專利名稱：含hfa227和hfa137的藥物氣霧劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用氣霧劑組合物。具體地講，本發(fā)明涉及用于加壓計量給藥吸入器(MDIs)的氣霧劑組合物。本發(fā)明還涉及溶液氣霧劑組合物，其中拋射劑含有HFA134a或HFA227或其混合物。
本發(fā)明另一方面涉及散布所述組合物的加壓MDIs。
吸入器是通過吸入將藥品施用于呼吸道的熟知的裝置。
常通過吸入給藥的活性物質(zhì)包括支氣管擴張劑如β2激動劑和抗膽堿能藥物、皮質(zhì)類固醇、抗白三烯藥、抗過敏藥以及其它可以有效地通過吸入給藥，從而增加了治療指數(shù)并降低了活性物質(zhì)的副作用的物質(zhì)。
目前使用的吸入器有若干類型。最普遍應(yīng)用的類型是加壓劑量給藥吸入器(MDI)，其使用拋射劑以氣霧劑的形式將含藥品的小滴排出到呼吸道。在MDIs中使用的制劑(氣霧劑)一般含有活性物質(zhì)、一種或多種液化的拋射劑和表面活性劑或溶劑。
多年來，在藥用氣霧劑中使用的優(yōu)選的拋射劑為氯氟烴類，它們一般稱為氟利昂或CFCs，如CCl3F(氟利昂11或CFC-11)、CCl2F2(氟利昂12或CFC-12)及CClF2-CClF2(氟利昂114或CFC-114)。氯氟烴的性質(zhì)特別適用于氣霧劑，包括高的蒸氣壓，它從吸入器中產(chǎn)生適當粒度的小滴霧。
最近表明氯氟烴(CFC)拋射劑如氟利昂11和氟利昂12破壞臭氧層，而它們的生產(chǎn)即將停止。
氫氟烷[(HFAs)，也稱為氫氟烴(HFCs)]不含氯，并被認為對臭氧破壞性小，建議將它們作為CFCs的替代品。
人們已認識到HFAs，特別是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)是非CFC拋射劑的最佳候選者，而一些使用這樣的HFA拋射劑系統(tǒng)的醫(yī)用氣霧劑公開于一些專利申請中。
用HFAs作為拋射劑的這些申請中，很多建議加入一種或多種輔劑，包括作為助溶劑的化合物、包括氟代和非氟代表面活性劑的表面活性劑、包括烷基多乙氧基化物和穩(wěn)定劑的分散劑。
可以用于這些制劑中的助溶劑包括醇如乙醇和多元醇如丙二醇。
使用這樣的拋射劑系統(tǒng)的醫(yī)用氣霧劑公開于，例如，EP0372777。EP0372777要求使用與表面活性劑和比該拋射劑極性更高的輔劑聯(lián)合的HFA134a作為拋射劑。
對于氣霧混懸液組合物，常加入表面活性劑以改善此混懸液的物理穩(wěn)定性。EP0372777稱表面活性劑的存在有助于制備穩(wěn)定的、均勻的混懸液，并可能還有助于制備穩(wěn)定的溶液制劑。
在吸入器裝置中表面活性劑還能潤滑閥門構(gòu)件。
在一些其它專利申請中，作為比HFA加壓劑量給藥吸入器制劑中拋射劑極性更高的溶劑，丙二醇的使用也有所提及，例如EP504112涉及無CFCs的藥物氣霧劑，其中含有拋射劑(烴、HFA或混合物)、一種或多種藥物活性組分、非離子表面活性劑和選擇性存在的其它常規(guī)藥用輔劑，該輔劑適用于氣霧劑，其包括比拋射劑極性更高的溶劑、作為閥門潤滑劑的其它非離子表面活性劑、植物油、磷脂、遮味劑。
DE4123663描述了醫(yī)用氣霧劑組合物，其中含有活性劑的分散液或混懸液，其與表面活性或親脂性化合物、七氟丙烷拋射劑和醇如乙醇和/或丙二醇混合。
其它申請建議向組合物中加入分散劑。U.S.5502076涉及用于吸入氣霧劑的組合物，其中含有HFA、白三烯拮抗劑和分散劑，該分散劑中含有3C-連接的三酯、醋酸維生素E、甘油、叔丁醇或酯基轉(zhuǎn)移的油/聚乙二醇。
EP384371描述了用于氣霧劑的拋射劑，其中含有加壓液化的HFA227，其與加壓液化的丙烷和/或正丁烷和/或異丁烷和/或二甲醚和/或1，1-二氟乙烷混合。該文獻還公開了泡沫制劑(剃須和淋浴泡沫)，其中含甘油作為添加劑。
