專(zhuān)利名稱(chēng)：栓劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及栓劑，特別是涉及可很好保持在肛門(mén)和直腸下部之間的栓劑。
然而，為了利用栓劑作為一種藥物制劑，不但須滿(mǎn)足保持性，而且需符合其他多種要求，例如安全性、穩(wěn)定性等。因此，事實(shí)上在多數(shù)情況中采用丙烯酸酯聚合物，尤其是羧乙烯基聚合物。
當(dāng)用作栓劑基質(zhì)時(shí)，羧乙烯基類(lèi)聚合物在感染部位周?chē)哂袃?yōu)良的保持性，但易于引起與主藥的相互作用，因此，它們的缺點(diǎn)是有時(shí)降低主藥的穩(wěn)定性。例如，將某些基本藥物與羧乙烯聚合物混合會(huì)引起著色、沉淀或者有時(shí)減少主藥的釋放。另外，為了提高栓劑的保持力，需要通過(guò)聯(lián)用一種用于中和羧乙烯聚合物的堿性成分來(lái)提高凝膠的粘度，而在這種情況中，一些藥物與該堿性成分反應(yīng)引起著色或沉淀。
所以，羧乙烯聚合物作為栓劑基質(zhì)的應(yīng)用存在的問(wèn)題是只可采用有限數(shù)量的藥物。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的不與藥物反應(yīng)且具有優(yōu)良保持性的栓劑基質(zhì)。
所以，本發(fā)明涉及一種含有疏水性羥丙基甲基纖維素的栓劑。
已知在JP-A-4-74108、JP-A-3-223301或JP-A-6-166614中公開(kāi)了疏水性羥丙基甲基纖維素可用作皮膚用外部制劑或牙周用凝膠制劑的基質(zhì)，但不曾公開(kāi)可在栓劑中聯(lián)用疏水性羥丙基甲基纖維素。
疏水性羥丙基甲基纖維素在本發(fā)明中是指引入少量長(zhǎng)鏈烷氧基羥丙氧基以賦予HPMC疏水特性的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在此，作為烷氧基羥丙氧基一部分的長(zhǎng)鏈烷基是指具有6-26個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其具體實(shí)例是硬脂基、棕櫚基、肉豆蔻基和十二烷基。在此類(lèi)疏水性羥丙基甲基纖維素中首選的長(zhǎng)鏈烷氧基羥丙氧基是硬脂氧基羥丙氧基。
本發(fā)明中疏水性羥丙基甲基纖維素的性質(zhì)的改變非常依賴(lài)于所引入的長(zhǎng)鏈烷氧基羥丙氧基的量和分子量。優(yōu)選是粘度為70-250mm2的疏水性羥丙基甲基纖維素(Ubbelohde粘度計(jì)測(cè)定，25℃，0.5w/w％，水和異丙醇的混合物(6∶4 w/w))。當(dāng)粘度為小于70mm2/s時(shí)，栓劑的保持力不足夠，而當(dāng)粘度超過(guò)250mm2/s時(shí)，難以將疏水性羥丙基甲基纖維素配制在制劑中。
疏水性羥丙基甲基纖維素占該制劑的0.1-20％(重量)，尤其是優(yōu)選0.5-5％(重量)。在疏水性羥丙基甲基纖維素含量小于0.1％(重量)情況中，由于無(wú)法獲得足夠的粘度，保持力不夠。在疏水性羥丙基甲基纖維素含量大于20％(重量)的情況中，將難以制備制劑，因?yàn)檎扯确浅８叨y以加工。
利用烷氧基羥丙氧基化試劑(例如鹵化物、環(huán)氧化物或異氰酸酯)與HPMC反應(yīng)的方法可以向HPMC中引入長(zhǎng)鏈烷氧基羥丙氧基。
由此獲得的疏水性羥丙基甲基纖維素分散在常規(guī)栓劑基質(zhì)中形成膠凝基質(zhì)。
所用的常規(guī)栓劑基質(zhì)包括親油性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)，并且它們可以以聯(lián)合形式應(yīng)用。親油基質(zhì)包括可可脂、羊毛脂脂肪和硬脂肪。硬脂肪包括例如Witepsol(商品名，Huls Inc.制造)，Suppocire(商品名，Gattefosse Inc.制造)，Isocacao(商品名，Kao Corp.制造)，Pharmasol(商品名，NOF Corp.制造)等。水溶性基質(zhì)包括聚乙二醇。
