基組成的雙環(huán)雜芳基是指如上定義的5或6元單環(huán)雜芳基，其與苯環(huán)或另一個(gè)上述5或6元雜芳基稠合。
本發(fā)明優(yōu)選的二環(huán)雜芳基的實(shí)例包括3，4，5，6-或7-蒽基，2，4，5或6-苯并咪唑基，1，3-苯并異二唑-2，4，5，6或7-基，1，2-苯并異噻喃(benzisothianin)-3，4，5，6，7或8-基，1，4-苯并異噻嗪-2，3，5，6，7或8-基，2，3，4，5，6或7-苯并呋喃基，2，3，4，5，6，7或8-苯并吡喃基，1，3，2-，1，4，2-，2，3，1-或3，1，4-苯并噁嗪基，2，3，4，5，6或7-苯并呋喃基，1，3，4，5，6或7-異苯并呋喃基，1，2-或1，4-苯并吡喃基，2，4，5，6或7-苯并噻唑基，5或6-苯并噻吩基，5或6-苯并三唑基，2，3，4，5，6，7或8-苯并二氫吡喃基，4H-苯并吡喃基，3，4，5，6，7或8-噌啉基，2，3-二氫化茚-2，3，4，5，6或7-基，3，4，5，6或7-吲唑基，5或6-中氮茚基，2，3，4，5，6或7-吲哚基，1，3，4，5，6或7-異吲哚基，2，3，4，5，6，7或8-喹啉基，1，3，4，5，6，7或8-異喹啉基，2，3-二氮雜萘-1，4，5，6，7或8-基，噻吩并[3，2-b]噻吩基，和噻吩并[2，3-b]噻吩基，2，3-二氮雜萘-1，4，5，6，7，8-基，2，4，5，6，7，8-喹唑啉基，6或7-喹啉基，6或7-喹嗪基，以及2，3，5，6，7，8-喹喔啉基。
本發(fā)明化合物可以是標(biāo)記或非標(biāo)記形式。就其標(biāo)記形式而言，它們可通過向其分子內(nèi)摻入同位素而進(jìn)行標(biāo)記。在本發(fā)明內(nèi)容中，化合物的同位素是指化合物中的一個(gè)或多個(gè)原子被包括氘、氚、13C、14C、131I、125I、123I和18F在內(nèi)的天然存在原子的同位素取代。同位素?fù)饺肓靠衫贸Ｒ?guī)閃爍技術(shù)方法測(cè)量。立體異構(gòu)體本發(fā)明化合物可以以(+)和(-)形式以及外消旋形式存在。這些異構(gòu)體的外消旋物及單一異構(gòu)體本身均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
外消旋體可以利用已知方法及技術(shù)拆分為旋光對(duì)映體。一種分離非對(duì)映體鹽的方法是應(yīng)用光活性酸，然后通過用堿處理釋出光活性胺化合物。另一種將外消旋體拆分為旋光異構(gòu)體的方法是基于光活性基質(zhì)的色譜方法。因此，本發(fā)明的外消旋化合物可通過例如分級(jí)結(jié)晶d-或1-鹽(酒石酸鹽，扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)而拆分成其旋光異構(gòu)體。
通過本發(fā)明化合物與旋光性活化羧酸反應(yīng)，如與衍生自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸的活化羧酸反應(yīng)形成非對(duì)映體酰胺，或者通過本發(fā)明化合物與旋光性氯甲酸酯等反應(yīng)形成非對(duì)映體氨基甲酸酯，也可以對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行拆分。
拆分旋光異構(gòu)體的其它方法是本領(lǐng)域中已知的。這些方法包括Jaques J.Collet A，&Wilen S在《對(duì)映體、外消旋體及拆分》(“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”)，John Wiely andSons，New York(1981)中所述的方法。
光活性化合物也可以由旋光性原料制備。可藥用鹽本發(fā)明化合物可以以適合預(yù)定給藥目的的任何形式提供。適宜的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上(即生理上)可接收的鹽及前藥形式。
可藥用加成鹽的實(shí)例包括但不限于無毒的無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽，例如衍生自鹽酸的鹽酸鹽，衍生自氫溴酸的氫溴酸鹽，衍生自硝酸的硝酸鹽，衍生自高氯酸的高氯酸鹽，衍生自磷酸的磷酸鹽，衍生自硫酸的硫酸鹽，衍生自甲酸的甲酸鹽，衍生自乙酸的乙酸鹽，衍生自烏頭酸的烏頭酸鹽，衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽，衍生自苯磺酸的苯磺酸鹽，衍生自苯甲酸的苯甲酸鹽，衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽，衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽，衍生自雙氫萘酸的雙氫萘酸鹽，衍生自庚酸的庚酸鹽，衍生自富馬酸的富馬酸鹽，衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽，衍生自乙醇酸的乙醇酸鹽，衍生自乳酸的乳酸鹽，衍生自馬來酸的馬來酸鹽，衍生自丙二酸的丙二酸鹽，衍生自扁桃酸的扁桃酸鹽，衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽，衍生自鄰苯二甲酸的鄰苯二甲酸鹽，衍生自水楊酸的水楊酸鹽，衍生自山梨酸的山梨酸鹽，衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽，衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽，衍生自酒石酸的酒石酸鹽，衍生自對(duì)甲苯磺酸的對(duì)甲苯磺酸鹽等。這些鹽可按照本領(lǐng)域已知的和已描述過的方法形成。
其它酸如草酸，盡管不是可藥用形式，但也可以用來制備獲得本發(fā)明化合物及其可藥用酸加成鹽的中間體鹽。
本發(fā)明化合物的金屬鹽包括堿金屬鹽，如含羧基的本發(fā)明化合物的鈉鹽。
本發(fā)明化合物可以以與可藥用溶劑如水、乙醇等形成的可溶解或不可溶解形式提供?？扇芙庑问竭€可以包括水合物形式，如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等形式。通常，對(duì)本發(fā)明的目的而言，可溶解形式與不可溶解形式視為等同。生產(chǎn)本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明化合物可以用制備同類化合物的任何常規(guī)方法以及下面實(shí)施例中所述的方法制備。
本專利申請(qǐng)所述方法的原料是已知的，或者可按已知方法由市售原料制備。
利用常規(guī)方法，可以將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)本發(fā)明化合物。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可按下述方法制備，該方法包括A)使式(II)化合物 其中R如本文定義，與式R1-Li化合物(其中R1如本文所定義)反應(yīng)，接著脫水所得化合物；或B)使式(III)化合物 其中R如本文所定義，
與式R1-X化合物反應(yīng)，其中R1如本文所定義，且X代表鹵素，硼酸，或三烷基甲錫烷基；或C)還原式(IV)化合物 其中R1如本文所定義。
這里所述的反應(yīng)產(chǎn)物可用常規(guī)方法分離，例如萃取法、結(jié)晶法、蒸餾法、色譜法等。生物活性已經(jīng)證明本發(fā)明化合物為煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明內(nèi)容中，術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”涵蓋煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)的激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑，拮抗劑以及別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出至少與煙堿一樣優(yōu)良的煙堿性藥理學(xué)性質(zhì)，但有利的是與使用煙堿相關(guān)的副作用卻較低，甚至無這種副作用。此外，據(jù)信本發(fā)明化合物具有作為神經(jīng)遞質(zhì)分泌增強(qiáng)物的能力，并且能抑制由神經(jīng)遞質(zhì)低活性所致的病癥。
特別是，本發(fā)明化合物的特征在于具有一種或多種下述功能對(duì)神經(jīng)元nAChR′s的受體亞型，特別是α3和/或α7亞型具有高結(jié)合選擇性，與5-羥色胺受體具有結(jié)合選擇性，與肌肉亞型具有低親和性，誘導(dǎo)細(xì)胞存活，激勵(lì)/加強(qiáng)體內(nèi)口服效力，體內(nèi)低毒性，以及非誘變性。
由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明化合物可用于治療各種疾病或失調(diào)，如CNS相關(guān)疾病，平滑肌收縮相關(guān)疾病，內(nèi)分泌失調(diào)，神經(jīng)變性相關(guān)疾病，炎癥性疾病，疼痛，以及停止化學(xué)物質(zhì)濫用所致的戒斷癥狀。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用來治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的各種疾病、失調(diào)或癥狀。這類疾病或失調(diào)包括焦慮癥，識(shí)別障礙，學(xué)習(xí)障礙，記憶差及機(jī)能障礙，Alzheimer病，注意力不集中，注意力不集中的過度反應(yīng)癥，帕金森氏(Parkinson)病，亨廷頓氏(Huntington)病，肌萎縮性側(cè)索硬化，吉勒德拉圖雷(Gilles delaTourettes)綜合癥，抑郁癥，躁狂癥，躁狂性抑郁癥，精神分裂癥，強(qiáng)迫觀念與行為精神障礙(OCD)，恐慌病，飲食失調(diào)如神經(jīng)性食欲缺乏，食欲過盛和肥胖癥，發(fā)作性睡眠，傷害感受，AIDS-癡呆，老年性癡呆，外周神經(jīng)病變，孤獨(dú)癥，誦讀困難，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，癲癇癥，貪食，創(chuàng)傷后綜合癥，社會(huì)恐懼癥，慢性疲勞綜合癥，睡眠障礙，假性癡呆，甘塞(Ganser)綜合癥，經(jīng)前綜合癥，后黃體期綜合征，慢性哌啶綜合癥，緘默癥，拔毛發(fā)癖和射精延遲(jetlag)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用來治療與平滑肌收縮有關(guān)的疾病、失調(diào)或癥狀，包括驚厥性失調(diào)，心絞痛，早產(chǎn)，驚厥，腹瀉，哮喘，癲癇癥，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，早泄和勃起困難。
在再一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用來治療內(nèi)分泌失調(diào)，如甲狀腺毒癥，嗜鉻細(xì)胞瘤，高血壓和心律失常。
在又一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用來治療神經(jīng)變性病癥，包括瞬態(tài)缺氧和誘發(fā)的神經(jīng)變性。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用來治療炎癥性疾病、失調(diào)或病癥，包括炎癥性皮膚炎病，如痤瘡和酒渣鼻，克羅恩氏病，炎癥性腸病，潰瘍性膀胱三角炎(collitis)和腹瀉。