氣霧劑裝置(例如MDI)的有效性，是在肺部適當部位沉積藥物的函數(shù)。沉積受到一些參數(shù)的影響，其中最重要的是細顆粒劑量(FPD)和空氣動力學(xué)粒度。在氣霧劑中的固體顆粒和/或小滴的特征可以是其質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(MMAD，在該直徑周圍物質(zhì)空氣動力學(xué)直徑均等分布)。
FPD是特定粒度范圍內(nèi)顆粒質(zhì)量的直接衡量尺度，并與產(chǎn)物的效力緊密相關(guān)。
在肺部顆粒的沉積很大程度上依賴于三個物理機制(1)沖擊作用，顆粒慣性的函數(shù)；(2)由于重力引起的沉降；及(3)由細的、亞微米級(＜1μm)顆粒的布朗運動導(dǎo)致的擴散。顆粒質(zhì)量決定了這三種主要機制中哪一種占優(yōu)勢。
有效的空氣動力學(xué)直徑是顆粒的大小、形狀和密度的函數(shù)，并會影響對其作用力的大小。例如，隨著粒度和顆粒密度的增加，慣性和重力作用增加，由擴散引起的位移減少。實際上，在藥物氣霧劑的沉積中擴散起的作用很小。沖擊作用和沉降作用可以通過檢測質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(MMAD)來評價，MMAD決定了分別在慣性和重力影響下，通過流線的位移。
相等MMAD和GSD(幾何標準偏差)的氣霧劑顆粒在肺部具有相近的沉積，這與其組成無關(guān)。GSD是空氣動力學(xué)顆粒直徑變化性的衡量標準。
對于吸入治療，優(yōu)選吸入顆粒直徑約0.8至5μm的氣霧劑。直徑大于5μm的顆粒由于慣性沖擊作用主要沉積在口咽，直徑0.5至5μm的顆粒主要受重力影響，是沉積在呼吸道的理想選擇，而直徑0.5至3μm的顆粒是氣霧劑轉(zhuǎn)運到肺周圍所要求的。直徑小于0.5μm的顆粒無法吸入。
能被吸入的顆粒一般被看作空氣動力學(xué)直徑小于5μm的那些。這些顆粒，特別是直徑約3μm的那些，能通過沉降有效地沉積在下呼吸道中。
除了治療目的，氣霧劑粒度對肺的副作用而言也是重要的。例如，熟知甾類氣霧劑在口咽的沉積會帶來如口和咽喉念珠菌病等副作用。
另一方面，由于深度透過肺部而引起的對氣霧劑顆粒的較高的系統(tǒng)性接觸，能提高這些藥物不良的系統(tǒng)性作用。例如，對甾類的系統(tǒng)性接觸可以對骨代謝和生長造成副作用。
據(jù)報道，目前工藝水平的HFA氣霧劑的粒度特征常常與要替代的產(chǎn)品差別很大。
HFA替代物可能不是藥物或臨床上等價的，可能需要對劑量和方案的調(diào)整，會給醫(yī)生、藥劑師和患者帶來問題。
另一種選擇是由舊處方到新處方的自然轉(zhuǎn)變，其要求該藥物在肺部有相同的沉積。對于任何產(chǎn)品，這可從藥量及其粒度在氣霧中的分布推出。讓CFC和HFA制劑與混懸液技術(shù)相匹配是切實可行的，因為氣霧的粒度由懸浮藥物的粒度支配，而粒度取決于研磨或沉淀的方法。
但是，正如常常發(fā)生的，當必須是溶液制劑時，沒有懸浮的顆粒對容積的貢獻，而產(chǎn)生了主要取決于溶液中藥物的濃度的更細的霧。在這些情況下，常加入助溶劑如醇，以保證令人滿意的溶解度。來自這樣的制劑中的細霧較其CFC相應(yīng)產(chǎn)品在肺周圍沉積得更廣泛。
EP0553298描述了一種氣霧劑，其中含有治療有效量的倍氯米松17，21二丙酸酯(BDP)、含選自HFA134a，HFA 227及其混合物的氫氟烴的拋射劑、以及在拋射劑中溶解倍氯米松17，21二丙酸酯有效量的乙醇。該制劑的其它特征是基本上所有的倍氯米松17，21二丙酸酯都溶解于該制劑中，及該制劑含不超過0.0005％(重量)的任何表面活性劑。
