專利名稱：脲基哌啶衍生物作為人類nk的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是新的人類NK3受體選擇性拮抗劑，該受體可用于制備治療精神病、源于精神失常的疾病、高血壓以及一般的神經(jīng)激肽B和NK3受體在中間神經(jīng)元調(diào)控中發(fā)揮作用的中樞或周圍神經(jīng)疾病的藥物，本發(fā)明的目的還包括一種制備該拮抗劑的方法以及含有它們作為主要活性組份的藥物組合物。
源于精神失常的疾病表示它們的病源在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和它們的周圍神經(jīng)發(fā)生病變。
在最近幾年，針對(duì)速激肽及其受體進(jìn)行了大量的研究。速激肽同時(shí)分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。已經(jīng)識(shí)別了速激肽受體，并且把它們分為三種NK1、NK2和NK3。物質(zhì)P(SP)是NK1受體的內(nèi)源性配體，神經(jīng)激肽A(NKA)是NK2受體的內(nèi)源性配體，二神經(jīng)激肽B(NKB)是NK3受體的內(nèi)源性配體。
已經(jīng)在各類物種中發(fā)現(xiàn)了NK1、NK2和NK3。例如，在荷蘭豬、大鼠和猴子中檢測(cè)到了NK3受體(“英國(guó)藥理學(xué)雜志”(Br.J.Pharmacol.)，1990，99，767-773；“神經(jīng)化學(xué)學(xué)會(huì)”(Neurochem.Int.)，1991，18，149-165)，而且在人體中也檢測(cè)到了這些受體(FEBS快迅(FEBS Letters)，1992，299(1)，90-95)。
由C.A.Maggi等人所作的綜述研究了速激肽受體及其拮抗劑，并且描述了其藥理學(xué)研究和在治療人類疾病中的應(yīng)用(J.AutonomicPharmacol.，1993，13，23-93)。
EP-A-0,673,928描述了一族具有下式結(jié)構(gòu)的人類NK3受體的拮抗化合物 其中R1、R11和R2具有不同的定義。
更具體地，已經(jīng)描述了選擇性的拮抗劑(+)-N-[1-[3-[1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]丙基]-4-苯基哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺鹽酸鹽(參見EP-A-0673928；“肽和其在組織受傷中的拮抗劑”，蒙特列爾，加拿大，1994年7月31日至8月3日“加拿大生理藥理學(xué)雜志”(Canadian J.Physiol.Pharmacol.，)，1994，72(suppl.2)，25，Abst.III.0.9.；“生命科學(xué)”(Life Sci.)，1994，56(1)，27-32；“英國(guó)藥理學(xué)家協(xié)會(huì)”(British Pharmacol.Society)，坎特伯雷，1995年4月6日至8日；“歐洲藥理學(xué)雜志”(Eur.J.Pharmacol.)，1995，278(1)，17-25；“第一屆歐洲藥理學(xué)會(huì)議”(1st Eur.Congress Pharmacol.)，米蘭，1995，6月16-19日。
專利申請(qǐng)WO97/10211的主題是下式的化合物 其中B、R1’、R2’和Ar1具有不同的定義。所述的這些化合物對(duì)人類NK3受體具有很高的親和性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)非肽化合物對(duì)人類NK3受體具有很高的親和性，并且當(dāng)口服時(shí)對(duì)所說的受體具有顯著的特異性和良好的生物可利用度。
而且，本發(fā)明的化合物在動(dòng)物中有良好的藥理活性，肯定高于(+)-N-[1-[3-[1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]丙基]-4-苯基哌啶-4-基]-N-甲基乙酰胺。
這些化合物可用于制備治療精神病、源于精神失常的疾病以及其中神經(jīng)激肽B和NK3受體在中間神經(jīng)元調(diào)控中發(fā)揮作用的所有中樞或周圍神經(jīng)疾病的藥物。
我們所說的對(duì)人類NK3受體具有很高的親和性是指用抑制常數(shù)Ki表征的親和性，該Ki一般小于5×10-9M。
在配體固定化的研究中，用Cheng-Prusoff比(參見“藥物研究中的受體結(jié)合”(Receptor Binding in Drug Research)，R.A.0’BRIEN編輯.Marcel Dekker，紐約，1986)來定義抑制常數(shù)KiKi=IC501+[L]Kd]]>[L]配體的濃度，Kd配體的離解常數(shù)，IC50抑制50％的配體固定化時(shí)的濃度。
我們所說的對(duì)人類NK3受體具有顯著的特異性是指對(duì)人類NK3受體的抑制常數(shù)(Ki)一般至少比對(duì)不同物種的NK2受體或NK1受體的抑制常數(shù)(Ki)低100倍。
本發(fā)明的目的是下式的化合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽和其水合物 (I)其中R1和R2各自相互獨(dú)立地代表H或(C1-C3)烷基；或者R1和R2與跟它們相連的氮原子一起形成一個(gè)選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基的雜環(huán)基；或者R1代表甲基，而R2代表甲氧基；R3代表H或(C1-C3)烷基。
本發(fā)明的式(I)化合物由旋光純的異構(gòu)體和外消旋化合物組成。
可以形成式(I)化合物的鹽。這些鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，這些酸使得能以合適的方式把式(I)化合物分離或結(jié)晶出來，這些酸的例子為苦味酸或草酸或具有旋光活性的酸如扁桃酸或樟腦磺酸，以及那些能形成藥學(xué)上可接受的鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、萘-2-磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽的酸。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式(I)化合物是其中R1和R2各自獨(dú)立地代表H或(C1-C3)烷基的化合物，更特別優(yōu)選其中R1和R2各自獨(dú)立地代表H或甲基的化合物。其中R3為H的式(I)化合物是特別優(yōu)選的。