在再一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用來治療輕度、中度或重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛，以及偏頭痛所致疼痛，術(shù)后疼痛以及幻肢疼痛。
最后，本發(fā)明化合物還可用來治療停用成癮性物質(zhì)所致的戒斷癥狀。這類成癮性物質(zhì)包括含有尼古丁的產(chǎn)品，如煙草，阿片樣物質(zhì)如海洛因、可卡因和嗎啡，苯并二氮雜類和苯并二氮雜樣藥物，以及酒精。成癮性物質(zhì)的戒斷一般為外傷性經(jīng)歷，其特征為焦慮和挫折，發(fā)怒，焦慮，注意力難以集中，不安靜，心率降低以及食欲和體重增加。
本文中的“治療”涵蓋了戒斷癥狀的治療、預(yù)防或緩解，以及導(dǎo)致自愿減少成癮性物質(zhì)攝取的節(jié)制和治療。神經(jīng)成像本發(fā)明的8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯和-辛烷衍生物，特別是對(duì)煙堿樣受體亞型α3具有選擇性的那些化合物，可在各種診斷方法中，特別是體內(nèi)受體成像(神經(jīng)成像)的診斷方法中用作診斷工具或監(jiān)測(cè)藥物。
本發(fā)明的另一方面提供了應(yīng)用物理檢測(cè)方法無損傷測(cè)定完整無損的有生命動(dòng)物或人體中痕量化合物分布的方法。根據(jù)這一方法，痕量化合物為標(biāo)記或非標(biāo)記形式的本發(fā)明化合物或其任何對(duì)映體或它們的任何混合物，或它們的可藥用鹽。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，物理檢測(cè)方法選自PET，SPECT；MRS，MRI，CAT或其組合。
本發(fā)明化合物可以以其標(biāo)記或非標(biāo)記形式使用。在本發(fā)明內(nèi)容中，“標(biāo)記”表示標(biāo)記物與有價(jià)值的化合物結(jié)合，從而能夠容易地定量檢測(cè)所述化合物。
本發(fā)明的標(biāo)記化合物優(yōu)選含有至少一個(gè)放射性核素作為標(biāo)記。正電子發(fā)射放射性核素均為這種用途的選擇物。在本發(fā)明內(nèi)容中，放射性核素優(yōu)先選自11C，18F，15O，13N，123I，125I，131I，3H和99mTc。
可用于制備本發(fā)明標(biāo)記化合物的市售標(biāo)記劑實(shí)例為[11C]O2，18F，以及具有各種碘同位素的NaI。
特別是，[C11]O2可以轉(zhuǎn)為為[11C]-甲基化劑，如[11C]H3I或[11C]- 三氟甲磺酸甲酯。
含有例如[125I]標(biāo)記的1-碘代丙-1-烯-3-基作為N-8上取代基的標(biāo)記化合物可如本技術(shù)領(lǐng)域所述制備[Elmaleh等；J.Nucl.Med.1996 37 1197-1202]。
含有例如[18F]-烷基取代的N-8的標(biāo)記化合物可如例如WO96/39198所述制備。
痕量化合物可根據(jù)所選檢測(cè)方法而選擇。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的標(biāo)記或非標(biāo)記化合物可用適當(dāng)光譜方法，特別是UV光譜法和/或熒光光譜法檢測(cè)。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可通過向分子中摻入同位素進(jìn)行標(biāo)記，特別天然存在原子的同位素，包括氘、氚、13C、14C、131I、125I、123I和18F，同位素?fù)饺肓靠捎贸Ｒ?guī)閃爍技術(shù)測(cè)量。
在第三個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，檢測(cè)本發(fā)明所述痕量化合物的物理方法選自定位發(fā)射X線斷層照相術(shù)(PET)，單光子成像計(jì)算機(jī)化X線斷層照相術(shù)(SPECT)，磁共振光譜法(MRS)，磁共振成像(MRI)以及計(jì)算機(jī)化軸向X射線斷層照相術(shù)(CAT)，或它們的組合。
在進(jìn)行本發(fā)明方法之前，對(duì)生命體包括人施用診斷有效量的標(biāo)記或非標(biāo)記形式本發(fā)明化合物。
在進(jìn)行本發(fā)明的體內(nèi)方法之前，要施用的標(biāo)記或非標(biāo)記本發(fā)明化合物的診斷有效量為每千克體重0.1ng-100mg，優(yōu)選每千克體重1ng-10mg。藥物組合物本發(fā)明的另一方面提供了一種新的藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物用于治療時(shí)，它可以以其原始化合物形式給藥，但優(yōu)選將活性成分(任選為其生理上可接受的鹽形式)與一種或多種輔助劑、賦型劑、載體和/或稀釋劑一同形成藥物組合物形式。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包括本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或衍生物以及一種或多種可藥用載體，并任選地包括其它治療和/或預(yù)防成分。載體必須是“可接受的”，這意味著它與制劑中的其它成分是相容的，而且對(duì)接受者沒有損害。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適合口服、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括經(jīng)頰和舌下)、經(jīng)皮、陰道或非腸道(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈)給藥的形式，或者為適合吸入或吹入給藥的形式。
本發(fā)明化合物與常規(guī)輔助劑、載體、或稀釋劑可以配制成藥物組合物及其單位劑型形式，這些劑型可以是固體，例如片劑或填充膠囊，或液體如溶液、懸浮液、乳液、酏劑，或填充它們的膠囊，所有這些形式均可口服使用，也可以配制成適合直腸給藥的栓劑形式；或者配制成適合非腸道(包括皮下)使用的無菌注射液形式。這些藥物組合物及其單位劑型可包括常規(guī)比例量的常規(guī)成分，有或無其它活性化合物或成分，并且這種單位劑型可包含任何合適的與待采用的日劑量范圍相適應(yīng)的活性成分。
本發(fā)明化合物可以各種不同的口服和非腸道劑型給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，下列劑型可以包含本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的可藥用鹽作為活性組分。
為了由本發(fā)明化合物制備藥物組合物，可藥用載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們可以用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或包封物質(zhì)。
在粉劑中，載體為細(xì)碎固體，它們與細(xì)碎活性成分形成混合物。
在片劑中，活性成分與具有必要結(jié)合容量的載體以適當(dāng)比例混合，并壓制成所需形狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選含有5或10％至約70％的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點(diǎn)蠟，可可脂等。術(shù)語“制劑”包括活性化合物與作為載體提供膠囊的包封材料形成的制劑，其中不管有或無載體，活化化合物均被載體包裹，從而與其結(jié)合。同樣還包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑都可用作適合口服給藥的固體劑型。
為制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并通過攪拌將活性成分均勻分散于其中，然后將熔融的均勻混合物倒入常規(guī)大小的模具內(nèi)，使之冷卻而固化。
適合陰道給藥的組合物可以采用陰道環(huán)，棉塞，霜?jiǎng)?，凝膠劑，膏劑，泡沫劑或噴霧劑的形式，其中除含有活性成分之外，還含有本領(lǐng)域已知的合適載體。
液體制劑包括溶液，懸浮液，以及乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如非腸道注射液制劑可以在聚乙二醇水溶液中配制成溶液。
因此，本發(fā)明化合物可以配制成用于非腸道給藥(例如通過注射，如快速濃注或連續(xù)輸注)的制劑，并且可以以單位劑量形式存在于加有防腐劑的安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注器或多劑量容器中。組合物可以為處于油性或水性賦型劑中的懸浮液、溶液、或乳液形式，并且可以含有配制輔劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另一方面，活性成分可以為使用前用適當(dāng)賦型劑如無菌無熱源水再配制的粉劑形式，其通過滅菌固體的無菌分離或通過凍干溶液獲得。
適合口服使用的水溶液可通過將活性成分溶解于水制備，并可按需加入適當(dāng)著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
適合口服使用的水懸液可通過將細(xì)碎活性成分分散于含粘性物質(zhì)的水中制備，所述粘性物質(zhì)如天然或合成膠，樹脂，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，或其它公知懸浮劑。
本發(fā)明還包括可以在鄰用前轉(zhuǎn)化為口服給藥用液體形式制劑的固體形式制劑。這類液體形式包括溶液、懸浮液、和乳液。這些制劑中除活性成分外還可含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑，分散劑，增稠劑，增溶劑等。
對(duì)于向表皮的局部給藥，本發(fā)明化合物可以配制成軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩?，或者為透皮貼劑。軟膏劑和霜?jiǎng)├缈梢圆捎盟曰蛴托曰|(zhì)，并加入合適的增稠劑和/或凝膠劑配制。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制，通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合口腔局部給藥的組合物包括活性成分處于香味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的錠劑；活性成分處于惰性基質(zhì)(如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠)內(nèi)的軟錠劑；以及活性成分處于適當(dāng)液體載體中的漱口液。
溶液或懸浮液可利用常規(guī)工具(例如滴管、吸移管或噴霧器)直接加到鼻腔內(nèi)。組合物可以單或多劑量形式提供。在后一種情況下，對(duì)于使用滴管或吸移管給藥，患者可通過給用合適的預(yù)定體積溶液或懸浮液實(shí)現(xiàn)。而對(duì)于噴霧給藥來說，則可以借助于例如計(jì)量霧化噴霧泵實(shí)現(xiàn)。
