專利名稱：用于癌癥治療的天然植物精油組合物及方法
有關(guān)申請案介紹本申請要求于1998年12月7日提交的美國臨時專利申請60/111271的利益，其所有公開內(nèi)容在此引入作為參考。
這明顯表明，哺乳動物軟組織癌的每年增長，是雌激素水平增長和在異雌激素環(huán)境下暴露增長的結(jié)果。例如，給予絕經(jīng)期婦女的雌激素處方量迅速增長，據(jù)估計僅美國每年就有50,000,000個處方。雌激素使用的增加被部分地認(rèn)為是青年和中年婦女患乳腺癌的高風(fēng)險因素。雌激素存在于所有哺乳動物中，對如卵巢、子宮、乳房等女性生殖器官來說是必需的。對于男性來說，雌激素也為精子產(chǎn)生和成熟所必需。給婦女濫施雌激素處方至少應(yīng)部分地對軟組織癌尤其是乳腺癌的形成負(fù)一定責(zé)任。因此，有必要對抗或抵消雌激素對婦女的不良影響。
目前在美國，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的治療藥品如他莫昔芬，用于一些女性抗雌激素的副作用有一定效果。遺憾的是，這些藥品并非完全有效而且可能對健康產(chǎn)生其它影響，如子宮癌。因此，如果能發(fā)現(xiàn)使目前的藥品更有效的、或能聯(lián)用或替代目前藥品的化合物，那么就有可能減緩或甚至消除某些副作用。一個可供選擇的治療藥品來源于天然的無毒化合物。預(yù)期這些化合物可提供更安全有效的治療。
一些類單萜植物精油(α-萜品醇、里哪醇和檸檬烯)被認(rèn)為是治療乳腺癌的潛在藥品。然而，這些類單萜并非完全有效，而且已證明它對增殖性癌癥僅有微弱的對抗作用。另外，這些數(shù)據(jù)并不能說明此類化合物對抗雌激素活性的能力。這就產(chǎn)生了一個問題，該產(chǎn)品對婦女的雌激素補充有何影響。
因此，非常需要能夠有效預(yù)防或治療哺乳動物軟組織癌的含有無毒成分的新穎藥用組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明主要目的是提供用于預(yù)防或治療軟組織癌的新穎組合物，其中含有一些天然或合成來源的植物精油、或其混合物或衍生物。
本發(fā)明即可完成上述和其它目的，本發(fā)明涉及含有至少一種合成或天然的植物精油成分，包括其混合物或衍生物的新穎藥用組合物。本發(fā)明還涉及此類藥用組合物用于預(yù)防性或治療性治療軟組織癌的方法。
本發(fā)明另一個目的和其它優(yōu)點，將部分地在下面描述中提出，或在實施、應(yīng)用本發(fā)明時得以了解。借助和結(jié)合附加權(quán)利要求書中的詳細(xì)陳述，這些目的和優(yōu)點會得以認(rèn)知和實現(xiàn)。需要指出的是，前述的一般性描述和下面的詳述僅供示例和說明，而不對本發(fā)明加以限制。優(yōu)選實施方案詳述描述中引用的所有專利、專利申請和文獻(xiàn)，其所有公開的內(nèi)容均在此引入作為參考。在前后不一致的情況下，以本發(fā)明的公開內(nèi)容包括定義為準(zhǔn)。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療癌癥的新穎藥用組合物，該組合物含有至少一種植物精油化合物，該化合物包括衍生于天然或合成來源的植物精油混合物或衍生物。
在此公開的特定植物精油及其衍生物，包括具有六元和被至少一種氧化或羥基功能團(tuán)取代的單環(huán)、碳環(huán)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明植物精油的例子包括但不限于醛C16(純)、戊基肉桂醛、水楊酸戊酯、茴香醛、苯甲醇、乙酸芐酯、肉桂醛、肉桂醇、α-萜品醇、香芹酚、香芹醇、檸檬醛、香茅醛、香茅醇、對異丙基苯甲烷、鄰苯二甲酸二乙酯、水楊酸二甲酯、聯(lián)丙二醇、桉葉油素(桉樹腦)、丁子香酚、異丁子香酚、加樂麝香、香葉醇、愈創(chuàng)木酚、芷香酮、d-苧烯、薄荷醇、氨茴香酸甲酯、甲基芷香酮、水楊酸甲酯、α-水芹烯、海地油、紫蘇醛、1-或2-苯乙醇、丙酸1-或2-苯乙基酯、胡椒醛、胡椒基醋酸酯、胡椒醇、D-長葉薄荷醇、萜品基-4-醇、乙酸萜品酯、乙酸4-叔丁基環(huán)己基酯、百里香油、百里酚、反式茴香腦的代謝物、香蘭素和乙基香蘭素等。由于這些植物精油化合物是已知的并已用于其它用途，本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用已知方法制得。
