專利名稱：可噴涂化妝品組合物和供皮膚施用的該組合物的基質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的活性物質(zhì)或活性成分的皮膚施用組合物。該組合物可以是化妝品組合物，諸如減肥組合物。
術(shù)語(yǔ)“活性成分”和“活性物質(zhì)”是指一種或多種醫(yī)用或非醫(yī)用活性成分。因此，它可以是，譬如肽或非肽類化合物，動(dòng)物或植物原料的細(xì)胞或組織提取物，或透過(guò)微生物如細(xì)菌或真菌發(fā)酵獲得的產(chǎn)物。所以，在本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中，按照上述所給出的定義，術(shù)語(yǔ)“活性成分”和“活性物質(zhì)”在使用時(shí)沒(méi)有差別。
更具體地，本發(fā)明涉及皮膚施用組合物，其在皮膚上干燥后能形成一柔性膜，還涉及這種組合物中可使用的基質(zhì)。
活性物質(zhì)的皮膚施用是一種優(yōu)良技術(shù)，具有某些優(yōu)點(diǎn)如無(wú)副作用。
然而，為了有效，這種技術(shù)必須在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)且以足夠到達(dá)指定細(xì)胞和獲得所需效果的方式滲透到皮膚內(nèi)。
迄今為止，提供了多種此類施用的體系或裝置。它們能夠產(chǎn)生可控劑量的活性物質(zhì)。
譬如，已知透皮給藥裝置被公認(rèn)為“貼劑”，這種裝置是由含有活性成分的合成塑料構(gòu)成的儲(chǔ)庫(kù)組成。這種儲(chǔ)庫(kù)上可以用多孔膜覆蓋，其表面與皮膚接觸，該多孔膜對(duì)活性物質(zhì)的滲透性調(diào)節(jié)其擴(kuò)散，由此調(diào)控其劑量。
雖然這種裝置可以提供確定的可能性，特別是對(duì)于一種應(yīng)用，但優(yōu)選其它的裝置。因?yàn)橐阎N劑可能與皮膚分離，而且經(jīng)常具有不雅的外觀。
含有活性物質(zhì)的凝膠也已被建議。然而，這種應(yīng)用方式在實(shí)踐中具有某些缺點(diǎn)，通常粘膩感會(huì)令其使用者不適，并且難于控制施用的劑量。
其他有助于活性物質(zhì)透皮施用的體系業(yè)已有報(bào)導(dǎo)。
在這方面，尤其可以提及含有能夠在被接觸皮膚上形成薄膜且釋放出活性成分的聚合物的經(jīng)皮膚施用可噴組合物。此類組合物公開(kāi)在例如專利EP319555中，含有活性成分；干燥后形成柔軟薄膜的聚合物基質(zhì)；控制活性物質(zhì)釋放的溶劑，也就是脫水山梨糖醇聚乙二醇月桂酸酯(Sorbitane macrogollaurate)、石蠟、中鏈脂肪酸甘油二酯或甘油三酯或碳酸丙烯酯；和另外的基質(zhì)用溶劑，該溶劑能夠在皮膚上蒸發(fā)；并且最后是將含在適當(dāng)裝置中的組合物噴霧的拋射劑。
此外，由于聚甲基丙烯酸類衍生物的存在，專利EP319555的組合物產(chǎn)生特有的氣味，令用戶及其周圍留下相當(dāng)不快的氣味。
其他含有活性成分、溶劑和多種其他組分的局部給藥的藥物組合物也已公知。
譬如，可提及專利EP55396中公開(kāi)了抗霉菌組合物，其由以下組成·纖維素醚·2％-10％涂鋪劑，如肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯·1％-8％增溶劑，·0.05％-1％活性成分，和·溶劑，如異丙醇然而，雖然這些組合物可以用于皮膚局部涂敷，發(fā)現(xiàn)它們完全不適合噴霧涂敷，即使按照推薦在加入10％至40％拋射劑氣體以后也如此，因?yàn)樗鼈兯坪踹^(guò)于粘稠和易于產(chǎn)生多種缺點(diǎn)，如阻塞噴霧裝置。
也可提及公開(kāi)了能夠形成薄膜的抗真菌組合物的專利EP319964，含有·0.1％-1.5％甲苯苯二甲酸酯(tolnaphtalate)·10％-20％二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物·0.5％-10％脂肪酸酯·醇類的溶劑和任選地0.1％-5％的纖維素衍生物。
這種組合物似乎不適合噴霧。此外，上面已經(jīng)提到，甲基丙烯酸類衍生物的存在產(chǎn)生一種不可接受氣味。
另外值得提及公開(kāi)了局部用抗菌組合物的專利EP289900，其中含有·0.5％-10％抗菌活性成分，
·1％-30％非水溶性聚合物，特別是乙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮共聚物，·0.5％-40％增塑劑，一般是精油，其也起到經(jīng)皮膚吸收的促進(jìn)劑作用，·50％-95％溶劑，如乙醇。