呼吸道給藥還可以利用氣霧劑實(shí)現(xiàn)，其中活性成分以含適當(dāng)推進(jìn)劑的加壓壓縮形式提供，所述推進(jìn)劑如氯代氟化碳類(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其它適宜氣體。氣霧劑通常還含有諸如卵磷脂之類的表面活性劑。藥物劑量可通過計(jì)量閥控制。
另一方面，本發(fā)明活性成分還可以以干粉形式提供，例如化合物在適當(dāng)粉基中形成的粉末混合物，所述粉基如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。通常粉末載體在鼻腔內(nèi)形成凝膠物。粉末組合物可以以單位劑型形式存在，例如明膠膠囊或藥筒，或者為能利用吸入器給藥粉末的起泡填充物。
在包括鼻腔組合物在內(nèi)的呼吸道給藥組合物中，混合物的粒度通常較小，例如5μm或更小數(shù)量級(jí)。這種粒度可通過本領(lǐng)域公知的方法例如微?；@得。
需要時(shí)，可以采用適合持續(xù)釋放活性成分的組合物。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在這類劑型中，制劑可細(xì)分成含有適當(dāng)量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，含有分立量制劑的包裝制劑，如包裝片劑、膠囊劑和裝在小瓶或安瓿內(nèi)的粉劑。還有，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量這些劑型的包裝形式。
用于口服給藥的片劑或膠囊劑和用于靜脈和連續(xù)輸注給藥的液體是優(yōu)選的組合物。
根據(jù)接受治療個(gè)體的年齡、體重和健康狀況，和給藥途徑，劑型和給藥方案以及所需結(jié)果，需要仔細(xì)調(diào)節(jié)給藥劑量。目前預(yù)料每單位劑量含約0.1-約500mg活性成分，優(yōu)選約1-約100mg，最優(yōu)選約1-約10mg活性成分的組合物適合治療性治療。
在某些情況下，在低至0.005mg/kgi.v.和0.01 mg/kg p.o.的劑量下也可以獲得滿意結(jié)果。劑量范圍的上限為約10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。優(yōu)選的范圍為約0.001-約1mg/kgi.v.和約0.1-約10mg/kgp.o.治療方法本發(fā)明化合物是有價(jià)值的煙堿樣ACh受體調(diào)節(jié)劑，因此可用來治療一系列涉及膽堿能功能障礙的疾病以及各種對(duì)煙堿樣ACh受體調(diào)節(jié)劑或5-羥色胺受體的作用產(chǎn)生應(yīng)答的病癥。
本發(fā)明的另一方面涉及治療或緩解有生命動(dòng)物(包括人類)對(duì)煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)調(diào)節(jié)劑的作用產(chǎn)生應(yīng)答的疾病、失調(diào)或不適的方法，該方法包括對(duì)需要治療或緩解的這類有生命動(dòng)物(包括人類)施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
在本發(fā)明內(nèi)容中，術(shù)語“治療”涵蓋治療、預(yù)防或緩解，術(shù)語“疾病”涵蓋疾病、失調(diào)或與所述疾病有關(guān)的狀態(tài)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所治療的疾病或失調(diào)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或失調(diào)，平滑肌收縮所致或與其有關(guān)的疾病或失調(diào)，內(nèi)分泌失調(diào)，神經(jīng)變性所致或與其有關(guān)的疾病，炎癥所致或與其有關(guān)的疾病，疼痛，以及停止化學(xué)物質(zhì)濫用所致的戒斷癥狀。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或失調(diào)為焦慮癥，識(shí)別障礙，學(xué)習(xí)障礙，記憶差及機(jī)能障礙，Alzheimer病，注意力不集中，注意力不集中的過度反應(yīng)癥，Parkinson病，Huntington病，肌萎縮性側(cè)索硬化，Gilles de la Tourettes綜合癥，抑郁癥，躁狂癥，躁狂性抑郁癥，精神分裂癥，強(qiáng)迫觀念與行為精神障礙(OCD)，恐慌病，飲食失調(diào)如神經(jīng)性食欲缺乏，食欲過盛和肥胖癥，發(fā)作性睡眠，傷害感受，AIDS-癡呆，老年性癡呆，外周神經(jīng)病變，孤獨(dú)癥，誦讀困難，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，癲癇癥，貪食，創(chuàng)傷后綜合癥，社會(huì)恐懼癥，慢性疲勞綜合癥，睡眠障礙，假性癡呆，Ganser綜合癥，經(jīng)前綜合癥，后黃體期綜合征，慢性哌啶綜合癥，緘默癥，拔毛發(fā)癬和射精延遲(jetlag)。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，平滑肌收縮所致或與其有關(guān)的疾病或失調(diào)為驚厥性失調(diào)，心絞痛，早產(chǎn)，驚厥，腹瀉，哮喘，癲癇癥，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，早泄和勃起困難。
在第三個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，內(nèi)分泌失調(diào)是指甲狀腺毒癥，嗜鉻細(xì)胞瘤，高血壓和心律失常。
在第四個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，神經(jīng)變性疾病是指瞬態(tài)缺氧和誘發(fā)的神經(jīng)變性。
在第五個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，炎癥所致或與炎癥有關(guān)的疾病或失調(diào)是指炎癥性皮膚炎病，如痤瘡和酒渣鼻，克羅恩氏病，炎癥性腸病，潰瘍性膀胱三角炎和腹瀉。
在第六個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，疼痛是指輕度、中度或重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛，以及偏頭痛所致疼痛，術(shù)后疼痛以及幻肢疼痛。
在第三個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，成癮性物質(zhì)是指含有尼古丁的產(chǎn)品如煙草，阿片樣物質(zhì)如海洛因、可卡因或嗎啡，苯并二氮雜類和苯并二氮雜樣藥物，或酒精。
目前預(yù)計(jì)，合適的日劑量為約0.1至約500毫克活性物質(zhì)，更優(yōu)選約10至約70毫克活性物質(zhì)，每天給藥一次或兩次，所述劑量通常取決于具體給藥方式，給藥劑型，給藥所涉及的適應(yīng)癥，所治療的宿主及宿主的體重，還有主治醫(yī)生或獸醫(yī)的診斷與經(jīng)驗(yàn)。
實(shí)施例下列實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但它們并不以任何方式限制所要求保護(hù)的本發(fā)明范圍。
50℃攪拌內(nèi)-和外-3-羥基-3-[6-(甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(2.50g，8.4mmol)、亞硫酰氯(12.5g，105mmol)與四氫呋喃(50ml)的混合物30分鐘。蒸除過量的亞硫酰氯。加入氫氧化鉀(3.8g，67.2mmol)和乙醇(60ml)，并攪拌混合物20分鐘。將混合物粗品通過硅膠色譜純化，以二氯甲烷、甲醇與濃氨水(89∶10∶1)洗脫，得游離堿標(biāo)題化合物。相應(yīng)的鹽通過加入富馬酸飽和的乙醚與甲醇混合物(9∶1)制得。產(chǎn)量2.0g，60％.Mp 192.6-195.4℃。(±)-3-[6-(羥基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯富馬酸鹽-70℃下向2-溴-6-甲氧基甲氧基萘(8.3g，28.5mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液內(nèi)加入丁基鋰(12.5ml，31.3mmol)。-70℃攪拌混合物1小時(shí)，進(jìn)而加入托品酮(3.9g，28.5mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液?；旌衔镫S后在-70℃攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂?20℃。在-20℃下加入氫氧化鈉水溶液(75ml，1M)，并升溫混合物到室溫?；旌衔镉靡颐?75ml)萃取兩次。用石油醚研制混合物，得中間體產(chǎn)物內(nèi)-和外-3-羥基-3-[6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。產(chǎn)量4.9g，53％。
50℃攪拌內(nèi)-和外-3-羥基-3-[6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(2.70g，7.9mmol)、亞硫酰氯(11.8g，98.8mmol)與四氫呋喃(50ml)的混合物30分鐘。蒸除過量的亞硫酰氯。加入氫氧化鉀(3.5g，63.2mmol)和乙醇(75ml)，并攪拌混合物30分鐘。將混合物粗品通過硅膠色譜純化，以二氯甲烷、甲醇與濃氨水(89∶10∶1)洗脫，得游離堿標(biāo)題化合物。相應(yīng)的鹽通過加入富馬酸飽和的乙醚與甲醇混合物(9∶1)制得。產(chǎn)量1.4g，60％.Mp 191.2-194.7℃。(±)-3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯富馬酸鹽-70℃下向2-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)萘(8.0g，28.5mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液內(nèi)加入丁基鋰(12.5ml，31.3mmol)。-70℃攪拌混合物1小時(shí)，接著加入托品酮(3.9g，28.5mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液。隨后-70℃攪拌混合物30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。加入氫氧化鈉水溶液(100ml，1M)?；旌衔镉靡颐?100ml)萃取兩次?；旌衔锎制吠ㄟ^硅膠色譜純化，以二氯甲烷、甲醇與濃氨水(89∶10∶1)洗脫，得內(nèi)-和外-3-羥基-3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。產(chǎn)量1.44g，15％。