本發(fā)明上述植物精油化合物可由常規(guī)途徑購得，并可很容易地從特定植物或樹中分離和純化(分離)出來或用常規(guī)技術(shù)合成。有利的是，這些化合物可以很容易地從起始材料合成。能相對容易地制成本發(fā)明的組合物，意味著這些化合物十分利于工業(yè)化生產(chǎn)。
顯而易見，通過添加適宜的功能度即功能團(tuán)，可對本發(fā)明具有治療活性的植物精油化合物加以修飾或衍生化，以提高所需的生物特性。該修飾屬于已知技術(shù)，并包括可促進(jìn)化合物向特定生理腔室(例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))穿透、提高口服利用度、增加溶解性以注射給藥、改變代謝和排泄速率的修飾。另外，植物精油化合物可修飾為前藥形式，這樣由于對前藥的代謝作用或其它生物化學(xué)作用，病人體內(nèi)就產(chǎn)生了具有治療作用的化合物。前藥的一些實施例包括含有酮或醛基團(tuán)的縮酮、縮醛、肟和腙形式的化合物。
另外，本發(fā)明治療有效的植物精油化合物可含有一種或多種不對稱碳原子，這樣就可能產(chǎn)生如外消旋物和外消旋混合物、單一對映體、非對映異構(gòu)體混合物和獨立的非對映異構(gòu)體。每個不對稱碳可以是R或S構(gòu)型。所有這些化合物的異構(gòu)體形式都清楚地包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
容易理解，本發(fā)明組合物和方法包括藥用組合物，其中含有至少一種摻有任何藥用載體、輔劑或賦形劑的植物精油及其藥用鹽。術(shù)語“藥用載體或輔劑”指可與本發(fā)明植物精油一起給藥予病人的載體或輔劑，它們不破壞藥理學(xué)活性，并且當(dāng)所給予的劑量足夠運送治療量化合物時無毒性。
本發(fā)明植物精油化合物的藥用鹽包括那些藥用的有機和無機酸和堿的衍生物。例如適宜的酸鹽包括但不限于醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦化物、硫酸樟腦、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。其它酸如草酸，雖本身不藥用，但可用其作為中間體制備有用的鹽如本發(fā)明化合物及其藥用的酸加成鹽。
用于衍生鹽的適宜堿包括堿金屬(如鈉)、堿土金屬(如鎂)、銨和N-(C14烷基)4+鹽。本發(fā)明也預(yù)計對任何在此公開的含堿性氮基的化合物進(jìn)行季銨化。通過季銨化可得到水溶或油溶或可分散產(chǎn)物。
另外，可用于本發(fā)明藥用組合物的藥用載體、輔劑和賦形劑包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化給藥系統(tǒng)(SEDDS)如d，α-生育酚聚丁二酸乙二醇酯1000或其它相似的聚合物給藥基質(zhì)或體系、血清蛋白如人血清蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和的植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。環(huán)糊精如α-、β-、γ-環(huán)糊精，或其化學(xué)修飾的衍生物如包括2-和3-羥基丙基-β-環(huán)糊精的羥基烷基環(huán)糊精，或其它利于增加運送本發(fā)明治療有效的植物精油化合物的可溶性衍生物。
本發(fā)明藥用組合物可經(jīng)口服、非腸道、吸入噴霧、局部、直腸、鼻、口腔、陰道或植入貯器的形式給藥，但是優(yōu)選口服給藥或注射給藥。本發(fā)明藥用組合物可含有任何無毒的常規(guī)藥用載體、輔劑或賦形劑。在一些例子中，采用藥用酸、堿或緩沖液調(diào)節(jié)制劑的PH以增加制劑化合物或給藥形式的穩(wěn)定性。所述非腸道給藥包括經(jīng)皮下、皮內(nèi)、靜脈、肌內(nèi)、心房內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、intralesional和顱內(nèi)注射或灌注技術(shù)。