最后，可提及專利申請(qǐng)WO96/30000，其主要目的是透皮給藥的藥物組合物，含有1)干燥后能夠形成柔軟薄膜的聚合釋放基質(zhì)，2)活性成分，3)活性成分經(jīng)皮吸收的促進(jìn)劑，4)能夠溶解釋放的基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑的生理可接受非水溶劑，該溶劑在給藥后也可以通過(guò)與指定皮膚接觸后蒸發(fā)被迅速除去，產(chǎn)生預(yù)防或治療響應(yīng)。
特別適用于該專利申請(qǐng)的醫(yī)用產(chǎn)品是雌二醇。
因此，研究對(duì)于能夠使活性物質(zhì)經(jīng)皮膚由少量覆蓋物的區(qū)域且以與治療兼容的速率擴(kuò)散且同時(shí)不存在上述缺陷的組合物仍然為人們重點(diǎn)關(guān)注。
目前，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明通過(guò)在皮膚上成膜可以提供皮膚施用的組合物，特別是化妝品組合物，這些組合物不存在上述缺陷，而能夠利用小且可控范圍的覆蓋物來(lái)均勻、連續(xù)地傳遞活性物質(zhì)，并且速率可充分達(dá)到獲得預(yù)期效果的可能性。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是皮膚用化妝品組合物，含有1)干燥后能夠形成柔軟薄膜的聚合釋放基質(zhì)，2)一種或多種活性物質(zhì)，3)活性成分透皮吸收的促進(jìn)劑，4)能夠溶所述釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑且通過(guò)與皮膚接觸蒸發(fā)可被快速除去的非水溶劑，5)至少一種拋射劑氣體。
在本申請(qǐng)中，即說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“預(yù)定物質(zhì)”(Substance destinée)是指施用后產(chǎn)生預(yù)防或治療響應(yīng)的物質(zhì)，或兩種或多種此類物質(zhì)的聯(lián)合形式。
聚合基質(zhì)一般選自能夠在溶劑蒸發(fā)后形成柔軟薄膜且釋放活性物質(zhì)的聚合或共聚物質(zhì)。
在能夠釋放活性物質(zhì)的溶劑蒸發(fā)之后這種基質(zhì)在角質(zhì)層(Stratum cornéum)中被形成。
該基質(zhì)一般以本發(fā)明組合物重量的0％至7％的比例存在，例如4％-7％，如3％。優(yōu)選采用基質(zhì)重量的1％至5％重量，特別是優(yōu)選3％重量。
該基質(zhì)的選擇主要涉及可溶于生理可接受溶劑由此形成均勻溶液的聚合或共聚物質(zhì)。
在能夠滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的聚合物或共聚物中，更加特別選擇的那些是纖維素聚合物或共聚物，尤其是因?yàn)樗鼈冊(cè)诟稍锖缶哂羞m當(dāng)?shù)牟聊?qiáng)度和機(jī)械穩(wěn)定性。為此原因，此類纖維素基質(zhì)可以放置與水接觸，而不用擔(dān)心變質(zhì)。
作為可在本發(fā)明組合物使用的纖維素聚合物或共聚物實(shí)例，可提及接枝或未接枝的乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素或羥丙基甲基纖維素，如乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
然而，乙基纖維素代表優(yōu)選的纖維素聚合物，所以，選擇的聚合釋放基質(zhì)在接觸皮膚上形成柔軟的薄膜。
此外，聚合基質(zhì)可以由乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物如聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(下文稱作PVP/VA)組成。
所以，按照另一方面，本發(fā)明的一個(gè)目的是皮膚施用的化妝品組合物，含有1)干燥后能夠形成柔軟薄膜的聚合釋放基質(zhì)，選自纖維素聚合物或共聚物或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，2)活性物質(zhì)，3)活性成分透皮吸收的促進(jìn)劑，4)能夠溶解釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑并且通過(guò)在接觸皮膚上蒸發(fā)迅速被除去的非水溶劑，5)至少一種拋射劑氣體。
對(duì)于活性物質(zhì)，其應(yīng)選擇自這些物質(zhì)溶于溶劑中且能夠連續(xù)透過(guò)表皮和/或真皮同時(shí)流量足以對(duì)小而足夠范圍的皮膚區(qū)域產(chǎn)生有效濃度。