50℃攪拌內(nèi)-和外-3-羥基-3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(1.3g，3.8mmol)、亞硫酰氯(5.7g，47.6mmol)與四氫呋喃(100ml)的混合物30分鐘。蒸除過量的亞硫酰氯。加入氫氧化鉀(1.7g，30.4mmol)和乙醇(20ml)，并攪拌混合物20分鐘。將混合物粗品通過硅膠色譜純化，以二氯甲烷、甲醇與濃氨水(89∶10∶1)洗脫，得游離堿標(biāo)題化合物。相應(yīng)的鹽通過加入富馬酸飽和的乙醚與甲醇混合物(9∶1)制得。產(chǎn)量0.25g，15％.Mp 157.3-158.9℃。外-3-[6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷富馬酸鹽攪拌內(nèi)-和外-3-羥基-3-[6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(1.0g，3.1mmol)、阮內(nèi)鎳(20g，50％/水)與乙醇(50ml)的混合物過夜。分離乙醇，并將阮內(nèi)鎳用乙醇(25ml)萃取兩次?；旌衔锎制酚霉枘z色譜純化，以二氯甲烷、甲醇與濃氨水(89∶10∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物。相應(yīng)的鹽通過加入富馬酸飽和的乙醚與甲醇混合物(9∶1)制得。產(chǎn)量20mg，1.5％.Mp 126.5-129.6℃。(±)-3-[6-(乙酰氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯富馬酸鹽回流狀態(tài)下攪拌(±)-3-[6-(羥基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯(0.49g，1.8mmol)、乙酸酐(1.9g，18mmol)與二氯甲烷(20ml)的混合物1.5小時(shí)。蒸發(fā)混合物，加入氫氧化鈉水溶液(1M，50ml)，接著用乙酸乙酯(2x25ml)萃取。相應(yīng)的鹽通過加入富馬酸飽和的乙醚與甲醇混合物(9∶1)制得。產(chǎn)量380mg，50％.Mp 154.2-155.6℃。
同樣地制備下列化合物(±)-8-甲基-3-[6-(乙硫基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(甲硫基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(硫基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(2-甲氧基乙硫基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(2-乙氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-溴-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-氨基-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-二甲氨基-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-二乙氨基-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(N-吡咯烷基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(N-哌啶基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(N-哌嗪基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(N-高哌嗪基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；外-3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；外-3-[6-甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(±)-3-[6-異喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-異喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-5-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-[H-6-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-5-苯并三唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-6-苯并三唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-氨基-1-H-5-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-氨基-1-H-6-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-氟-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-氯-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-碘-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-溴-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-氟-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-氯-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-碘-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2，3-二氮雜萘-6-基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-苯并呋喃基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-苯并呋喃基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-苯并噻吩基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-苯并噻吩基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-苯并噻唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-苯并噻唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-5-吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-6-吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-中氮茚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-中氮茚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-甲基-5-異吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-甲基-6-異吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-5-吲唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-6-吲唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-喹嗪基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-喹嗪基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-噌啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-噌啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-喹喔啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-喹喔啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；方法A(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯富馬酸鹽
-80℃下向3-溴噻吩(25.0g，153.3mmol)的四氫呋喃(250ml)溶液內(nèi)加入異丙基氨化鋰(2M，168.7mmol)。-80℃攪拌混合物1小時(shí)，接著加入托品酮(21.3g，153.3mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液?；旌衔镫S后在-80℃攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。加入氫氧化鈉(1M，200ml)，并用乙醚(300ml)萃取三次。硅膠層析，以二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)洗脫，得中間體內(nèi)-和外-3-[3-溴-(2-噻吩基)]-3-羥基-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。產(chǎn)量8.90g，19％。
攪拌內(nèi)-和外-3-[3-溴-(2-噻吩基)]-3-羥基-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(8.85g，29.3mmol)與濃鹽酸(100ml)的混合物2小時(shí)。蒸除鹽酸，加入氫氧化鈉(1M，200ml)，混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取兩次。產(chǎn)量8.3g，100％。相應(yīng)的鹽通過加入富馬酸飽和的乙醚與甲醇混合物(9∶1)制得。Mp 130-132℃。(±)-3-[2-(3-溴呋喃基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯富馬酸鹽∶按照方法A制備。Mp 150.3-153.0℃。方法B(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-H-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯富馬酸鹽0℃下向(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯(4.0g，14.1mmol)與無水二甲苯(40ml)的混合物中加入氯甲酸2-氯乙酯(3.02g，21.1mmol)。攪拌回流混合物2天。加入甲醇(50ml)，并加熱回流混合物2小時(shí)。蒸除甲醇，加入氫氧化鈉(60ml，1M)。混合物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)?；旌衔锎制吠ㄟ^硅膠色譜純化，以二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量2.96g，78％。相應(yīng)的鹽通過加入富馬酸飽和的乙醚與甲醇混合物(9∶1)制得。Mp 184-186℃。(±)-3-[2-(3-溴呋喃基)]-8-H-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯富馬酸鹽按照方法B制備。