藥用組合物可以是無菌注射制劑，例如，無菌水溶液或油的混懸注射液。按照本領(lǐng)域已知技術(shù)，采用適宜的分散劑或濕潤劑(如吐溫80)和混懸劑可以制得該混懸液。無菌注射劑也可以是在一種無毒的非腸道用稀釋劑或溶劑如1，3-丁二醇溶液中的無菌注射溶液或混懸液?？山邮艿馁x形劑和溶劑中包括甘露醇、水、林格氏溶液和氯化鈉溶液。另外，可采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或混懸介質(zhì)。因此，可采用任何非刺激性不揮發(fā)油包括合成的單或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物，和天然藥用油如橄欖油或蓖麻油尤其是其聚氧乙烯化的衍生物均可用于注射液制劑。這些油溶液或混懸液也可含有一種長鏈醇稀釋劑或分散劑如Ph.Helv或類似醇。
本發(fā)明藥用組合物可采用任何可口服的劑型經(jīng)口服給藥，其中包括但不限于膠囊劑、片劑，和含水的混懸液和溶液?？诜瑒┑某Ｓ幂d體包括乳糖和玉米淀粉。也應(yīng)典型地加入潤滑劑如硬脂酸鎂?？诜z囊劑的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉?？诜鞈乙旱幕钚猿煞纸Y(jié)合有乳化劑和混懸劑。如果需要，可加入一定的甜味劑和/或矯味劑和/或著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可以混懸劑形式經(jīng)直腸給藥。使用適宜的非刺激性賦形劑與本發(fā)明化合物混合可制得這些組合物，所述賦形劑在室溫下為固體的賦形劑在直腸溫度下呈液態(tài)，從而在直腸中溶解并釋放活性成分。此類物質(zhì)包括但不限于可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
盡管應(yīng)用較少，但是當(dāng)可接受局部治療的特定區(qū)域或器官需要治療時，局部施用本發(fā)明藥用組合物就顯得特別有效。用于皮膚局部給藥的藥用組合物可制成適宜的軟膏形式，該軟膏中所含的活性組分混懸或溶解于載體中。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，藥用組合物可制成洗劑或霜劑，其中所含的活性化合物混懸或溶解于適宜載體中。合適的載體包括不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸、吐溫60、十六烷基酯蠟、鯨脂(cetearyl)醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本發(fā)明藥用組合物也可以適宜的直腸栓劑或灌腸劑形式應(yīng)用于下腸道。本發(fā)明也包括局部透皮貼劑。
本發(fā)明藥用組合物也可通過鼻噴霧或吸入給藥。按照制劑領(lǐng)域的已知技術(shù)可制得該組合物，而且采用本領(lǐng)域已知的苯甲醇或其它合適的防腐劑、可增加生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物、和/或其它助溶劑或分散劑可制得其鹽溶液。
另一藥用制劑是包封精油、或經(jīng)前述的修飾。設(shè)計膠囊壁能在一分鐘、一小時或一天內(nèi)迅速釋放植物精油，或設(shè)計成在所需的時間段如數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)釋放。囊壁可選用FDA認(rèn)可的天然或合成聚合物或磷脂或其它適宜材料。膠囊既可經(jīng)口服也可經(jīng)注射給藥，根據(jù)所用的方法或所需釋放速率可制成水基或油基膠囊。