這些活性物質(zhì)應(yīng)以一定比例混合在本發(fā)明的組合物中，特別是這些組合物重量的0.1％至20％，應(yīng)理解各個(gè)活性物質(zhì)應(yīng)以所屬領(lǐng)域已知用于皮膚施用的單獨(dú)濃度或適合這種給藥途徑的濃度引入。
為了獲得活性成分的有效濃度但不覆蓋過(guò)大的皮膚區(qū)域，透皮吸收促進(jìn)劑與聚合基質(zhì)和活性成分結(jié)合。這種促進(jìn)劑適宜以該組合物重量的15％至30％、優(yōu)選15％至25％、如20％的比例混合在本發(fā)明的組合物中。
這種吸收促進(jìn)劑選擇為可以產(chǎn)生大的皮膚流量，目的是通過(guò)可接受皮膚覆蓋的方式獲得預(yù)期效果，即覆蓋小于150cm2且優(yōu)選在10-40cm2之間，如30cm2。
為了有效，被考慮的皮膚吸收促進(jìn)劑必須能夠瞬間破壞皮膚屏障由此提高皮膚的滲透性且不刺激皮膚，而且同時(shí)促進(jìn)根據(jù)動(dòng)力學(xué)選定的活性成分的擴(kuò)散，并且濃度足夠作用且可以維持一定的時(shí)間。
所述皮膚吸收促進(jìn)劑應(yīng)選自與能夠在接觸皮膚上迅速蒸發(fā)的非水溶劑相容的物質(zhì)。優(yōu)選下列在被考慮生理溶劑中具有所需溶解度并且結(jié)合上述最佳品質(zhì)的化合物，也就是說(shuō)·脂族脂肪酸酯，尤其是含有10-30個(gè)總碳原子的任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基、羧基或C1-C4酰氧基如乙酰氧基取代的酯，或任選地被一個(gè)或兩個(gè)烯鍵或一個(gè)或兩個(gè)醚氧間隔開(kāi)的酯；·脂族脂肪醇，尤其是任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基、羧基或C1-C4酰氧基如乙酰氧基取代，或任選地被一個(gè)或兩個(gè)烯鍵或被一個(gè)或兩個(gè)醚氧間隔開(kāi)的C10-C30醇。
特別優(yōu)選的可以選自上述脂族脂肪酸酯和脂族脂肪醇的吸收促進(jìn)劑如下所述a)如下通式的脂族脂肪酸酯 其中R表示任選地被羥基、羧基或C1-C4酰氧基取代的直鏈或支鏈C2-C7烷基或烯基，和R1表示任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈C3-C8烷基，如異丙基，2-乙基二羥乙基或R1表示-CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3，該脂族脂肪酸酯含有至少10個(gè)碳原子和至多2個(gè)羥基；b)如下通式的脂族脂肪酸醇
R2-OHII其中R2表示C10-C20烷基。
作為最有效的促進(jìn)活性物質(zhì)透皮吸收的特定化合物，可提及2-乙基己酸2-乙基己酯肉豆蔻酸異丙酯二甘醇單乙基醚肉豆蔻酸酯棕櫚酸異丙酯2-辛基癸醇十一碳烯酸2-乙基己酯琥珀酸2-乙基己酯12-羥基硬脂酸2-乙基己酯12-乙酰氧基硬脂酸2-乙基己酯甘油異硬脂酸酯月桂酸己酯異壬酸異壬酯棕櫚酸2-乙基己酯硬脂酸2-乙基己酯二甘醇單乙基醚2-乙基己酸2-乙基己酯是優(yōu)選的吸收促進(jìn)劑，特別是對(duì)于本發(fā)明的化妝品組合物。這種化合物是以Dragoxat的商品名出售并且也稱作辛酸辛酯。
由于非水溶劑能夠溶解釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑，它選自沸點(diǎn)較低的化合物，也就是說(shuō)常壓下沸點(diǎn)低于100℃，由此可以通過(guò)在接觸皮膚上蒸發(fā)被迅速除去，并且同樣有助于通過(guò)干燥形成薄膜，而且不引起任何局部刺激。
此類溶劑一般是以最終組合物重量的44％-84.9％的比例使用，并且可以選自揮發(fā)性化合物，如二氯甲烷、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。
乙醇和異丙醇是供選擇的溶劑。然而，乙醇是本發(fā)明更優(yōu)選的溶劑，因?yàn)樗谄つw上有效形成薄膜，同時(shí)接觸皮膚時(shí)可迅速蒸發(fā)。
本發(fā)明可使用的拋射劑氣體選自丁烷丙烷異丁烷二氧化碳二甲醚氯氟代烴氟代烴氮異戊烷氧化氮戊烷優(yōu)選丁烷或丙烷。