按照本發(fā)明，優(yōu)選旋光純的式(I)化合物，特別是具有(R)構(gòu)型的(+)異構(gòu)體。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明特別涉及1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶及其鹽和水合物。特別優(yōu)選該化合物的(+)異構(gòu)體。
還優(yōu)選1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N’-甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶和1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-脲基)-4-苯基-哌啶-1-基]丙基]哌啶，特別優(yōu)選所說化合物的(+)異構(gòu)體。
本發(fā)明的目的還包括制備式(I)化合物及其鹽和水合物的方法，該方法的特征在于a1)使下式的化合物 (II)其中G代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，與下式的哌啶衍生物反應(yīng) (III)其中R4代表NR3CONR1R2或COOH，R1、R2和R3如上述式(I)所定義；b1)當(dāng)R4＝COOH時(shí)，把這樣得到的下式化合物 (IIIa)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)化合物。
任選地，把在步驟a1)或步驟b1)中得到的這樣的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗囊环N鹽或水合物。
本發(fā)明方法的步驟a1)在一種惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯、異丙醇或這些溶劑的混合物中，在有或沒有堿存在下進(jìn)行。當(dāng)使用堿時(shí)，堿選自有機(jī)堿例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，或者選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。沒有堿存在時(shí)，使用過量的式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng)，并且反應(yīng)可以任選在堿金屬碘化物例如碘化鉀或碘化鈉存在下進(jìn)行。反應(yīng)在室溫至100℃的溫度下進(jìn)行。
在步驟b1)中，當(dāng)該方法的步驟a1)中使用的化合物(III)含有COOH基時(shí)，向脲基NHCONR1R2的轉(zhuǎn)變以常規(guī)方式進(jìn)行中間通過形成異氰酸酯基-N-C＝O，該基團(tuán)與適當(dāng)?shù)陌種HR1R2反應(yīng)。如果需要的話，用(C1-C3)烷基鹵化物把所得的化合物烷基化以得到其中R3＝(C1-C3)烷基的本發(fā)明化合物。
根據(jù)該方法的一種變型a2)把下式的化合物 (IV)其中G如前面所定義，Pr代表選自三苯基甲基、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基的保護(hù)基用一種下式的吡啶衍生物處理 (III)其中R4代表NR3CONR1R2或COOH；b2)選擇性地把這樣得到的下式化合物的保護(hù)基Pr消去 (V)c2)把這樣得到的下式的化合物 (VI)用苯甲酰鹵處理；d2)當(dāng)基團(tuán)R4＝COOH時(shí)，把這樣得到的下式化合物 (IIIa)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的化合物。
任選地，把步驟c2)或步驟d2)中得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗囊环N鹽或水合物。
在步驟b2)中，可以用本領(lǐng)域已知的方法例如在酸介質(zhì)中進(jìn)行脫保護(hù)。
根據(jù)該方法的另一種變型a3)把下式的醇氧化 (VII)b3)把這樣得到的下式的醛 (VIII)用一種下式的哌啶衍生物處理 (III)其中R4如前面所定義；c3)當(dāng)R4＝COOH時(shí)，把這樣得到的下式化合物 (IIIa)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的化合物。
任選地，把步驟b3)或步驟c3)中得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗囊环N鹽或水合物。
根據(jù)該方法的后面的這種變型，在步驟a3)中，使用草酰氯、二甲基亞砜和三乙胺來進(jìn)行氧化反應(yīng)，例如在一種溶劑如二氯甲烷中，在-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行。在步驟b3)中，式(III)的化合物在一種酸例如乙酸存在下，在一種醇溶劑例如甲醇中反應(yīng)，在原位形成亞胺，使用例如氰基硼氫化鈉把該亞胺化學(xué)還原，或者使用氫氣和催化劑例如鈀/炭或Raney鎳把亞胺催化還原。
根據(jù)該方法的一種變型a4)在一種堿存在下，把下式化合物 (II)用一種下式的(4-苯基哌啶-4-基氨基甲酸酯，優(yōu)選叔丁基酯)處理 (IX)其中R’＝(C1-C6)烷基；b4)通過用一種酸作用，使這樣得到的下式化合物脫保護(hù) (X)c4)把這樣得到的下式化合物 (XI)先用一種羧酸的活性衍生物在有或沒有堿存在下處理，然后與式NR1R2的胺反應(yīng)，以得到所要的式(I)化合物。
任選地把得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗囊环N鹽或水合物。
在該后一方法中，可以把一個(gè)或多個(gè)步驟合并起來，例如可以把步驟a4)和b4)合并以直接從化合物(II)得到化合物(XI)。也可以把本發(fā)明方法的所有步驟合并起來，即不分離式(X)和(XI)的中間體化合物。
在步驟a4)中，所用的堿選自堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸鉀或碳酸氫鉀，優(yōu)選使用碳酸鉀。
在步驟b4)中，為了進(jìn)行脫保護(hù)，優(yōu)選使用強(qiáng)酸例如鹽酸、三氟乙酸或甲酸。
在羧酸的活性衍生物中，優(yōu)選1，1’-碳酰二咪唑、光氣或氯代甲酸對(duì)硝基苯基酯，特別優(yōu)選1，1’-碳酰二咪唑，在這種情況下，反應(yīng)在沒有堿存在下進(jìn)行。