本發(fā)明可以通過(guò)包括熔融-混合常規(guī)栓劑基質(zhì)與疏水性羥丙基甲基纖維素的方法來(lái)制備，將該混合物與藥物和添加劑均勻混合，將所得混合物填充到容器、模子等中，冷卻固化該填充物。所用的混合方法包括任何常規(guī)方法。
實(shí)施例中所用的疏水性羥丙基甲基纖維素為Sangelose 60L(商品名，Sankyo Chemicals Co.制造)，即其中已經(jīng)引入硬脂氧基羥丙氧基的羥丙基甲基纖維素。
攪拌的同時(shí)，在加熱熔融(50-70℃)Parmasol B115(基質(zhì))中連續(xù)分散其他充分。冷卻至約40℃后，將混合物填充到栓劑容器中并且冷卻模制，獲得栓劑。
尿囊素 20g醋酸生育酚 50g氧化鋅 100g疏水性羥丙基甲基纖維素70gWitepsol H15(商品名基質(zhì)) 1334g重復(fù)與實(shí)施例1相同的方法采用上述配方獲得栓劑。
Aerosil 200(商品名) 2.0gWitepsol E85(商品名)28gWitepsol W35(商品名)112g重復(fù)與實(shí)施例1相同的方法采用上述配方獲得100栓劑。參比實(shí)施例1重復(fù)與實(shí)施例1相同的方法，除了用相同量的羧乙烯聚合物代替疏水性羥丙基甲基纖維素以外采用實(shí)施例1的配方獲得參比栓劑。試驗(yàn)1體外保持試驗(yàn)按照Setnikar-Fantelli(《藥學(xué)和藥理學(xué)雜志》(J.Pharm.Pharmac.)，1971，23，490-494)所述方法測(cè)定栓劑的保持性。所以，將纖維素膜管置于玻璃容器的內(nèi)部。將栓劑插入纖維素膜管的下部，隨后在栓劑下用線將該纖維素膜管捆扎閉合，此后將玻璃管內(nèi)填充37℃的水，使水壓起迫使藥物向上運(yùn)動(dòng)的作用，測(cè)定纖維素膜管下部中殘余栓劑的重量以評(píng)估該栓劑的保持力。
用實(shí)施例1的栓劑和參比實(shí)施例1的栓劑作為試驗(yàn)樣品。在10、30和60分鐘后測(cè)定0-10cm段內(nèi)的栓劑重量，計(jì)算殘留率，結(jié)果如表1所示。
表1 體外保持試驗(yàn)栓劑重量％時(shí)間(分鐘) 實(shí)施例1參比實(shí)施例110 97.796.830 98.097.060 98.597.0由上表顯然可見(jiàn)，本發(fā)明的栓劑表現(xiàn)出如同常規(guī)羧乙烯聚合物制備的栓劑同樣高的保持性。實(shí)施例2測(cè)定實(shí)施例6的栓劑中所用馬來(lái)酸氯苯那敏的穩(wěn)定性將樣品保藏在5℃、室溫和35℃下1個(gè)月，利用HPLC法測(cè)定樣品中馬來(lái)酸氯苯那敏的殘留率。結(jié)果，獲得高殘留率，即5℃、室溫和35℃分別為100.6％、99.8％和99.2％。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明能夠提供一種優(yōu)良的栓劑，該栓劑可以含有多種藥物并且在給藥時(shí)可以使制劑保持在感染部位的周?chē)?br> 權(quán)利要求
1.一種栓劑，其中含有疏水性羥丙基甲基纖維素。
2.一種栓劑基質(zhì)，含有疏水性羥丙基甲基纖維素。
3.按照權(quán)利要求1的栓劑，其中所述疏水性羥丙基甲基纖維素占該制劑的0.1-20％重量。
4.按照權(quán)利要求1的栓劑，其中疏水性羥丙基甲基纖維素是其中引入了硬脂氧基羥丙氧基的羥丙基甲基纖維素。
全文摘要
含有疏水性羥丙基甲基纖維素的栓劑。用疏水性羥丙基甲基纖維素作為栓劑基質(zhì),其不與藥物反應(yīng)并且具有優(yōu)良的保持性。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1326363SQ99813409
公開(kāi)日2001年12月12日 申請(qǐng)日期1999年11月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月17日
發(fā)明者藤森友子, 杉田喜美子 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社