所以，按照一個(gè)特定方面，本發(fā)明涉及一種化妝品組合物，其中含有1)0％-7％干燥后能夠形成柔軟薄膜的聚合釋放基質(zhì)，特別選自纖維素聚合物或共聚物，如乙基纖維素，2)0.1％-20％活性物質(zhì)，3)15％-30％活性成分透皮吸收的促進(jìn)劑，特別是15％-25％的脂肪酸酯或脂肪醇選自2-乙基己酸2-乙基己酯肉豆蔻酸異丙酯二甘醇單乙基醚肉豆蔻酸酯棕櫚酸異丙酯2-辛基癸醇十一碳烯酸2-乙基己酯琥珀酸2-乙基己酯12-羥基硬脂酸2-乙基己酯12-乙酰氧基硬脂酸2-乙基己酯甘油異硬脂酸酯月桂酸己酯4)44％-84.9％能夠溶解所述釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑的非水溶劑，該溶劑也能夠通過(guò)在接觸皮膚上蒸發(fā)被迅速除去，特別是乙醇或異丙醇；
5)至少一種拋射劑氣體。
在本發(fā)明的范圍中，已經(jīng)特別研究了由計(jì)量噴霧器瓶中涂敷在皮膚上的可噴組合物，其在化妝品上令人滿意并且其涂敷區(qū)域和劑量特征受到控制且可重現(xiàn)。
所以在皮膚上形成“薄膜”。因此，活性物質(zhì)可以按照本發(fā)明以薄膜的形式涂敷在皮膚上。
制備若干促進(jìn)經(jīng)皮滲透的生物相容制劑。
所用活性物質(zhì)可用于制備預(yù)期的薄膜，如以減肥為目的的薄膜。
特別是，本發(fā)明的薄膜涉及含有減肥物質(zhì)的化妝品組合物。該減肥物質(zhì)可以是神經(jīng)肽Y受體拮抗劑。神經(jīng)肽Y(此后簡(jiǎn)稱作“NPY”)是參與某些種生理過(guò)程的神經(jīng)遞質(zhì)，已經(jīng)證實(shí)了其涉及調(diào)節(jié)脂解作用(P.Valet.《臨床研究雜志》(J.C1in.Invest.)1990，85，291-295)。
EP838217中已經(jīng)公開(kāi)了NPY-拮抗劑可以用來(lái)制備化妝品組合物。
這些含有NPY-拮抗劑成分的化妝品組合物可用作皮膚上的脂肪分解/脂肪生成調(diào)節(jié)劑，但不干擾皮膚的天然機(jī)能。
另外公開(kāi)的含有NPY-拮抗劑成分和α2-拮抗劑成分的減肥化妝品組合物是特別適宜的。
因此，按照一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種含有減肥化妝品組合物的薄膜，該組合物含有至少一種NPY-拮抗劑成分和另一種活性物質(zhì)如α2-拮抗劑。含在該化妝品組合物中的NPY-拮抗劑可以是非肽化合物、肽、動(dòng)物或植物來(lái)源的細(xì)胞或組織提取物，或發(fā)酵微生物如細(xì)菌或真菌獲得的產(chǎn)物。
這些成分本身是非肽合成化合物、肽或通過(guò)發(fā)酵微生物如細(xì)菌或真菌獲得的產(chǎn)物，或通過(guò)提取動(dòng)物或植物原料的細(xì)胞或組織獲得的產(chǎn)物。
顯然，沉積的薄膜需要是很好地耐受的，但也必須在載體迅速蒸發(fā)的同時(shí)具有宜人的美容外觀，在皮膚表面上不殘留任何殘余物。
對(duì)一系列涂敷在皮膚上成為薄膜的制劑進(jìn)行化妝品學(xué)評(píng)價(jià)。
特別是，目的在于通過(guò)感官分析研究的方式定性出可噴溶液的全部化妝品學(xué)特性。
這是一個(gè)按照6個(gè)標(biāo)準(zhǔn)鑒定是否宜人的感官研究(實(shí)施的方案和計(jì)算的類型符合農(nóng)業(yè)食品部門編制的相應(yīng)AFNOR標(biāo)準(zhǔn))。
這些標(biāo)準(zhǔn)如下·易于滲透吸收和蒸發(fā)，·殘留物油膩/干燥(通過(guò)食指在沉積薄膜上滑動(dòng)來(lái)評(píng)估感覺(jué))光澤(可見(jiàn)殘留物的存在)粘性(通過(guò)用食指輕扣得到的感覺(jué))·對(duì)產(chǎn)品的總體評(píng)價(jià)僅僅考慮上述標(biāo)準(zhǔn)。
涂敷方法如下所述·通過(guò)按壓若干此啟動(dòng)噴霧泵，將制劑噴霧在測(cè)定距離為10cm的皮膚上。涂敷后10分鐘開(kāi)始觀察，該期間通過(guò)感官分析方案進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
一次噴霧相當(dāng)于將130μl的制劑噴霧在約35-40cm2的區(qū)域上。
所用賦形劑如下所述·成膜劑乙基纖維素99 N7NF(7mpa.sAqualon)·溶劑異丙醇(SDS)，乙醇(Labover)，·促進(jìn)劑和結(jié)構(gòu)劑(agent de texture)DragoxatE.H.(滲透性化妝品油Dragoco)，Dow Corning 556聚硅氧烷，輕質(zhì)液體石蠟(Sanofi Winthrop Gentilly)。
所用噴霧體系如下所述·VP7/130泵Valois·按鈕式分配器IN3 GP4/5Valois·20ml ONC油漆鋁罐。
制劑含有·66％-67％溶劑乙醇、異丙醇或兩種的聯(lián)合形式。
·20％-30％促進(jìn)劑DragoxatE.H.