當(dāng)使用光氣或氯代甲酸對(duì)硝基苯基酯時(shí)，反應(yīng)在一種有機(jī)堿例如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或優(yōu)選三乙胺存在下進(jìn)行。
最后，根據(jù)本發(fā)明的另一種變型，使一種下式的4-苯基哌啶衍生物 (IXa)與式(II)的化合物反應(yīng)，直接制得式(XI)的化合物，然后按照步驟c4)的程序制得式(I)的化合物。
使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)把式(I)的化合物以游離堿或鹽的形式分離出來。
當(dāng)以游離堿的形式得到式(I)的化合物時(shí)，通過在一種有機(jī)溶劑中用選定的酸處理而實(shí)現(xiàn)皂化。用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離出來的相應(yīng)鹽是通過用一種選定的酸在一種下述溶劑中的溶液處理溶于例如醚(如乙醚)或醇(如丙-2-醇)或丙酮或二氯甲烷或乙酸乙酯中的游離堿而得到的。
例如，制備了下列鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
反應(yīng)完之后，可以把式(I)化合物以一種鹽例如鹽酸鹽形式分離出來，在這種情況下，如果需要的話，可以通過用一種無機(jī)堿或有機(jī)堿例如氫氧化鈉或三乙胺，或者用一種堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中和所說的鹽來制備游離堿。
使用已知的方法特別是專利申請(qǐng)EP-A-0474561和EP-A-0673928中描述的方法，可以制得式(II)、(IV)和(VII)的化合物。
式(III)和(XI)的哌啶是已知的，或者可以按照已知的方法例如EP-A-673928或WO96/23787中描述的方法制備。
拆分式(I)化合物的外消旋體混合物可以把對(duì)映體分離開。然而，優(yōu)選從可用于制備式(I)化合物的中間體化合物進(jìn)行外消旋體混合物的兩種產(chǎn)物的拆分，例如如專利申請(qǐng)EP-A-0474561、EP-A-0512901、EP-A-0591040和EP-A-0673928所述。
特別優(yōu)選使用旋光純的式(II)、式(IV)或式(VII)化合物作為原料。
因此，按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的目的是一種制備具有(R)構(gòu)型的式(I)化合物、它的鹽和水合物的立體有規(guī)性方法，其特征在于使用(+)異構(gòu)體形式的下式的化合物作為原料 (II)其中G如上所定義，然后繼續(xù)按照上述步驟b1)或者按照步驟a4)-c4)進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的另一目的是制備具有(R)構(gòu)型的式(I)化合物、它的鹽和水合物的另一種立體有規(guī)性方法，其特征在于使用(+)異構(gòu)體形式的下式的醇作為原料 (VII)然后繼續(xù)按照上述步驟a3)-c3)進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明的目的還有一種以外消旋體或旋光純形式存在的作為制備式(I)化合物的關(guān)鍵中間體的下式化合物及其鹽 (IIIa)上述式(I)化合物還包括其中有一個(gè)或多個(gè)氫或碳原子被它們的放射性同位素例如氚或碳-14替換的那些化合物。這樣的標(biāo)記化合物可用于研究、代謝或藥代動(dòng)力學(xué)研究以及在生化試驗(yàn)中用作受體配體。
已經(jīng)用放射性配體通過幾次生化試驗(yàn)評(píng)價(jià)了式(I)化合物對(duì)速激肽受體的親和性1°)[125I]BI-SP(借助于Bolton-Hunter試劑用125碘標(biāo)記的P物質(zhì))對(duì)NK1大鼠皮質(zhì)受體、荷蘭豬的回腸和人成淋巴細(xì)胞的結(jié)合力(D.G.Payan等人，“免疫學(xué)雜志”(J.Immunol.)，1984，133，3260-3265)。
2°)[125I]His-NKA對(duì)大鼠十二指腸或荷蘭豬回腸NK2受體的結(jié)合力。
3°)[125I]His[MePhe7]NKB對(duì)大鼠大腦皮質(zhì)、荷蘭豬的大腦皮質(zhì)和沙土鼠的大腦皮質(zhì)的NK3受體以及由CHO細(xì)胞表達(dá)的克隆的人NK3受體的結(jié)合力(Buell等人，F(xiàn)EBS快訊，1992，299，90-95)。
按照X.Emonds-Alt等人的方法(“歐洲藥理學(xué)雜志”，1993，250，403-413)進(jìn)行試驗(yàn)。
本發(fā)明的化合物能顯著地抑制[125I]His[MePhe7]NKB對(duì)荷蘭豬和沙土鼠的大腦皮質(zhì)NK3受體以及克隆的人NK3受體的結(jié)合力抑制常數(shù)Ki一般小于5×10-9M。發(fā)現(xiàn)同樣的化合物對(duì)大鼠大腦皮質(zhì)NK3受體的抑制常數(shù)(Ki)通常大于10-8M，對(duì)大鼠十二指腸NK2受體和大鼠皮質(zhì)NK1受體的抑制常數(shù)(Ki)通常大于或等于10-7M。
還在動(dòng)物模型的活體內(nèi)評(píng)價(jià)了本發(fā)明的化合物。
在沙土鼠中，以特異性的NK3受體拮抗劑senktide在細(xì)胞內(nèi)(intrastriatale)給藥而誘發(fā)旋轉(zhuǎn)行為。發(fā)現(xiàn)，把senktide單側(cè)給藥到沙土鼠的紋狀體中導(dǎo)致顯著的對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)，通過腹膜給藥或口服本發(fā)明的化合物抑制了這種旋轉(zhuǎn)行為。在這些試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物在0.1mg-30mg的劑量時(shí)具有活性。
這個(gè)結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物穿過了血液-大腦屏障，而且它們?cè)谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的水平上對(duì)NK3受體具有特有阻斷作用。因此，它們可用于治療任何NKB-依賴型中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如精神病或任何由中樞NK3受體介導(dǎo)的疾病如身心病。