Mp 176.1-176.9℃方法C(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-乙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯富馬酸鹽將(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-H-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯(0.70g，2.6mmol)、溴乙烷(339mg，3.1mmol)、二異丙基乙胺(335mg，2.6mmol)與二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在80℃攪拌4小時(shí)。加入氫氧化鈉(40ml，1M)，混合物用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。混合物粗品通過硅膠色譜純化，以二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.57g(73％)。相應(yīng)的鹽通過加入富馬酸飽和的乙醚與甲醇混合物(9∶1)制得。Mp 136-138℃。(±)-3-[2-(3-溴呋喃基)]-8-乙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯富馬酸鹽按照方法C制備。Mp 139-141.2℃同樣地制備下列化合物(±)-3-[2-(3-碘噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-氯呋喃基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘呋喃基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-碘苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-溴苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-氯苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3，4-二溴噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3，4-二氯噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-溴噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-氯噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-碘噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-1-甲基-咪唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-1-甲基-咪唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-1-甲基-味唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-1-甲基-1，2，3-三唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-1-甲基-1，2，3-三唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-1-甲基-1，2，3-三唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴-1-甲基-吡咯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-氯-1-甲基-吡咯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘-1-甲基-吡咯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴硒吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-氯硒吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘硒吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-溴-1-2-5-噻二唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-氯-1-2-5-噻二唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-碘-1-2-5-噻二唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-異噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-異噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-異噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-1-甲基吡唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-1-甲基吡唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-1-甲基吡唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-異噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-異噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-異噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-呋咱基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-呋咱基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-呋咱基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2-溴-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2-氯-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-溴-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-氯-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3-溴-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3-氯-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3，6-二溴-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3，6-二氯-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-溴-嘧啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-氯-嘧啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2，6-二氯-吡嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2-氯-吡嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；中間體的制備2-溴-6-甲氧基萘分批(每批少量)向6-溴-2-萘酚(25.0g，112mmol)、碘甲烷(11.8g，168mmol)與二甲亞砜(150ml)的混合物內(nèi)加入氫化鈉(60％，4.5g，112mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。加入氫氧化鈉(200ml，1M)，然后過濾混合物。產(chǎn)量25.1g，95％.Mp 76-82℃。2-溴-6-甲氧基甲氧基萘分批(每批少量)向6-溴-2-萘酚(25.0g，112mmol)、溴甲基甲基醚(21.0g，168mmol)和二甲基甲酰胺(150ml)的混合物中加入氫化鈉(60％，4.5g，112mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。加入氫氧化鈉(200ml，1M)，混合物用乙醚萃取。產(chǎn)物通過層析純化，使用二氯甲烷作為溶劑。產(chǎn)量15.7g，52％.Mp 46.8-49.2℃。2-溴-6-甲氧基乙氧基萘酚分批(每批少量)向6-溴-2-萘酚(25.0g，112mmol)、2-溴乙基甲基醚(17.1g，123mmol)和二甲基甲酰胺(150ml)的混合物中加入氫化鈉(60％，5.3g，134mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(200ml，1M)，并攪拌混合物過夜。過濾所產(chǎn)生的結(jié)晶。產(chǎn)量28.2g，89％.Mp 54-55℃。
用3H-α-銀環(huán)蛇毒素標(biāo)記由腦中發(fā)現(xiàn)的α7亞單位同工型和神經(jīng)肌肉接頭中的α1同工型形成的nAChR(Changeaux，F(xiàn)idia Res.Found.Neurosci.Found.Lect.4，21-168(1990))。從功能來講，在卵母細(xì)胞中表達(dá)的α7-均勻低聚物的鈣滲透性高于神經(jīng)肌肉受體，并且在某些情況下，還高于NMDA通道(Seguela等，J.Neurosci.13，596-604(1993))。組織制備制備在0-4℃下進(jìn)行。利用Ultra-Turrax勻漿器，將取自雄性Wistar鼠(150-250g)的大腦皮層在15ml含118mM NaCl，4.8mMKCL，1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2的20mM Hepes緩沖液(pH 7.5)中勻漿10秒鐘。以27,000xg離心組織懸液10分鐘。棄去上清，沉淀物通過在20ml新鮮緩沖液中以27,000xg離心10分鐘的方式洗滌兩次，并將最后得到的沉淀物再懸浮于含0.01％BAS的新鮮緩沖液(每g原始組織用35ml)，用于結(jié)合測(cè)定。測(cè)定向25μl試驗(yàn)溶液和25μl3H-α-銀環(huán)蛇毒素(2nM，終濃度)中加入500μl等分勻漿，混合并在37℃溫育2小時(shí)。采用(-)-煙堿(1mM，終濃度)測(cè)定非特異性結(jié)合。溫育后，將樣品加到5ml含有0.05％PEI的冰冷Hepes緩沖液中，在抽濾下直接倒在Whatman GF/C玻璃纖維濾紙(在0.1％PEI中預(yù)浸泡至少6小時(shí))上，并立刻用2x5ml冰冷緩沖液洗滌。通過常規(guī)液閃計(jì)數(shù)測(cè)定濾紙上的放射性量。特異性結(jié)合等于總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。3H-epibatidin結(jié)合的體外抑制epibatidin是一種首先從Epipedobates tricolor厄瓜多爾蛙的皮膚中分離得到的生物堿，并且發(fā)現(xiàn)它對(duì)神經(jīng)元煙堿樣受體具有非常高的親和性，是一種強(qiáng)激動(dòng)劑。3H-epibatidin與大鼠腦中兩個(gè)部位結(jié)合，這兩個(gè)部位均具有與神經(jīng)元煙堿樣受體一致的藥理學(xué)分布圖，并具有類似的腦區(qū)分布(Hougling等，Mol.Pharmacol.48，280-287(1995))。