·3％-5％乙基纖維素WO98/30000公開(kāi)的制劑可作為參考并且在下文稱作(R)，該制劑是研究的主題，用雌二醇作為藥劑。
組合物的詳細(xì)情況如表A所述。
所有測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)各個(gè)制劑的總體評(píng)估是在+3至-4的等級(jí)下以(統(tǒng)計(jì)學(xué)的)直方圖來(lái)評(píng)定。
由10次試驗(yàn)獲得的平均值伴隨有高值和低值。
通過(guò)證實(shí)組合物的改變會(huì)影響或改進(jìn)對(duì)其化妝表觀相對(duì)于參比制劑(R)來(lái)詳細(xì)評(píng)價(jià)制劑。
表B概括了有關(guān)多種賦形劑對(duì)參比制劑的主要解釋。
通過(guò)將乙基纖維素的量限定在3％(A)來(lái)改進(jìn)參比制劑(R)的感覺(jué)(油膩性低，粘著性低并且殘留少)。利用裝置的泵通過(guò)將該制劑更好分散的方式來(lái)獲得改進(jìn)了的噴霧性。當(dāng)乙基纖維素量為3％時(shí)，甚至可以將加入的Dragoxat提高到30％，同時(shí)維持噴霧制劑非常良好的感覺(jué)。
等級(jí)緊隨(E)后的制劑具有略大量的殘余物。它仍然含有3％乙基纖維素，但溶劑含有一部分較難噴霧的異丙醇。涂敷區(qū)域必須小于相同體積的溶液，由此殘余物在皮膚上必須稠厚。發(fā)現(xiàn)最不宜人(B、R、F和G)的制劑均含有4至5％的乙基纖維素，因?yàn)樗鼈冞^(guò)于油膩或粘著。結(jié)果與采用乙醇或異丙醇相同。通過(guò)加入1％的被描述為優(yōu)化噴霧的化合物(聚硅氧烷或液體石蠟)并沒(méi)有觀察到有所改進(jìn)(F和G)。制劑(D)產(chǎn)生非常分散的結(jié)果。它含有4％乙基纖維素和30％Dragoxat。溶液不易于噴霧。
從總體上講應(yīng)用乙醇或異丙醇是等同的。
參比制劑略微油膩和粘著。只需將乙基纖維素的量限定在0.5-3％，就可以很大地改進(jìn)結(jié)果且結(jié)果令人滿意。
殘留物從較少至非常少，由此相當(dāng)有光澤但不油膩，并且完全難以粘著。
滲透是由足夠快達(dá)到非?？?。
更特別是，按照本發(fā)明，開(kāi)發(fā)出了含有減肥活性劑的薄膜制劑。
這些減肥活性劑優(yōu)選是神經(jīng)肽Y(NPY)受體拮抗劑或α2-受體拮抗劑。大量的此類活性劑描述在專利申請(qǐng)EP838217中。
在美容學(xué)中并且也在減肥方面，活性成分的透皮吸收類似于被動(dòng)擴(kuò)散，限制步驟是穿過(guò)角質(zhì)層的時(shí)間，其不滲透性比表皮或真皮高1000倍。
本發(fā)明薄膜所預(yù)期的主要優(yōu)越性之一在于除去這種對(duì)擴(kuò)散的透皮阻力。透皮吸收的增強(qiáng)將導(dǎo)致濕潤(rùn)和角質(zhì)層溫度的提高，隨后薄膜為涂敷位點(diǎn)提供半閉合。
減肥薄膜的預(yù)期效果主要涉及特征為存在頑固性疏松結(jié)締組織炎(cellulite)的機(jī)體區(qū)域。
對(duì)于這些疏松結(jié)締組織炎(cellulite)已經(jīng)牢固建立的位點(diǎn)，必須能夠在它們通過(guò)肥胖細(xì)胞自然代謝掉之前更新并維持活性物質(zhì)的作用。
利用活性物質(zhì)，薄膜技術(shù)可以在角質(zhì)層上產(chǎn)生儲(chǔ)庫(kù)作用，由該儲(chǔ)庫(kù)作用實(shí)現(xiàn)活性劑均勻且連續(xù)擴(kuò)散到皮膚的下層。由于這種連續(xù)性擴(kuò)散，確保在肥胖細(xì)胞的區(qū)域內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存在活性劑。
這使貯藏受體始終飽和，由此才能夠有效減少在頑固性疏松結(jié)締組織炎區(qū)域存在的橙皮效應(yīng)。