用于預(yù)防和治療軟組織癌癥的活性成分化合物，其每日劑量約為0.001-100mg/kg體重、優(yōu)選為0.5-75mg/kg體重。典型地，本發(fā)明藥用組合物可每日給藥約1-5次或進(jìn)行連續(xù)輸注。這種給藥方法通常用于慢性或急性治療。依據(jù)治療對象和給藥方式的不同，與載體結(jié)合用于生產(chǎn)單劑型的活性成分的量將有所變化。一種典型的制劑中可包含大約5％-95％(W/W)的活性化合物。優(yōu)選含有約20％-80％的活性化合物。
為提高療效，必要的話，可給予維持量的本發(fā)明化合物、組合物或者聯(lián)合用藥。隨著癥狀的改善，給藥的劑量和/或頻率，或該二者可減少并為維持在一定的水平，以使這種緩解的癥狀保持在所需水平，這樣即可中止治療。然而，如果疾病癥狀復(fù)發(fā)，病人就需要一種長時間的間歇式治療。
每日攝取預(yù)防有效量的本發(fā)明組合物可達(dá)到預(yù)防的目的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，可以給予低于或高于上述提及量的藥物。依據(jù)多種因素，如所用特定化合物的活性、治療對象的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習(xí)慣、給藥時間、排泄率、所聯(lián)用的藥物、癌癥的嚴(yán)重性和病程、病人對癌癥的處置和治療醫(yī)師的判斷，給予任何特定病人的特定劑量和治療方式也就不同。
本發(fā)明組合物和方法將在下面的非限定性實施例中作進(jìn)一步的闡述。所述實施例僅作為多個實施方案的示例，并不對本發(fā)明所列的物質(zhì)、條件、重量比和方法參數(shù)等加以限定。通過下述實施例可知，MCF-7細(xì)胞的生長和增殖確實為雌激素依賴性的。有雌激素時，細(xì)胞可生長、融合并形成腫瘤診斷的標(biāo)地即轉(zhuǎn)化灶。當(dāng)沒有雌激素時，這些細(xì)胞的生長緩慢并且形成的轉(zhuǎn)化灶稀少。實施例1對人上皮乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)的抗增殖作用在生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)MCF-7細(xì)胞，內(nèi)加10％牛胎血清(FBS)。至85％融合后，在用待試化學(xué)藥品處理的24小時前，將細(xì)胞先在不含酚紅的5％FBS血清萃取介質(zhì)中進(jìn)行傳代。處理24小時后，測定3H-胸苷結(jié)合率以表示細(xì)胞增殖。在含有或不含有雌激素的條件下試驗，以確認(rèn)待試的化學(xué)藥品是否除了具有抗增殖作用以外還具有抗雌激素活性。試驗重復(fù)3次，對照品僅含溶劑，溶劑為濃度低于0.1％的乙醇，雌激素為lnM(等于0.27ngE2/ml)，測試的植物精油化合物為50ug/ml。結(jié)果見表1。
實施例2抗增殖作用在生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)MCF-7細(xì)胞，內(nèi)加10％FBS。至85％融合后，在用待試化學(xué)藥品處理的24小時前，將細(xì)胞先在不含酚紅的5％FBS血清萃取介質(zhì)中進(jìn)行傳代。處理24小時后，測定3H-胸苷結(jié)合率以表示細(xì)胞增殖。在含有或不含有雌激素的條件下試驗，以確認(rèn)待試的化學(xué)藥品是否除了具有抗增殖作用以外還具有抗雌激素活性。試驗重復(fù)3次，對照品僅含溶劑，溶劑為濃度低于0.1％的乙醇，雌激素為1nM(等于0.27ng E2/ml)，測試的植物精油化合物為50ug/ml。結(jié)果見表2。
實施例3對E2誘發(fā)細(xì)胞生長的量效作用在生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)MCF-7細(xì)胞，內(nèi)加10％FBS。至85％融合后，在用不同濃度的待試化學(xué)藥品處理的24小時前，將細(xì)胞先在6孔陪替氏培養(yǎng)皿中進(jìn)行傳代，培養(yǎng)基為不含酚紅的5％FBS清萃取介質(zhì)。處理5天后，用Eppendorf微量離心機收集經(jīng)胰蛋白酶消化的細(xì)胞。將細(xì)胞沉淀混懸于1％臺盼藍(lán)中，用血球計對3份(每份10ul)活細(xì)胞混懸液進(jìn)行計數(shù)。每個樣品計數(shù)3次，取其3次的平均值。在lnM(等于0.27ng E2/ml)雌激素存在下，對待試化學(xué)藥品進(jìn)行試驗。每個測試濃度使用2個孔。實驗重復(fù)2次。對照品為濃度低于0.1％的乙醇。結(jié)果見表3。