據(jù)文獻中報道，在HFA134a中的溶液形式的倍氯米松二丙酸酯(BDP)的這些新制劑轉(zhuǎn)運MMAD為1.1μm的粒度分布。這意味著非常小的顆粒在肺周圍的沉積增加，而亞微米級顆粒可以容易地從肺泡中直接吸收進入血流中。系統(tǒng)性吸收的速度和程度顯著增加而結(jié)果導(dǎo)致不良作用如某些副作用也會增加。相當大部分的劑量被呼出。這對臨床療效和毒性作用來說意義重大。它們的產(chǎn)生是由于使用HFAs的制劑成分可以修飾被吸入霧的物理形式。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在含活性物質(zhì)、含氫氟烷(HFA)的拋射劑、助溶劑及選擇性存在的低揮發(fā)性化合物的本發(fā)明的溶液制劑中，HFA134a和HFA227的混合物的使用允許在啟動吸入器時氣霧劑顆粒的MMAD調(diào)整到適于肺部給藥的數(shù)值。
氫氟烷的混合物以前用于基于混懸液的pMDI組合物，以改變連續(xù)相的密度，以便與懸浮藥物的密度相匹配，并使pMDI懸浮液的物理穩(wěn)定性最大。
Williams R.O.等人在Drug Dev.Ind.Pharm.24(8)，763-770，1988中研究了拋射劑組分對混懸液氣霧劑組合物的影響。結(jié)果表明當拋射劑混合物的密度接近懸浮藥物顆粒的密度時，制劑變得更具物理穩(wěn)定性。
類似地，WO93/11747公開了在混懸液氣霧劑組合物中拋射劑的密度可以通過使用HFA134a和HFA227混合物得以改變，以便使其約等于活性組分密度值，于是將藥物顆粒的沉降作用降低至最小。
因此，現(xiàn)有技術(shù)中公開的使用新的拋射劑系統(tǒng)的氣霧劑組合物試圖克服制劑的物理穩(wěn)定性的問題。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，令人驚奇的是在溶液組合物中通過使用HFA134a和HFA227的混合物及選擇性存在的低揮發(fā)性組分，啟動吸入器時氣霧劑顆粒的MMAD可以得到調(diào)整，并因此可以配制空氣動力學(xué)粒度特征最佳的組合物。
有利的是，在25℃低揮發(fā)性組分蒸氣壓不超過0.1kPa，優(yōu)選不超過0.05kPa。
低揮發(fā)性組分的低蒸氣壓與助溶劑的蒸氣壓形成對照，在25℃下助溶劑的蒸氣壓優(yōu)選不小于3kPa，更優(yōu)選不小于5kPa。
有利的是，助溶劑比拋射劑的極性更高，而此助溶劑用來增加活性物質(zhì)在此拋射劑中的溶解性。
有利的是，該助溶劑是醇。此助溶劑優(yōu)選是乙醇。該助溶劑可以包括一種或多種物質(zhì)。
低揮發(fā)性組分可以是單一物質(zhì)或兩種或多種物質(zhì)的混合物。
總的來說，低揮發(fā)性組分可以是任何化合物，其安全可靠并與本發(fā)明的拋射劑系統(tǒng)相容，其能影響氣霧劑顆粒的粒度或密度，因此影響MMAD。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)二醇特別適于用作低揮發(fā)性組分，特別是丙二醇、聚乙二醇和甘油。
據(jù)認為其它特別適宜的物質(zhì)包括其它醇和二醇，例如鏈烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofural(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇。
低揮發(fā)性組分可以包括酯，例如，棕櫚酸抗壞血酸基酯和生育酚。在這些酯中肉豆蔻酸異丙基酯是特別優(yōu)選的。
還設(shè)想多種其它物質(zhì)可以適于用作低揮發(fā)性組分，包括植物油、有機酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的飽和羧酸；包括山梨酸，特別是油酸的不飽和羧酸，其以前已用于氣霧劑，以改善藥物混懸液的物理穩(wěn)定性，其作為分散劑用于保持懸浮顆粒不附聚；糖精、抗壞血酸、環(huán)己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烴如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐；抗氧化劑如丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類如膽固醇、膽固醇酯。