薄膜的優(yōu)勢(shì)方面首先是由含有活性物質(zhì)的基質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的，并且第二是由其涂敷體系產(chǎn)生的。
因?yàn)樗梢灾苿﹪娡吭谄つw上，薄膜形成薄而柔軟且無(wú)形的薄膜，由此薄膜擴(kuò)散出活性物質(zhì)。
形成薄膜的低厚度不會(huì)阻礙皮膚和外界環(huán)境之間存在的氣體和水分的交換，由此進(jìn)一步提供產(chǎn)品的耐受性。薄膜的柔軟性還提供了較好的舒適感。
對(duì)于活性物質(zhì)，薄膜含有NPY拮抗劑和α2拮抗劑活性劑，濃度比例如EP838217中公開(kāi)的常規(guī)液體保持濃度高10倍。
因此，由于其生物利用度通過(guò)活性物質(zhì)的連續(xù)擴(kuò)散方式隨時(shí)間受到雙重控制，和通過(guò)使活性嚴(yán)格限制在噴涂位置的方式局部化，薄膜能夠通過(guò)NPY受體拮抗劑和α2受體拮抗劑向肥胖細(xì)胞貯藏受體提供有效和長(zhǎng)時(shí)間的飽和作用，由此使習(xí)慣性抵抗減肥處理的區(qū)域減小。
本發(fā)明的皮膚給藥組合物可以按常規(guī)方式、通過(guò)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式、通過(guò)將多種組分按照選定比例混合在一起來(lái)制備。
譬如，可以在攪拌下將透皮吸收促進(jìn)劑溶解在溶劑中，隨后加入活性成分并且最后加入釋放基質(zhì)。
構(gòu)成本發(fā)明組合物部分的所有物質(zhì)是已知產(chǎn)品或可以通過(guò)已知方法制備，一些這些產(chǎn)物是可商購(gòu)的。
由此獲得的本發(fā)明的皮膚用組合物可以通過(guò)任何方式涂敷在皮膚區(qū)域內(nèi)，利用10-40cm2的范圍內(nèi)，如30cm2，特別是且優(yōu)選利用一種已知且出售的劑量泵直接噴涂，噴涂借助于拋射劑如壓縮或液化氣體。
雖然現(xiàn)有技術(shù)作出相反的斷言，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)采用該組合物，由乙基纖維素形成的釋放基質(zhì)不會(huì)引起任何因阻塞噴霧頭噴嘴出口導(dǎo)致的梗阻，因此本發(fā)明的組合物可以在拋射劑氣體的存在下噴霧，而無(wú)需擔(dān)心任何噴霧容器的變壞。
本發(fā)明的組合物因此可以利用裝配有計(jì)量閥的容器通過(guò)噴霧來(lái)施用，該容器含有過(guò)量拋射劑氣體如氮?dú)饣虻牡蛢r(jià)氧化物，或液化氣體如丁烷或丙烷。
按照另一目的，本發(fā)明涉及適合于皮膚施用的化妝品組合物的基質(zhì)，該基質(zhì)含有a)用于釋放活性成分的聚合基質(zhì)，其干燥后能夠形成柔軟薄膜，b)活性成分透皮吸收的促進(jìn)劑，c)能夠溶解釋放基質(zhì)和透皮吸收促進(jìn)劑并且也通過(guò)在接觸皮膚上蒸發(fā)被迅速除去的非水溶劑，d)拋射劑氣體。
聚合基質(zhì)應(yīng)選自聚合和共聚物質(zhì)，特別是選自如上定義的纖維素聚合物或共聚物，同時(shí)透皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)選自如上所述的脂族脂肪酸酯或脂族脂肪醇，特別是式I的酯類或式II的醇類。
對(duì)于非水溶劑，它是一種常壓下沸點(diǎn)低于100℃的化合物，如上所述。
這些適合皮膚用化妝品組合物的基質(zhì)的不同成分應(yīng)被分配在含有活性成分的有關(guān)化妝品組合物中，該釋放基質(zhì)占0％-7％，透皮吸收促進(jìn)劑占15％-30％并且非水溶劑占44％-84.9％，這些百分比是以最終的化妝品組合物的重量計(jì)。
本發(fā)明這些適合皮膚用組合物的基質(zhì)可以通過(guò)常規(guī)方法將多種組分按照選定比例混合在一起來(lái)制備。