在荷蘭豬中，使用S.Daoui等人在Am.J.Resp.Crit.CareMed.，1998，158，42-48中所述的模型，研究了對(duì)由檸檬酸誘導(dǎo)的支氣管和咳嗽反應(yīng)。在這個(gè)試驗(yàn)中，實(shí)施例10的化合物的活性比osanétant的活性大10倍。
本發(fā)明的化合物通常以單位劑量形式給藥，優(yōu)選通過把主要的活性組份與藥學(xué)上的賦形劑混合而把所說的劑量單元配制成藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及含有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物作為主要的活性組份的藥物組合物。
可以以0.01-100mg/kg被治療的哺乳動(dòng)物體重的每日劑量，優(yōu)選以0.1-50mg/kg的每日劑量使用式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在人體中，根據(jù)需要治療的主體的年齡或治療類型預(yù)防或治療，劑量可以優(yōu)選在0.5-4000mg/天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2.5-1000mg/天的范圍內(nèi)變化。盡管這些劑量是一般情況下的實(shí)例，然而可能存在適用更高或更低劑量的特別情況，這樣的劑量也屬于本發(fā)明的范圍。根據(jù)通常的實(shí)踐，針對(duì)每個(gè)病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)所說病人的年齡、體重和反應(yīng)來決定。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物在制備用于治療與神經(jīng)激肽B和人NK3受體有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽例如可用于治療下列疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如與多巴胺能體系功能障礙有關(guān)的疾病，如精神分裂癥、帕金森氏?。慌c去甲腎上腺素能和血清素激活體系功能障礙有關(guān)的疾病，如焦慮、恐慌、注意力分散、情緒紊亂，特別是抑郁癥以及各種癲癇病，特別是癲癇大發(fā)作、癡呆、神經(jīng)退行性疾病和周圍神經(jīng)疾病，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或周圍神經(jīng)系統(tǒng)通過作為神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)控劑的神經(jīng)激肽B發(fā)揮作用，例如與應(yīng)激、疼痛、偏頭痛、急性或慢性炎癥有關(guān)的軀體病、心血管疾病，特別是高血壓、心力衰竭，以及節(jié)律紊亂、呼吸紊亂(哮喘、鼻炎、咳嗽、支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎、過敏和超過敏反應(yīng))、胃腸系統(tǒng)紊亂，例如食道潰瘍、結(jié)腸炎、胃炎；與應(yīng)激有關(guān)的疾病、過敏性腸病綜合癥(IBS)、過敏性腸病(IBD)、酸過量分泌(酸性分泌)、嘔吐/惡心(化療或手術(shù)后、由運(yùn)動(dòng)或前庭擾動(dòng)引起的疾病)、食物過敏、嘔吐、反胃、惡心、旅行病、腹瀉、尿道病(尿失禁、神經(jīng)性膀胱病)、免疫系統(tǒng)疾病(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，以及更一般的任何神經(jīng)激肽B依賴型疾病。
在用于口服、舌下給藥、吸入、皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、靜脈注射、透皮給藥、局部或直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，可以通過把主要的活性組份與標(biāo)準(zhǔn)的藥物載體混合，以給藥劑型向動(dòng)物和人給藥。合適的給藥劑型包括口服劑型例如片劑、膠囊、粉末、顆粒和溶液或口服用懸浮液、舌下給藥或面頰給藥劑型、氣溶膠、局部給藥劑型、植入、皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥、靜脈注射、鼻腔內(nèi)給藥或眼內(nèi)給藥劑型以及直腸給藥劑型。
當(dāng)以片劑形式制備固體組合物時(shí)，可以向已經(jīng)粉碎的或未粉碎的主要活性組份中加入潤(rùn)濕劑例如月桂基硫酸鈉，或者把所有物質(zhì)與藥用載體例如硅膠、明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠等混合。可以用蔗糖、各種聚合物或其它合適的材料給片劑包衣，或者以一定的方式處理使得片劑具有延長(zhǎng)或延遲的作用，并且能以連續(xù)的方式釋放預(yù)定量的主要活性組份。
通過把主要的活性組份與一種稀釋劑例如乙二醇或乙二醇的酯混合，并且把得到的混合物裝入軟或硬膠囊中而得到膠囊制劑。
糖漿或酏劑形式的制劑可以含有主要的活性組份，同時(shí)含有甜味劑，優(yōu)選不含熱量的甜味劑、作為防腐劑的羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯以及增味劑和合適的著色劑等。
可分散于水中的粉末或顆?？梢园饕幕钚越M份，同時(shí)混合有分散劑、增濕劑或懸浮劑例如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味劑或矯味劑等。
用于直腸給藥時(shí)，使用栓劑，使用在直腸溫度下可熔化的粘合劑例如可可油或聚乙烯醇來制備栓劑。
用于腸胃外給藥、鼻腔內(nèi)給藥或眼內(nèi)給藥時(shí)，使用包含分散劑和/或藥學(xué)上允許的溶劑例如丙二醇或丁二醇的水懸浮液、等滲的鹽溶液或無菌的注射液。
為了制備靜脈注射用的水注射液，可以使用助溶劑例如醇如乙醇或二醇如聚乙二醇或丙二醇，和親水的表面活性劑例如Tween80。為了制備用于肌肉內(nèi)注射的油性注射液，可以把主要的活性組份溶于甘油三酯或甘油酯中。
用于局部給藥時(shí)，可以使用乳膏、油膏和溶膠。
用于透皮給藥時(shí)，可以使用以多層形式或水庫(kù)形式存在的藥貼，其中主要的活性組份可以是醇溶液。