低揮發(fā)性組分在此組合物中的量在某種程度上依賴于其密度和此組合物中活性物質(zhì)和助溶劑的量。有利的是，此組合物含有不超過20％(重量)的低揮發(fā)性組分。優(yōu)選此組合物含有不超過10％(重量)的低揮發(fā)性組分。
當啟動此吸入器時，拋射劑和乙醇氣化，但由于低揮發(fā)性組分的低蒸氣壓，該組分一般不氣化。
考慮該組合物優(yōu)選含至少0.2％，優(yōu)選至少1％(重量)的低揮發(fā)性組分。此組合物可以含有1％至2％(重量)的該組分。
按照本發(fā)明，正如從表中報告結(jié)果所見，對顆粒MMAD的影響與兩種HFA組分的比例有關(guān)(也與低揮發(fā)性組分的量和密度有關(guān))。
通過改變HFA134a和HFA227的比例可以調(diào)整MMAD；所述比例可以在10∶90至90∶10之間變化。
表1中報告的數(shù)據(jù)清楚地表明通過增加此混合物中HFA227的比例，可以升高MMAD。
最有利的是，在所用氣霧劑吸入器啟動時，該組合物中氣霧顆粒的MMAD不小于2μm。對于一些活性物質(zhì)，MMAD優(yōu)選不小于2.5μm，而對于少數(shù)制劑，優(yōu)選MMAD大于3μm或甚至大于4μm。
在一些情況下，可以向此組合物中加入少量的水，以改善活性物質(zhì)和/或低揮發(fā)性組分在助溶劑中的溶解性。
活性物質(zhì)可以是一種或多種可以通過吸入給藥的任何生物活性物質(zhì)。活性物質(zhì)通常以如下方式給藥，其中包括β2激動劑，如沙丁胺醇及其鹽，甾類如倍氯米松二丙酸酯或抗膽堿能藥如異丙托溴銨及其組合形式。
如上所述，當吸入器啟動時，氣霧劑顆粒有利地具有不小于2μm的MMAD，對于許多制劑更優(yōu)選不小于2.5μm。
現(xiàn)在還發(fā)現(xiàn)，且其是本發(fā)明的另一個目的，通過降低計量藥物吸入器的計量室容積(于是增加了稱為“槽”的上部空間)和/或通過加大槽來改變計量室和上部空間的比例，可能增加本發(fā)明組合物中活性組分的“細顆粒劑量”或FPD，而不影響MMAD。具體地講，通過將計量室容積由50μl降低至25μl，而槽容積不變，有可能將細顆粒轉(zhuǎn)運增加到40％。
此結(jié)果只有溶液組合物才能獲得，其中顆粒的MMAD大于2μm，其特別驚人之處是由Williams R.O.等人在PharmaceuticalResearch14(4)，438-443，1997中已知在基于混懸液的含HFA134a的pMDI中，當閥的計量室容積加大時，空氣動力學(xué)粒度分布未受影響。
通過使用計量室小于40μl，優(yōu)選25μl，可以獲得MMAD大于2的溶液制劑通過Andersen級聯(lián)沖擊器測定，與帶有至少50μl計量室和相同槽的閥裝填的相同制劑比較，細顆粒轉(zhuǎn)運(階段3至過濾器；＜4.7μm)至少增加了10％。
用計量室容積減小(例如，對于常規(guī)吸入器來說約40μl或更小)，即使對于拋射劑由HFA227或HFA134a單獨組成的氣霧劑組合物，也獲得了有利的結(jié)果。
還提供了用組合物填充氣霧劑吸入器的方法，該方法包括將下列組分填充進所述吸入器中(a)一種或多種活性物質(zhì)，(b)選擇性存在的一種或多種低揮發(fā)性組分，(c)一種或多種助溶劑，接著加入含氫氟烷(HFA)或多種HFA的混合物的拋射劑。
現(xiàn)通過舉例的方式描述本發(fā)明的實施方案。
如下所述的本發(fā)明的氣霧劑組合物通過如下方法制備。將組合物的所需組分加入到一容器中，順序如下藥物、非揮發(fā)性添加劑、無水乙醇。將閥門安裝到此容器上以后，通過閥門加入拋射劑。每種組分加入后，記錄該容器增加的重量，以便計算此制劑中各組分的重量百分含量。