拋射劑氣體優(yōu)選選自丙醇和丁醇。
本發(fā)明的成膜組合物和本發(fā)明的膚用組合物的基質(zhì)具有無(wú)可挑剔的優(yōu)越性，因?yàn)樗鼈兡軌蛞鸹钚晕镔|(zhì)的透皮擴(kuò)散，從而由約10-40cm2的皮膚覆蓋范圍在至少12小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生恒定且可控的有效水平。
此外，本發(fā)明的組合物和膚用組合物的基質(zhì)不存在任何令人不快的氣味，可以涂布在選定皮膚的整個(gè)區(qū)域內(nèi)形成均勻薄膜。
這些薄膜足夠柔軟且耐磨，由此避免任何使用者皮膚的惡化并且比已知膚用裝置具有更好的耐受性，這歸因于其厚度薄，并且由于不存在任何覆蓋物，所以沒(méi)有阻礙與外界環(huán)境之間的氣體和水分交換。
最后，本發(fā)明的采取柔軟薄膜形式的組合物為使用者提供了更大的舒適感，并且因其透明性而完全不可見(jiàn)。
進(jìn)行多種體外和體內(nèi)試驗(yàn)來(lái)證實(shí)本發(fā)明組合物的特征和特性。
本發(fā)明的化妝品組合物優(yōu)選含有減肥活性物質(zhì)。
減肥活性物質(zhì)優(yōu)選選自NPY或α2受體拮抗劑。
在這樣的情況下，所用活性物質(zhì)譬如是鏈霉菌屬菌株SEBR2794(在巴斯得學(xué)會(huì)(Institut Pasteur)的C.N.C.M.以編號(hào)I-1332保藏)的提取物，和地衣型芽胞桿菌(Bacillus licheniformis)菌株SEBR 2464(在巴斯得學(xué)會(huì)的C.N.C.M.以編號(hào)I-1778保藏)。它們?cè)谙挛膶⒈环Q作減肥活性物質(zhì)。
臨床效果研究采用含有NYP和α2受體拮抗劑的減肥組合物進(jìn)行。這項(xiàng)研究的目的是評(píng)價(jià)與Lipofactor流體結(jié)合使用的薄膜的功效(LipofactorSanofi的注冊(cè)商標(biāo))。
a)方案28天的時(shí)間內(nèi)對(duì)31名婦女進(jìn)行該試驗(yàn)。受試者是在臨床檢查且證實(shí)存在呈現(xiàn)疏松結(jié)締組織炎區(qū)域后被接納。這些受試者在同一大腿上涂敷所述流體和薄膜，按隨機(jī)方式定義，另一條腿作為未處理對(duì)照。
將該流體以預(yù)定量涂敷在自膝蓋至臀溝處的整個(gè)大腿上。涂敷是在晚間進(jìn)行，勿須產(chǎn)品滲透所需之外的按摩。
在清晨以高度定位方式將薄膜涂敷在以下4個(gè)位置·大腿的外部上側(cè)面，·大腿的內(nèi)部上表面·臀部表面(臀部層)·膝蓋的內(nèi)表面每天薄膜的用量相當(dāng)于兩次并連噴霧，由此覆蓋有關(guān)區(qū)域。
功效的評(píng)定是在第T0(處理之前)和T28天進(jìn)行并且采用三種不同的方法·超聲回波描記術(shù)來(lái)測(cè)量大腿三個(gè)位置和膝蓋一個(gè)位置處脂肪組織的厚度；·臨床評(píng)價(jià)大腿外表面的大凸紋(橙皮效應(yīng))；·橙皮效應(yīng)緩解的圖像分析。
b)結(jié)果
超聲回波描記術(shù)表1顯示出受試者的主要特征。
受試者的體重是在實(shí)驗(yàn)第28天結(jié)束時(shí)測(cè)定。觀察到?jīng)]有明顯變化，因此可以確認(rèn)觀察結(jié)果與試驗(yàn)產(chǎn)品活性的關(guān)系。
表1個(gè)體的特性
(a)體重指數(shù)表2和

圖1顯示試驗(yàn)1個(gè)月后肥胖組織的厚度均減小。
根據(jù)區(qū)域的不同，與在T0測(cè)定的值對(duì)比，觀察到肥胖組織的厚度明顯減小，達(dá)到-10％的級(jí)別。
表2根據(jù)被處理位置的肥胖組織的平均減少率(相對(duì)于T0表示的變化百分比)
*S(p＜＜0.05)