3H-epibatidin的高親和性結(jié)合部位能夠非常確定地與煙堿樣受體的α4β2亞型結(jié)合。低親和性部位的鑒定尚屬未知；但它必定代表第二種煙堿樣受體或同一種受體的第二個(gè)部位。α-銀環(huán)蛇毒素?zé)o力競爭3H-epibatidin結(jié)合部位的情形表明，沒有一個(gè)測(cè)定部位代表由α7亞單位組成的煙堿樣受體。組織制備制備在0-4℃下進(jìn)行。利用Ultra-Turrax勻漿器，將雄性Wistar鼠(150-250g)的前腦(即小腦)在20ml Tris，HCl(50mM，pH7.4)中勻漿10-20秒鐘。以27,000xg離心組織懸液10分鐘。棄去上清，沉淀物通過在20ml新鮮緩沖液中以27,000xg離心10分鐘的方式洗滌三次，并將最后得到的沉淀物再懸浮于新鮮緩沖液(每g原始組織用400ml)，用于結(jié)合測(cè)定。測(cè)定向0.100ml試驗(yàn)溶液和0.100ml3H-epibatidin(0.3nM，終濃度)中加入2.0ml等分勻漿，混合并在室溫溫育60分鐘。采用(-)-煙堿(30μM，終濃度)測(cè)定非特異性結(jié)合。溫育后，將樣品加到5ml含有0.05％PEI的冰冷Hepes緩沖液中，在抽濾下直接倒在WhatmanGF/C玻璃纖維濾紙(在0.1％PRI中預(yù)浸泡至少20分鐘)上，并立刻用2x5ml冰冷緩沖液洗滌。通過常規(guī)液閃計(jì)數(shù)測(cè)定濾紙上的放射性量。特異性結(jié)合等于總結(jié)合減去非特異性結(jié)合。
結(jié)果以IC50值表示，即50％抑制放射性配體結(jié)合的濃度(μM)。
權(quán)利要求
1.標(biāo)記或非標(biāo)記形式的通式(I)化合物，或它的任何對(duì)映體或其任何混合物，或它們的可藥用鹽 其中 代表單鍵或雙鍵；R代表氫，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，單-或多-環(huán)芳基，或芳烷基；以及R1代表下式基團(tuán) 其中R2代表氫，烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基或熒光基團(tuán)；或者R1代表單環(huán)或多環(huán)芳基，該芳基被選自以下的取代基取代一次或多次烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基-烷基，鏈烯基，炔基，亞甲二氧基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，鹵素，OCF3，CN，氨基，氨基甲酰基，硝基，單環(huán)或多環(huán)芳基，飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基團(tuán)；其中X和Y彼此獨(dú)立地代表氧或硫，n為0，1或2，且R′和R″彼此獨(dú)立地代表烷基或環(huán)烷基；或熒光基團(tuán)；或者R1代表飽和，部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基可被選自如下的取代基取代一次或多次烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，炔基，亞甲二氧基，羥基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，硫基，硝基，單環(huán)或多環(huán)芳基，飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基團(tuán)；其中X和Y彼此獨(dú)立地代表氧或硫，n為0，1或2，且R′和R″彼此獨(dú)立地代表烷基或環(huán)烷基；或熒光基團(tuán)；或者R1代表由含有一個(gè)雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基與苯環(huán)稠合或與另一個(gè)飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基稠合組成的二環(huán)雜環(huán)基，其可被選自如下的取代基取代一次或多次烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基，炔基，亞甲二氧基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，芳氧基，烷基羰氧基，鹵素，CF3，OCF3，CN，硫基，氨基，硝基，單環(huán)或多環(huán)芳基，飽和、部分飽和或不飽和的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，以及式-X-R′(-Y-R″)n的基團(tuán)；其中X和Y彼此獨(dú)立地代表氧或硫，n為0，1或2，且R′和R″彼此獨(dú)立地代表烷基或環(huán)烷基；或熒光基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表1-萘基，2-萘基，3-萘基或4-萘基；所述萘基可在5、6、7或8-位上被取代一次或多次。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R代表氫或烷基；并且R1代表1-萘基或2-萘基；所述萘基可被選自如下的取代基取代一次或多次鹵素，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，烷基羰氧基，硫基，烷硫基，烷硫基-烷氧基，烷氧基-烷硫基，烷硫基-烷硫基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，和高哌嗪基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1代表乙酰氧基-萘基，甲氧基-萘基，羥基-萘基，溴代-萘基，甲氧基甲氧基-萘基，甲氧基乙氧基-萘基，乙硫基-萘基，甲硫基-萘基，乙氧基-萘基，硫基-萘基，甲氧基乙硫基-萘基，乙氧基乙氧基-萘基，氨基-萘基，二甲氨基-萘基，二乙氨基-萘基，吡咯烷基-萘基，哌啶基-萘基，哌嗪基-萘基，或高哌嗪基-萘基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其為(±)-3-[1-(2-碘苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-溴苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-氯苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-碘苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-溴苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-(2-氯苯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(羥基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；外-3-[6-(甲氧基甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(±)-3-[6-(乙酰氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(乙硫基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(甲硫基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(硫基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(2-甲氧基乙硫基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(2-乙氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-溴-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-氨基-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-二甲氨基-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-二乙氨基-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(N-吡咯烷基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(N-哌啶基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-8-甲基-3-[6-(N-哌嗪基)-2-萘基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-(N-高哌嗪基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；外-3-[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；外-3-[6-(甲氧基)-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷；(±)-3-[6-氟-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-氯-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-碘-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-溴-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-氟-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-氯-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；或(±)-3-[7-碘-2-萘基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；或它們的可藥用加成鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以是飽和、部分飽和或不飽和的，并且可含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、S、O和Se的雜原子。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1代表選自如下的5-元雜環(huán)基二氧戊環(huán)基，呋喃基，呋咱基，咪唑基，異咪唑基，異吡咯基，異噻唑基，異噁唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，吡咯烷基，硒吩基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基和三唑基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1代表選自如下的5-元雜環(huán)基2-呋喃基，2-噻吩基，4-噻唑基，5-咪唑基，5-三唑基，2-吡咯基，2-硒吩基，3-噻二唑基，5-異噁唑基，5-噁唑基，5-吡唑基，5-異噻唑基，5-呋咱基；并且所述雜環(huán)基可被選自如下的取代基取代一次或多次鹵素，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，硫基，烷硫基，烷硫基-烷氧基，烷氧基-烷硫基，和烷硫基-烷硫基。