用多步級聯(lián)沖擊器，按照歐洲藥典，第二版，1995，部分V.5.9.1，15-17頁描述的方法，表征每種制劑的空氣動力學(xué)粒度分布。在此特定的情況下，使用Andersen級聯(lián)沖擊器(ACI)。由該制劑10次累積的開啟得到所示結(jié)果。通過高壓液相色譜測定藥物在每個ACI盤中的沉積。由在每個AIC盤上收集到的藥物小顆粒(幾率單位級)比每個相應(yīng)ACI盤的上截止直徑(log10級)的累積百分率的曲線，計算質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(MMAD)和幾何標準偏差(GSD)。每個制劑的細顆粒劑量由在階段3至過濾器(＜4.7μm)收集的藥物質(zhì)量除以每個實驗開啟的次數(shù)來確定。
表1表明含倍氯米松二丙酸酯(BDP)(活性物質(zhì))、作為低揮發(fā)性組分的甘油和HFA134a與HFA227的不同混合物的氣霧劑的MMAD的特征。如表所示，MMAD基本上受兩種氟代烴的比例影響，而FPD基本上不受影響。
低揮發(fā)性組分的存在有利于MMAD的調(diào)整可以適當采用其百分含量(w/w)以獲得所需的MMAD。
表2顯示了槽容積不變條件下閥門室(也稱為計量室)容積對氣霧產(chǎn)生的作用。
具體地講，表2中所示數(shù)據(jù)表明降低閥門室容積導(dǎo)致FPD增加，而通過降低閥門計量室的容積可以將FPD增加高達40％。改變閥門計量室的容積對MMAD或GSD沒有反面影響。
因此，將由在134a和227HFA拋射劑的混合物、助溶劑和選擇性存在的低揮發(fā)性組分中的氣霧劑藥物溶液組成的本發(fā)明的組合物，加入到氣霧劑吸入器中，該吸入器帶有25至50μl的腔容積，構(gòu)成一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，其允許通過調(diào)整空氣動力學(xué)粒度和粒度分布來改善藥物向肺部的轉(zhuǎn)運特征，以便沉積方式帶來所需的臨床作用。
為了克服在具有由不銹鋼組成的部分或全部內(nèi)部金屬表面的HFA拋射劑計量給藥吸入器中溶液中的活性組分可能的化學(xué)穩(wěn)定性問題，可以使用陽極化氧化鋁或用惰性有機涂層襯里。
表1HFA134a/HFA227混合物對pMDI溶液制劑的MMAD的作用BDP250μg/噴射乙醇15％(w/w)甘油1.3％(w/w)HFA加至12ml啟動器＝0.30mmHFA227/ MMAD FPD FPD3＜4.7μm*HFA134a (μm) (％) (μg)100∶04.2，3.9，3.8 20，20，2447，45，5075∶253.7，3.7 25，2556，5750∶503.4，3.7 25，2556，5625∶753.3，3.2 27，2860，620∶1002.8，2.8 27，2758，59*結(jié)果以250標準劑量校準。
表2閥門室容積對含HFA134a和HFA227溶液制劑的pMDI的FPD的作用BDP250μg/噴射乙醇13％(w/w)甘油1.3％(w/w)HFA加至12ml室容積(μl)拋射劑 FPD＜4.7μm(μg) MMAD(μm)GSD計量藥物(μg)啟動器孔0.30mm25 HFA134a 19.22.6 2.05750 13.92.8 2.149100 11.72.7 2.25125 HFA22716.43.6 2.15850 13.13.5 2.251100 12.63.5 2.249啟動器孔0.25mm25 HFA134a 26.02.8 1.95權(quán)利要求