用于吸入給藥時(shí)，使用氣溶膠，它還含有例如縮水山梨糖醇三油酸酯或油酸和三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任何其它的生物學(xué)上允許的氣體拋射劑；也可以使用以粉末形式存在的只含有主要活性組份或同時(shí)含有賦形劑的混合物的體系。
主要的活性組份也可以以與環(huán)糊精(例如α，β，γ-環(huán)糊精、2-羥基丙基-β-環(huán)糊精和甲基-β-環(huán)糊精)形成的配合物形式存在。
也可以使用一種或多種載體或添加劑把主要的活性組份配制成微膠囊或微球。
在可用于長(zhǎng)效治療的緩慢釋放的劑型中，可以使用植入劑?？梢砸杂蛻腋∫夯蛭⑶蛟诘葷B介質(zhì)中的懸浮液形式制備這些植入劑。
在單劑量單位中，式(I)的主要活性組份的用量要適合所預(yù)計(jì)的日劑量。一般預(yù)先根據(jù)劑量和給藥方式(例如片劑、膠囊和類似物、袋劑、安瓿劑、糖漿及類似物和滴液)合適地調(diào)節(jié)單劑量單位，使得給定的劑量單元含有0.5-1,000mg，優(yōu)選含有2.5-250mg的主要活性組份，并且每日服用1-4次。
上述組合物也可以包含希望用于治療的其它活性物質(zhì)，例如支氣管擴(kuò)張劑、鎮(zhèn)咳藥、抗組胺劑、消炎藥、皮質(zhì)甾醇、抗嘔吐劑、化療劑。
由于本發(fā)明的化合物對(duì)人NK3受體具有很高的親和性以及它們顯著的選擇性，它們可以放射性標(biāo)記形式用作實(shí)驗(yàn)室試劑。
例如，它們可使得用放射自顯影方法對(duì)組織切片中的人NK3受體、整體動(dòng)物中的NK3受體進(jìn)行表征、鑒別和定位。
本發(fā)明的化合物也可使我們根據(jù)分子對(duì)人NK3受體的親和性來選擇或篩選分子。通過作為本發(fā)明目的的放射性標(biāo)記的配體與人NK3受體之間的置換反應(yīng)來進(jìn)行這種篩選。
在制備例和實(shí)施例中使用下列縮寫Ether乙醚Iso ether二異丙基醚DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DCM二氯甲烷THF四氫呋喃AcOET乙酸乙酯
Boc叔丁氧基羰基AcOH乙酸鹽酸的乙醚溶液鹽酸在乙醚中的飽和溶液BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯pH2緩沖液Merck(DARMSTADT)銷售的緩沖液F熔點(diǎn)Eb沸點(diǎn)TA室溫硅膠(silice)HMerck(DARMSTADT)銷售的60H硅膠旋光度(αD)是在25℃測(cè)定的RMN在DMSO-d6中在200MHz時(shí)記錄的核磁共振δ化學(xué)位移；s單峰；se放大的單峰；sd裂分的單峰；d二重峰；t三重峰；qd四重峰；sept七重峰；mt多重峰；m沒有溶解的配合物(massif)Pd/C鈀/炭PTSA對(duì)甲苯磺酸LDA二異丙基氨基鋰制備例14-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶對(duì)甲苯磺酸鹽A)4-氨基-1-芐基-4-苯基哌啶二鹽酸鹽使用4-乙酰胺基-1-芐基-4-苯基哌啶作為原料，按照EP-A-0474561的方法制備。
把30g4-乙酰胺基-1-芐基-4-苯基哌啶和58ml濃鹽酸在135ml水中的溶液回流48小時(shí)。蒸發(fā)，然后用100％乙醇和甲苯補(bǔ)充介質(zhì)，再次蒸發(fā)。把得到的泡沫狀物質(zhì)溶于50ml甲醇，然后加入250ml丙酮使其結(jié)晶，得到20.5g所要的化合物。
B)1-芐基-4-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶對(duì)甲苯磺酸鹽在室溫下，把6g前一步驟中得到的化合物和7.14g三乙胺混合在50ml1，2-二氯乙烷中，滴加1.9gN，N-二甲基氨基甲酰氯在10ml二氯乙烷中的溶液，回流8小時(shí)。加入幾滴三乙胺，再回流3小時(shí)。在真空下濃縮，用DCM萃取殘留物，把有機(jī)相用水、10％NaOH溶液、水和飽和的NaCl溶液洗滌，產(chǎn)物在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)，殘留物通過硅膠色譜純化，用(99/1，v/v)至(96/4，v/v)的DCM/MeOH洗脫，得到1.8g所要的化合物。
C)4-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶對(duì)甲苯磺酸鹽把1.8g前一步驟中得到的化合物溶于150ml95％的乙醇中，加入1.11g對(duì)甲苯磺酸，在1g10％Pd/C存在下，在40℃和大氣壓下氫化混合物。通過硅藻土Célite過濾混合物，蒸發(fā)，用丙酮提取兩次，蒸發(fā)。把殘留物溶于25ml丙酮中，然后在200ml乙醚中沉淀，得到1.86g白色固體的所要化合物，F(xiàn)＝120－122℃。制備例24-苯基-4-(N’-甲基脲基)哌啶苯磺酸鹽A)1-芐氧基羰基-4-苯基哌啶-4-甲酸把3.77g4-苯基哌啶-4-甲酸、對(duì)甲苯磺酸和1.6g氫氧化鈉溶于40ml水中，在冰中冷卻，加入1.70g氯代甲酸芐基酯在10ml丙酮中的溶液，回升到室溫過夜。用乙醚洗滌水相兩次，然后用濃鹽酸酸化到pH2。把沉淀出的白色固體離心出來，用水洗滌，然后在真空下干燥，在乙醚-戊烷混合物(50/50，v/v)中研磨，得到3.05g呈白色固體的所要化合物，F(xiàn)＝142－144℃。
B)1-芐氧基羰基-4-異氰酸酯基-4-苯基哌啶在400ml 1，2-二氯乙烷中制備含有50.89g前一步驟中得到的酸和71.4g亞硫酰氯的混合物，回流到不再釋放氣體為止。在真空下蒸發(fā)，然后用丙酮溶解，再次蒸發(fā)除去氣體SO2。把得到的油狀物溶于200ml丙酮中，用冰冷卻到5℃，然后在該溫度下滴加19.5g疊氮化鈉在60ml水中的溶液。在室溫下放置2小時(shí)后，蒸去丙酮，然后用甲苯萃取，用5％的碳酸氫鈉溶液、水和飽和的氯化鈉溶液洗滌。通過硫酸鈉干燥，然后蒸去甲苯到至多為原始體積的30％，回流1小時(shí)。蒸干的結(jié)果是得到橙色油狀物，該油狀物結(jié)晶，得到54g所要的化合物。
C)1-芐氧基羰基-4-(N’-甲基脲基)-4-苯基哌啶把25g前一步驟中得到的化合物溶于300ml乙醚和300mlDCM中，在冰浴中冷卻，然后向反應(yīng)混合物中鼓入過量的甲胺氣泡。經(jīng)過一夜后，介質(zhì)部分結(jié)晶。蒸發(fā)至干，重新在乙酸乙酯中加熱，然后加入一半體積的乙醚，在室溫下放置結(jié)晶，得到24g白色結(jié)晶的所要化合物。