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中R1代表選自如下的6-元雜環(huán)基二噁烷基，嗎啉基，噁嗪基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡嗪基，噠嗪基，吡啶基和嘧啶基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R1代表選自如下的6-元雜環(huán)基3-吡啶基，4-噠嗪基，4-嘧啶基，和3-吡嗪基；并且所述雜環(huán)基可被選自如下的取代基取代一次或多次鹵素，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷基，烷氧基-烷氧基，硫基，烷硫基，烷硫基-烷氧基，烷氧基-烷硫基，和烷硫基-烷硫基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表選自如下的二環(huán)雜環(huán)基5或6-苯并咪唑基，5或6-苯并呋喃基，5或6-苯并噻唑基，5或6-苯并噻吩基，5或6-苯并三唑基，6或7-噌啉基，5或6-吲唑基，5或6-中氮茚基，5或6-吲哚基，5或6-異吲哚基，6或7-異喹啉基，2，3-二氮雜萘-6-基，6或7-喹啉基，6或7-喹嗪基，以及6或7-喹喔啉基；所述雜環(huán)基可被選自如下的取代基取代一次或多次鹵素，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基-烷氧基，烷氧基-烷基，硫基，烷硫基，烷硫基-烷氧基，烷氧基-烷硫基，以及烷硫基-烷硫基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其為(±)-3-[2-(3-溴呋喃基)]-8-H-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴呋喃基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴呋喃基)]-8-乙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-氯呋喃基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘呋喃基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-乙基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴噻吩基)]-8-H-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3，4-二溴噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3，4-二氯噻吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-溴噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-氯噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-碘噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-1-甲基-咪唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-1-甲基-咪唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-1-甲基-咪唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-1-甲基-1，2，3-三唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-1-甲基-1，2，3-三唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-1-甲基-1，2，3-三唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴-1-甲基-吡咯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-氯-1-甲基-吡咯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘-1-甲基-吡咯基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-溴代硒吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-氯代硒吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-(3-碘代硒吩基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-溴-1-2-5-噻二唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-氯-1-2-5-噻二唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-碘-1-2-5-噻二唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-異噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-異噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-異噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-噁唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-1-甲基吡唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-1-甲基吡唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-1-甲基吡唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-異噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-異噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-異噻唑基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-溴-呋咱基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-氯-呋咱基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-(4-碘-呋咱基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2-溴-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2-氯-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-溴-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(4-氯-吡啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3-溴-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3-氯-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3，6-二溴-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(3，6-二氯-噠嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-溴-嘧啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[4-(5-氯-嘧啶基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2，6-二氯吡嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[3-(2-氯-吡嗪基)]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯。(±)-3-[6-異喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-異喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-喹啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-5-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-6-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-5-苯并三唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-H-6-苯并三唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-氨基-1-H-5-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-氨基-1-H-6-苯并咪唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2，3-二氮雜萘-6-基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-苯并呋喃基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-苯并呋喃基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-苯并噻吩基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-苯并噻吩基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-苯并噻唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-苯并噻唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-5-吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-6-吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[5-中氮茚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-中氮茚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-甲基-5-異吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[2-甲基-6-異吲哚基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-5-吲唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[1-甲基-6-吲唑基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-喹嗪基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-喹嗪基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-噌啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[7-噌啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；(±)-3-[6-喹喔啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；或(±)-3-[7-喹喔啉基]-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯；或它們的可藥用加成鹽。