1.用于氣霧劑吸入器的溶液形式的組合物，所述組合物中含有活性物質(zhì)、含氫氟烷(HFA)的拋射劑、助溶劑、選擇性存在的低揮發(fā)性組分，其特征在于所述拋射劑由HFA227和HFA134a的混合物組成。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中HFA227/HFA134a的比例為10∶90至90∶10。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述低揮發(fā)性組分的蒸氣壓在25℃下小于0.1kPa。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述低揮發(fā)性組分的蒸氣壓在25℃下小于0.05kPa。
5.上述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中助溶劑的蒸氣壓在25℃下小于3kPa。
6.上述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中助溶劑的蒸氣壓在25℃下小于5kPa。
7.上述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中助溶劑是乙醇。
8.上述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中低揮發(fā)性組分包括二醇、油酸或肉豆蔻酸異丙基酯。
9.上述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物含有不超過20％(重量)的低揮發(fā)性組分。
10.上述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物含有至少0.2％(重量)的低揮發(fā)性組分。
11.上述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物的特征是在所用氣霧劑吸入器啟動時，氣霧劑顆粒的MMAD不小于2μm。
12.含溶液組合物的氣霧劑吸入器，其中該組合物含有活性物質(zhì)、含一種或多種氫氟烷的拋射劑、助溶劑和選擇性存在的低揮發(fā)性組分，其中顆粒MMAD大于2μm，而細顆粒劑量(＜4.7μm)大于30％。
13.權(quán)利要求12的氣霧劑吸入器，其中顆粒MMAD大于2μm，而細顆粒劑量(＜4.7μm)大于40％。
14.權(quán)利要求12和13的氣霧劑吸入器，其中顆粒MMAD大于2μm，而細顆粒劑量(＜4.7μm)大于50％。
15.權(quán)利要求12至14的氣霧劑吸入器，其具有25至50μl的室容積，較室容積大于50μl的吸入器而言，導(dǎo)致FPD的增加。
16.權(quán)利要求12至15的氣霧劑吸入器，其中裝有權(quán)利要求1至11所述的組合物。
17.權(quán)利要求12至16的氣霧劑吸入器，其部分或全部內(nèi)表面由不銹鋼構(gòu)成，其特征是使用陽極氧化鋁或用惰性有機涂層襯里。
18.對肺部給藥的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，該系統(tǒng)由存在于134a和227HFA拋射劑的混合物、助溶劑和選擇性存在的低揮發(fā)性組分中的氣霧劑藥物溶液組成，該溶液裝在室容積為25至50μl的氣霧劑吸入器中。
全文摘要
在用于其中含有活性物質(zhì)、含氫氟烷的拋射劑、助溶劑和選擇性存在的低揮發(fā)性化合物的氣霧劑吸入器的溶液組合物中,HFA134a和HFA 227混合物的使用能夠在吸入器對呼吸道的靶定區(qū)域啟動時調(diào)整氣霧劑顆粒質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(MMAD)。此外,通過降低計量室容積增加了該組合物中活性組分的細顆粒劑量(FPD)。
文檔編號A61L9/04GK1331581SQ99814871
公開日2002年1月16日 申請日期1999年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月25日
發(fā)明者D·萊威斯, D·甘德爾頓, B·麥肯, P·文圖拉, G·布拉姆比拉, R·噶茲拉 申請人:奇斯藥制品公司