D)4-苯基-4-(N’-甲基脲基)哌啶苯磺酸鹽在9.9g苯磺酸存在下，在300ml95％乙醇中，用1g5％Pd/C在40℃和大氣壓下氫化23g前一步驟中得到的化合物。通過硅藻土Célite濾去催化劑，蒸發(fā)至干，用丙酮浸取，得到22.4g以白色固體形式結(jié)晶出來的所要化合物，F(xiàn)＝227℃。制備例34-苯基-4-脲基哌啶苯磺酸鹽按照制備例2中描述的操作方法，在步驟C)中用氨氣代替甲胺氣體，制得該化合物，F(xiàn)＝235℃。
制備例44-(N’，N’-二乙基脲基)-4-苯基哌啶對(duì)甲苯磺酸鹽A)1-叔丁氧基羰基-4-苯基哌啶-4-甲酸把100g4-苯基哌啶-4-甲酸和對(duì)甲苯磺酸放入800ml二噁烷中，加入150ml水和109.7g碳酸鉀，加熱到60℃，然后滴加60.7g(Boc)2O在100ml二噁烷中的溶液。在60℃攪拌4小時(shí)，然后加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)至干，把形成的固體浸于水中，通過加入2N HCl酸化到pH3，然后加入乙醚。過濾形成的結(jié)晶，用水洗滌，然后用乙醚洗滌。蒸發(fā)含有乙醚的濾液至干，用乙醚浸取殘留物，過濾形成的結(jié)晶，與已經(jīng)得到的結(jié)晶合并，干燥，得到71g所要的化合物。
B)4-異氰酰基-4-苯基-1-叔丁氧基羰基哌啶把25g前一步驟中得到的酸放入100ml丙酮中，加入10.35g三乙胺。在冰浴中冷卻，然后滴加8.7g氯代甲酸甲酯在30ml丙酮中的溶液，在5℃以下保溫。在冰浴中攪拌30分鐘后，在低于5℃的溫度下滴加10.66g疊氮化鈉在30ml水中的溶液，并且攪拌30分鐘，然后倒在500ml冰水上。用130ml甲苯萃取4次，在pH＝2的緩沖液下使用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相兩次，通過硫酸鎂干燥。過濾，在90℃的油浴中加熱濾液1小時(shí)。蒸發(fā)至干，得到18.9g所要的化合物。
C)4-(N’，N’-二乙基脲基)-4-苯基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶把6.05g前一步驟中得到的化合物放入50ml丙酮中，在室溫下滴加1.16g二乙胺在3ml丙酮中的溶液。蒸發(fā)至干，然后用乙醚浸取。使用飽和的氯化鈉溶液在pH2的緩沖條件下洗滌兩次，然后通過硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。用丙酮浸取殘留物，蒸發(fā)至干，得到7.2g所要的化合物。
D)4-(N’，N’-二乙基脲基)-4-苯基哌啶把7.1g前一步驟中得到的化合物溶于100ml甲醇中，加入20ml濃鹽酸。在室溫下攪拌一夜后，蒸發(fā)至干。殘留物被放入10％的氫氧化鈉溶液中，然后用DCM萃取3次。用10％氫氧化鈉溶液洗滌有機(jī)相3次，然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，得到5.1g所要的化合物。
E)4-(N’，N’-二乙基脲基)-4-苯基哌啶對(duì)甲苯磺酸鹽把5，1g前一步驟中得到的化合物放入10ml丙酮中，滴加3.52g對(duì)甲苯磺酸在3ml丙酮中的溶液。蒸發(fā)至干，然后用乙酸乙酯浸取。向形成的膠狀物中加入5ml甲醇，蒸發(fā)至干，然后將殘留物再放入乙醚中，攪拌過夜。蒸發(fā)至干，然后在烘箱中干燥，得到7.7g所要的化合物，F(xiàn)＝95℃。
下列表1中所述的中間體化合物是按照制備例4中描述的操作方法制備的。表1 制備例8N-甲基-N-(4-苯基哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺A)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶-1-甲酸芐基酯把5g制備例2步驟B中得到的化合物放入150ml乙醚中，加入1.05g稀釋在25ml乙醚中的吡咯烷。用100mlDCM稀釋，然后在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)至干，然后用乙醚浸取。過濾結(jié)晶出來的產(chǎn)物，得到5.23g白色固體的所要化合物。
B)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基-(N-甲基)氨基)哌啶-1-甲酸芐基酯在冰浴冷卻下，把2.5g前一步驟中得到的化合物溶于10ml干燥的THF中，加入4.9ml1.5MLDA的環(huán)己烷溶液，恢復(fù)到室溫，滴加0.8ml碘甲烷在1mlTHF中的溶液，在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)，用乙醚萃取，依次用水、2N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉溶液、水和飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。然后通過硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾，蒸發(fā)至干。得到的油狀物通過硅膠色譜純化，用DCM洗脫，然后用DCM/CH3CN(98/2，v/v)洗脫，得到1.3g所要的化合物。
C)N-甲基-N-(4-苯基哌啶-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺把1.2g前一步驟中得到的化合物溶于25ml乙醇和25ml二甲氧基乙烷，然后加入0.5g 5％Pd/C，在40℃和大氣壓下氫化4小時(shí)。通過硅藻土Célite過濾，然后把濾液蒸發(fā)至干，得到0.75g所要的化合物。
RMNδ(ppm)1.0-2.7m12H；2.7-4.5m16H；6.25s1H；7.0-7.9m13H；10.1s1H.
按照實(shí)施例1的方法制備表2中所列出的本發(fā)明的化合物，通過使前面制備例中制得的4-苯基-4-脲基哌啶對(duì)甲苯磺酸鹽與外消旋體或異構(gòu)體(+)形式(根據(jù)喜好)的1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺?；趸?哌啶反應(yīng)，得到外消旋體或異構(gòu)體(+)形式的化合物(I)。表2 (I) 實(shí)施例2的RMNδ(ppm)0.8～2.7m18H；2.7～4.4m14H；5.8～6.22s1H；7.0～7.8m13H；10.1s1H。
實(shí)施例3的RMNδ(ppm)1.5～2.8m16H；2.8～4.5m14H；6.1s1H；7.0～7.8m13H；10.1s1H。
實(shí)施例4的RMNδ(ppm)1.1～2.7m18H；2.5～4.5m14H；6.2～6.6m1H；7.0～7.83s13H；10.15s1H.