13.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用加成鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。
14.一種分析試劑盒，其包括置于適當(dāng)容器內(nèi)的單位劑量形式的權(quán)利要求13的藥物組合物。
15.權(quán)利要求14的分析試劑盒，其進(jìn)一步包括穩(wěn)定組合物。
16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療或緩解包括人類在內(nèi)的有生命動(dòng)物的疾病或失調(diào)的藥物中的應(yīng)用，其中所述疾病或失調(diào)能對(duì)煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)調(diào)節(jié)劑的作用產(chǎn)生應(yīng)答。
17.權(quán)利要求16的用途，其中所治療的疾病或失調(diào)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或失調(diào)，平滑肌收縮所致或與其有關(guān)的疾病或失調(diào)，內(nèi)分泌失調(diào)，神經(jīng)變性所致或與其有關(guān)的疾病，炎癥所致或與其有關(guān)的疾病，疼痛，以及停止化學(xué)物質(zhì)濫用所致的戒斷癥狀。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或失調(diào)為焦慮癥，識(shí)別障礙，學(xué)習(xí)障礙，記憶差及機(jī)能障礙，阿爾茨海默氏病，注意力不集中，注意力不集中的過度反應(yīng)癥，帕金森氏病，亨廷頓氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，吉勒德拉圖雷綜合癥，抑郁癥，躁狂癥，躁狂性抑郁癥，精神分裂癥，強(qiáng)迫觀念與行為精神障礙(OCD)，恐慌病，飲食失調(diào)如神經(jīng)性食欲缺乏，食欲過盛和肥胖癥，發(fā)作性睡眠，傷害感受，AIDS-癡呆，老年性癡呆，外周神經(jīng)病變，孤獨(dú)癥，誦讀困難，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，癲癇癥，貪食，創(chuàng)傷后綜合癥，社會(huì)恐懼癥，慢性疲勞綜合癥，睡眠障礙，假性癡呆，甘塞綜合癥，經(jīng)前綜合癥，后黃體期組合物，慢性哌啶綜合癥，緘默癥，拔毛發(fā)癖和射精延遲。
19.權(quán)利要求17的用途，其中所述的平滑肌收縮所致或與其有關(guān)的疾病或失調(diào)為驚厥性失調(diào)，心絞痛，早產(chǎn)，驚厥，腹瀉，哮喘，癲癇癥，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，早泄和勃起困難。
20.權(quán)利要求17的用途，其中所述內(nèi)分泌失調(diào)是指甲狀腺毒癥，嗜鉻細(xì)胞瘤，高血壓和心律失常。
21.權(quán)利要求17的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病是指瞬態(tài)缺氧和誘發(fā)的神經(jīng)變性。
22.權(quán)利要求17的用途，其中所述炎癥所致或與炎癥有關(guān)的疾病或失調(diào)是指炎癥性皮膚炎病，如痤瘡和酒渣鼻，克羅恩氏病，炎癥性腸病，潰瘍性膀胱三角炎和腹瀉。
23.權(quán)利要求17的用途，其中所述疼痛是指輕度、中度或重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛，偏頭痛所致疼痛，術(shù)后疼痛或幻肢疼痛。
24.權(quán)利要求17的用途，其中所述的成癮性物質(zhì)是指含有尼古丁的產(chǎn)品如煙草，阿片樣物質(zhì)如海洛因、可卡因或嗎啡，苯并二氮雜類和苯并二氮雜樣藥物，或酒精。
25.標(biāo)記或非標(biāo)記形式的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，或它的任何對(duì)映體或其任何混合物在生產(chǎn)用于診斷包括人在內(nèi)的有生命動(dòng)物的失調(diào)或疾病的診斷藥中的應(yīng)用，其中所述疾病或失調(diào)能對(duì)煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)調(diào)節(jié)劑的作用產(chǎn)生應(yīng)答。
26.制備權(quán)利要求1-12的化合物的方法，該方法包括A)使式(II)化合物 其中R如權(quán)利要求1中定義，與式R1-Li化合物反應(yīng)，其中R1如權(quán)利要求1中定義，接著使所得化合物脫水；或B)使式(III)化合物 其中R如權(quán)利要求1中定義，與式R1-X化合物反應(yīng)，其中R1如權(quán)利要求1中定義，且X代表鹵素，硼酸，或三烷基甲錫烷基；或者C)還原式(IV)化合物 其中R1如權(quán)利要求1中所定義。
27.治療或緩解包括人在內(nèi)的有生命動(dòng)物對(duì)煙堿樣乙酰膽堿受體(nAChR)調(diào)節(jié)劑的作用產(chǎn)生應(yīng)答的疾病、失調(diào)或不適的方法，該方法包括對(duì)需要治療或緩解的這類包括人在內(nèi)的有生命動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所治療的疾病或失調(diào)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或失調(diào)，平滑肌收縮所致或與其有關(guān)的疾病或失調(diào)，內(nèi)分泌失調(diào)，神經(jīng)變性所致或與其有關(guān)的疾病或失調(diào)，炎癥所致或與其有關(guān)的疾病或失調(diào)，疼痛，以及停止化學(xué)物質(zhì)濫用所致的戒斷癥狀。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或失調(diào)為焦慮癥，識(shí)別障礙，學(xué)習(xí)障礙，記憶差及機(jī)能障礙，阿爾茨海默氏病，注意力不集中，注意力不集中的過度反應(yīng)癥，帕金森氏病，亨廷頓氏病，肌萎縮性側(cè)索硬化，吉勒德拉圖雷綜合癥，抑郁癥，躁狂癥，躁狂性抑郁癥，精神分裂癥，強(qiáng)迫觀念與行為精神障礙(OCD)，恐慌病，飲食失調(diào)如神經(jīng)性食欲缺乏，食欲過盛和肥胖癥，發(fā)作性睡眠，傷害感受，AIDS-癡呆，老年性癡呆，外周神經(jīng)病變，孤獨(dú)癥，誦讀困難，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，癲癇癥，貪食，創(chuàng)傷后綜合癥，社會(huì)恐懼癥，慢性疲勞綜合癥，睡眠障礙，假性癡呆，甘塞綜合癥，經(jīng)前綜合癥，后黃體期組合物，慢性哌啶綜合癥，緘默癥，拔毛發(fā)癖和射精延遲。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述的平滑肌收縮所致或與其有關(guān)的疾病或失調(diào)為驚厥性失調(diào)，心絞痛，早產(chǎn)，驚厥，腹瀉，哮喘，癲癇癥，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，運(yùn)動(dòng)過度，早泄和勃起困難。
31.權(quán)利要求28的方法，其中所述的內(nèi)分泌失調(diào)是指甲狀腺毒癥，嗜鉻細(xì)胞瘤，高血壓和心律失常。
32.權(quán)利要求28的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是指瞬態(tài)缺氧和誘發(fā)性神經(jīng)變性。
33.權(quán)利要求28的方法，其中所述炎癥所致或與炎癥有關(guān)的疾病或失調(diào)是指炎癥性皮膚炎病，如痤瘡和酒渣鼻，克羅恩氏病，炎癥性腸病，潰瘍性膀胱三角炎和腹瀉。
34.權(quán)利要求28的方法，其中所述疼痛是指輕度、中度或重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛，偏頭痛所致疼痛，術(shù)后疼痛或幻肢疼痛。
35.權(quán)利要求28的方法，其中所述的成癮性物質(zhì)是指含有尼古丁的產(chǎn)品如煙草，阿片樣物質(zhì)如海洛因、可卡因或嗎啡，苯并二氮雜類和苯并二氮雜樣藥物，或酒精。
36.應(yīng)用物理檢測(cè)方法無損傷測(cè)定完整無損的有生命動(dòng)物或人體中痕量化合物分布的方法，其中的痕量化合物為標(biāo)記或非標(biāo)記形式的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物或它的任何對(duì)映體或其任何混合物，或它們的可藥用鹽。
37.權(quán)利要求36的方法，其中物理檢測(cè)方法選自PET，SPECT；MRS，MRI，CAT或其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的8－氮雜二環(huán)[3.2.1]辛－2－烯及－辛烷衍生物,它們是煙堿樣乙酰膽堿受體的膽堿能配體。由于它們的藥理學(xué)性質(zhì),本發(fā)明化合物可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的膽堿能系統(tǒng)有關(guān)的各種疾病或失調(diào),與平滑肌收縮有關(guān)的疾病或失調(diào),內(nèi)分泌疾病或紊亂,與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病或失調(diào),炎癥性疾病或不適,疼痛,以及終止化學(xué)物質(zhì)濫用所引起的戒斷癥狀。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1326456SQ99813318
公開日2001年12月12日 申請(qǐng)日期1999年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月27日
發(fā)明者D·彼得斯, G·M·奧爾森, S·F·尼爾森, E·O·尼爾森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司