數(shù)據(jù)表明對抗E2誘發(fā)的人上皮乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)異常細(xì)胞生長和增殖的抗雌激素作用與植物精油存在量效關(guān)系。這些數(shù)據(jù)證明抗E2誘發(fā)的癌癥乳腺細(xì)胞異常生長的低劑量(5ug/ml)的百里酚可提供40％的保護(hù)作用。丁子香酚(1ug/ml)和異丁子香酚(1ug/ml)對抗E2誘發(fā)的癌癥乳腺細(xì)胞異常生長分別提供35％和25％的保護(hù)作用(參見實施例3)。50ug/ml的肉桂醛對抗E2誘發(fā)的癌癥乳腺細(xì)胞異常生長提供約96％的保護(hù)作用(參見實施例3)。
數(shù)據(jù)表明，某些植物精油及其聯(lián)合應(yīng)用，可用作抗增殖、抗雌激素和/或抗有絲分裂的化合物，該化合物可用于軟組織癌的預(yù)防或治療性治療。
容易理解，雖然對本發(fā)明的示例實施方案作了詳細(xì)描述，但是本發(fā)明并不僅限于這些精確描述的實施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員能實現(xiàn)的變化和修改并不偏離本發(fā)明權(quán)利要求范疇和精神。
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防和治療哺乳動物軟組織癌的藥用組合物，其中包括至少一種植物精油化合物。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中植物精油化合物選自醛C16(純)、戊基肉桂醛、水楊酸戊酯、茴香醛、苯甲醇、乙酸芐酯、肉桂醛、肉桂醇、α-萜品醇、香芹酚、香芹醇、檸檬醛、香茅醛、香茅醇、對異丙基苯甲烷、鄰苯二甲酸二乙酯、水楊酸二甲酯、聯(lián)丙二醇、桉葉油素(桉樹腦)、丁子香酚、異丁子香酚、加樂麝香、香葉醇、愈創(chuàng)木酚、芷香酮、d-苧烯、薄荷醇、氨茴香酸甲酯、甲基芷香酮、水楊酸甲酯、α-水芹烯、海地油、紫蘇醛、1-或2-苯乙醇、丙酸1-或2-苯乙基酯、胡椒醛、胡椒基醋酸酯、胡椒醇、D-長葉薄荷醇、萜品基-4-醇、乙酸萜品酯、乙酸4-叔丁基環(huán)己酯、百里香油、百里酚、反式茴香腦的代謝物、香蘭素和乙基香蘭素。
3.如權(quán)利要求1的組合物，還包括藥用載體。
4.如權(quán)利要求1的組合物，其中軟組織癌為乳腺癌。
5.如權(quán)利要求2的組合物，其中植物精油化合物為丁子香酚。
6.如權(quán)利要求2的組合物，其中植物精油化合物為百里酚。
7.如權(quán)利要求2的組合物，其中植物精油化合物為異丁子香酚。
8.如權(quán)利要求2的組合物，其中植物精油化合物為苯甲醇。
9.如權(quán)利要求2的組合物，其中植物精油化合物為香芹酚。
10.如權(quán)利要求2的組合物，其中植物精油化合物為肉桂酚。
11.如權(quán)利要求2的組合物，其中植物精油化合物為肉桂醛。
12.如權(quán)利要求2的組合物，其中植物精油化合物為香茅醛。
13.如權(quán)利要求2的組合物，其中植物精油化合物為反式茴香腦。
14.治療癌癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1的組合物給予需要治療的患者。
全文摘要
含有天然或合成植物精油、或它們的混合物或衍生物的藥用組合物,用于預(yù)防和治療哺乳動物的軟組織癌癥。
文檔編號A61P35/00GK1329498SQ99814148
公開日2002年1月2日 申請日期1999年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月7日
發(fā)明者史蒂文·M·貝塞特, 埃薩姆·E·埃南 申請人:艾科斯邁特技術(shù)公司