實(shí)施例5的RMNδ(ppm)1.1～2.8m18H；2.8～4.5m14H；6.5s1H；7.1～7.9m13H；10.0s1H。
實(shí)施例6的RMNδ(ppm)1.1～2.75m12H；2.75～4.5m18H；6.65s1H；7.05～7.8m13H；10.1s1H。
實(shí)施例7的RMNδ(ppm)1.1～4.5m33H；7.0～7.8m13H；10.0～10.92s1H。實(shí)施例81，HCl-NR3CONR1R2＝NHCONH2，(+)異構(gòu)體A)1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲酰基乙基)哌啶，(+)異構(gòu)體在氮?dú)庀拢?.24g草酰氯在75mlDCM中的溶液冷卻到-60℃，在-60℃下滴加8.05gDMSO在10mlDCM中的溶液，攪拌10分鐘。在-60℃下滴加13.5g按照EP-A-673928的方法制備的(+)異構(gòu)體形式的1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羥基丙基)哌啶在30mlDCM和10mlDMSO中的溶液。攪拌20分鐘后，在-50℃下加入20.8g三乙胺，然后在1.5小時(shí)內(nèi)恢復(fù)到室溫。用DCM萃取，然后用2N鹽酸、水、5％碳酸氫鈉溶液、飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)。在戊烷/乙醚混合物中結(jié)晶，得到所要的產(chǎn)物。
F＝102－104℃。
αD＝+36.8°(c＝0.5，甲醇)。
B)(+)異構(gòu)體形式的1-[3-[1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基哌啶-3-基]丙基]-4-苯基哌啶-4-甲酸在室溫下，把2.05g4-苯基哌啶-4-甲酸和3.9g前一步驟中得到的化合物混合在50ml甲醇中，加入0.63gNaBH3CN和5ml水，然后滴加0.6g乙酸。2小時(shí)后，結(jié)晶出白色固體。離心分離形成的結(jié)晶，用甲醇洗滌，然后用乙醚洗滌，得到3.8g所要的化合物，F(xiàn)＝244℃。
αD＝+28.4°(c＝0.5，DCM/MeOH50/50，v/v)C)(+)異構(gòu)體形式的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-異氰酸酯基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙基]哌啶在100ml二氯乙烷中回流含有5.79g前一步驟中得到的化合物和4.76g亞硫酰氯的混合物，2小時(shí)后，當(dāng)不再釋放氣體時(shí)，蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)，用丙酮浸取，在真空下蒸餾。把殘留物溶于100ml丙酮中，在冰中冷卻，然后迅速地加入1.3g疊氮化鈉在15ml水中的溶液。在室溫下放置1小時(shí)后，蒸發(fā)丙酮，用甲苯/DCM混合物浸取。用2NNaOH、飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，通過硫酸鈉干燥，在45℃下蒸發(fā)DCM，然后加入甲苯回流30分鐘。得到的產(chǎn)物用于下列步驟中。
D)把氨氣鼓入前一步驟中得到的100ml甲苯溶液中，在冰浴中冷卻，幾分鐘后，恢復(fù)到室溫，2小時(shí)后，蒸去溶劑，再加入水，然后加入乙酸乙酯。把在兩相之間形成的沉淀過濾出來，然后傾潷，用水、10％的碳酸鉀溶液、水和飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。通過硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。通過H硅膠色譜純化形成的膠狀物，用(98/2，v/v)至(95/5，v/v)的DCM/MeOH洗脫。把得到的產(chǎn)物溶于丙酮，加入HCl氣體在乙酸乙酯中的飽和溶液，離心分離形成的沉淀，得到1.2g白色固體形式的所要化合物，F(xiàn)＝192-194℃。
αD＝+22，8°(c＝0，5；MeOH)RMNδ(ppm)1.0-2.6m12H；2.65-4.4m10H；5.5s2H；6.8s1H；7.0-7.8m13H；9.85s1H。
αD＝+22°(c＝0，5；MeOH)。
RMNδ(ppm)1.0-2.7m12H；2.7-4.4m16H；7.0-7.8m13H；10.35s1H.
αD＝+22，9°(c＝1；MeOH)RMNδ(ppm)1.1-2.7m12H；2.7-4.4m16H；6.25s1H；7.0-7.8m13H；10.4s1H。
按照實(shí)施例10的操作方法，制備了表3中所述的本發(fā)明的(R)構(gòu)型的化合物表3 (I) 實(shí)施例11的RMNδ(ppm)1.0-2.6m15H；2.65-4.4m10H；6.0s1H；6.85s1H；7.0-7.8m13H；10.15s1H。
實(shí)施例12的RMNδ(ppm)1.0-2.7m12H；2.5-4.4m18H；6.8s1H；6.9-7.75m13H；10.4s1H。實(shí)施例13I，HCl-NR3CONR1R2＝-NHCON(CH3)2，(-)異構(gòu)體A)1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲?；一?哌啶，(-)異構(gòu)體按照實(shí)施例8步驟A的方法，從(-)異構(gòu)體形式的1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羥基丙基)哌啶制得該化合物。
αD＝-35.8°(c＝0.5，MeOH)B)按照實(shí)施例10中所述的方法得到所要的化合物。
實(shí)施例13的RMNδ(ppm)1.1-2.8m12H；2.8-4.6m16H；6.3s1H；7.1-7.9m13H；10.1s1H。
從實(shí)施例13步驟A中得到的化合物制備了下表4中所述的本發(fā)明的(S)構(gòu)型的化合物。表4
(I)
實(shí)施例14的RMNδ(ppm)1.05-2.6m12H；2.6-4.4m10H；5.5se2H；6.8s1H；7.0-7.8m13H；9.9s1H。
實(shí)施例15的RMNδ(ppm)1.0-2.6m15H；2.75-4.4m10H；5.9s1H；6.7s1H；7.0-7.8m13H；9.75s1H。
實(shí)施例16(I)-NR3CONR1R2＝-NHCON(CH3)2，(+)異構(gòu)體A)(X)R3＝H，R’＝tBu制備含有300ml按照WO97/10211的方法制得的(+)-1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-苯磺?；趸?哌啶、110ml甲基異丁基酮和28.8g(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物，然后加入17.28g碳酸鉀和17ml水，在70℃加熱5小時(shí)。把混合物冷卻到50℃，然后加入270ml水，讓混合物回復(fù)到室溫。潷出有機(jī)相，然后通過硫酸鎂干燥，濃縮，得到69.82g黃色油狀的所要化合物，經(jīng)HPLC分析純度為90％。
RMN1.2ppms9H；1.8-2.4ppmm12H；2.8-3.6ppmm10H；7-7.6ppmm13H。B)(XI)R3＝H把61g前一步驟中得到的化合物在200ml甲苯中的溶液與120ml甲基異丁基酮混合，然后用30分鐘時(shí)間加入39ml鹽酸，回復(fù)到室溫，然后攪拌1.5小時(shí)。用200ml乙酸乙酯萃取水相，然后加入49ml 10NNaOH。用200ml甲苯萃取兩次，然后用100ml水洗滌甲苯相兩次，加入20ml濃鹽酸在100ml水中的溶液。潷出水相，加入22ml 10N NaOH。用200ml二氯甲烷萃取混合物，通過硫酸鎂干燥，過濾.濃縮，得到49.4g所要的化合物，經(jīng)HPLC分析純度為96％。
RMN0.8-1.6ppmm12H；2-3.6ppmm10H；7-7.6ppmm13HC)制備在275mlDCM中含有27.5g碳酰二咪唑的混合物，冷卻到-5℃，在0℃以下用45分鐘的時(shí)間加入44.48g前一步驟中得到的化合物在100ml DCM中的溶液，攪拌2小時(shí)后，在-5℃下用20分鐘時(shí)間加入14.57g二甲基胺氣體。讓混合物回復(fù)到室溫，然后加入350ml水。潷出有機(jī)相，用100ml水洗滌3次，通過硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到53.6g黃色油狀的所要化合物，經(jīng)HPLC分析純度為96.2％。
權(quán)利要求
1.下式的化合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽和水合物 (I)其中R1和R2各自相互獨(dú)立地代表氫或(C1-C3)烷基；或者R1和R2與跟它們相連的氮原子一起形成一個(gè)選自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基的雜環(huán)基；或者R1代表甲基，而R2代表甲氧基；R3代表氫或(C1-C3)烷基。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地代表氫或甲基。
3.權(quán)利要求1-2的任何一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3代表氫。
4.權(quán)利要求2或3的任何一項(xiàng)的式(I)化合物的(R)構(gòu)型(+)異構(gòu)體。
5.1-苯甲?；?3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-]丙基]哌啶，及其鹽和水合物。
6.1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N’，N’-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-]丙基]哌啶的(+)異構(gòu)體，及其水合物。
7.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物及其鹽和水合物的方法，其特征在于a1)使下式的化合物 (II)其中G代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，與下式的哌啶衍生物反應(yīng) (III)其中R4代表NR3CONR1R2或COOH，R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義；b1)當(dāng)R4＝COOH時(shí)，把這樣得到的下式化合物 (IIIa)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)化合物。c1)任選地，把在步驟a1)或步驟b1)中得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗囊环N鹽或水合物。
8.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物及其鹽和水合物的方法，其特征在于a2)把下式的化合物 (IV)其中G如前面所定義，Pr代表選自三苯基甲基、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，用下式的吡啶衍生物處理 (III)其中R4代表NR3CONR1R2或COOH；b2)選擇性地把這樣得到的下式的化合物的保護(hù)基Pr消去 (V)c2)把這樣得到的下式的化合物 (VI)用苯甲酰鹵處理；d2)當(dāng)基團(tuán)R4＝COOH時(shí)，把這樣得到的下式的化合物 (IIIa)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的化合物；e2)任選地，把步驟c2)或步驟d2)中得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗囊环N鹽或水合物。
9.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物及其鹽和水合物的方法，其特征在于a3)把下式的醇 (VII)氧化；b3)把這樣得到的下式的醛 (VIII)用一種下式的哌啶衍生物處理 其中R4如權(quán)利要求9所定義；c3)當(dāng)R4＝COOH時(shí)，把這樣得到的下式的化合物 (IIIa)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的化合物；d3)任選地，把步驟b3)或步驟c3)中得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗囊环N鹽或水合物。
10.一種制備權(quán)利要求1的式(I)化合物及其鹽和水合物的方法，其特征在于a4)在一種堿存在下，把下式的化合物 (II)用下式的(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯處理 (IX)其中R’＝(C1-C6)烷基；b4)通過用一種酸作用，使這樣得到的下式化合物脫保護(hù) (X)c4)首先，在堿存在或不存下，用一種羧酸活性衍生物處理得到的下式化合物 (XI)然后用式NR1R2的胺進(jìn)行處理，得到所要的式(I)化合物。
11.如權(quán)利要求7或10用來制備具有(R)構(gòu)型的式(I)化合物及其鹽和其水合物的方法，其特征在于使用如下式的化合物作為原料 (II)其中G是(+)異構(gòu)體形式，如權(quán)利要求7所定義。
12.如權(quán)利要求9用來制備具有(R)構(gòu)型的式(I)化合物及其鹽和其水合物的方法，其特征在于使用如下式的(+)異構(gòu)體形式的醇作為原料 (VII)
13.一種外消旋的或旋光純的下式化合物及其鹽 (IIIa)
14.含有權(quán)利要求1-8的任何一項(xiàng)的化合物或一種其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物作為主要的活性組份的藥物組合物。
15.式(I)化合物或一種其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物在制備用于治療與神經(jīng)激肽B和人NK3受體有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15的用于制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物的用途。
17.權(quán)利要求15的用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的用途。
18.權(quán)利要求15的用于制備治療疼痛的藥物的用途。
19.權(quán)利要求15的用于制備治療胃腸系統(tǒng)疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及呈外消旋或旋光純形式的式(Ⅰ)化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。此化合物是受體HK
文檔編號(hào)A61P11/00GK1329594SQ99814208
公開日2002年1月2日 申請(qǐng)日期1999年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月9日
發(fā)明者A·奧羅姆巴德, X·埃蒙德斯-阿爾特, V·普羅伊托, D·范布雷克 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司