圖1T0和T28天之間各個(gè)位置的變化百分比 這些結(jié)果似乎非常明顯并且只與被處理側(cè)有關(guān)。同時(shí)，觀察到對(duì)照側(cè)對(duì)照位置有很穩(wěn)定的效果，其變化范圍不明顯為-0.3至±0.1mm。
臨床評(píng)價(jià)和圖像分析大凸紋(relief)的臨床評(píng)價(jià)是利用照相底片由5名評(píng)估者來(lái)完成。隨機(jī)分布后，由評(píng)估者通過(guò)與校準(zhǔn)范圍(參比相片)對(duì)比來(lái)將所有底片分級(jí)，構(gòu)成約7個(gè)級(jí)別的強(qiáng)度。
對(duì)于5位受試者，預(yù)先進(jìn)行輪廓測(cè)定(profilometric)分析由此計(jì)算出各圖像上指定區(qū)域的平均凸紋并且相應(yīng)于3×130mm的等同皮膚面積。
利用31名志愿者的處理和對(duì)照大腿外側(cè)面的底片，通過(guò)5名評(píng)估者分析后，從臨床角度確認(rèn)皮膚凸紋有所改善。
在T0和T28天之間處理大腿的改善很明顯(p＜＜0.05)，在同一時(shí)間內(nèi)，未處理側(cè)沒(méi)有獲得明顯的結(jié)果。
表3對(duì)比5名受試者臨床變化和圖像分析之間的結(jié)果
在該研究過(guò)程中對(duì)113名具有疏松結(jié)締組織炎的招募婦女進(jìn)行薄膜概念的評(píng)價(jià)。
以兩次接連噴霧涂敷4周薄膜，由此覆蓋有關(guān)區(qū)域。在研究結(jié)束時(shí)評(píng)定薄膜的功效。
由這個(gè)研究顯然可以看出，就功效而言，薄膜一般能夠顯著改善位于下肢上的橙皮效應(yīng)。
通過(guò)將73g乙醇和20g2-乙基己酸2-乙基己酯在一起混合30秒來(lái)制備98g的皮膚用基質(zhì)。隨后在劇烈攪拌下加入5g的乙基纖維素6mPa.s，由此避免結(jié)塊的形成。由此制得的基質(zhì)通過(guò)混合適于接納活性劑，由此形成含有2％重量該活性劑的化妝品組合物，其可以通過(guò)噴霧涂敷。
異壬酸異壬酯 15乙基纖維素 5二甘醇單乙基醚 10
表B 賦形劑相對(duì)于參比制劑的評(píng)估分級(jí)
權(quán)利要求
1.皮膚用化妝品組合物，其特征在于含有a)任選地一種在干燥后能夠形成柔軟薄膜的聚合釋放基質(zhì)，選自纖維素聚合物或共聚物；b)活性成分；c)以該組合物重量計(jì)5％至30％的活性成分透皮吸收促進(jìn)劑；d)能夠溶解所述釋放基質(zhì)、活性成分和透皮吸收促進(jìn)劑并且還通過(guò)在接觸皮膚上蒸發(fā)迅速被除去的非水溶劑，所述透皮吸收促進(jìn)劑選自·可溶于生理可接受非水溶劑中且通式如下的脂族脂肪酸酯 其中R表示任選地被羥基、羧基或C1-C4酰氧基取代的直鏈或支鏈C2-C17烷基或鏈烯基，和R1表示任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈C3-C8烷基，或R1表示基團(tuán)-CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3，該脂族脂肪酸酯具有至少10個(gè)碳原子和最多2個(gè)羥基，·可溶液生理可接受非水溶劑且通式如下的脂族脂肪醇，R2-OHII其中R2表示C10-C20烷基，e)至少一種拋射劑氣體。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述聚合釋放基質(zhì)是以該組合物重量計(jì)0％至7％的比例存在。
3.按照權(quán)利要求2的組合物，其特征在于所述聚合釋放基質(zhì)是以該組合物重量計(jì)1％至5％的比例存在。
4.按照權(quán)利要求1-3之一所述的組合物，其特征在于所述活性成分是以該組合物重量計(jì)0.1％至20％的比例存在。
5.按照權(quán)利要求1-4之一所述的組合物，其特征在于所述透皮吸收促進(jìn)劑是以該組合物重量計(jì)15％至25％的比例存在。
6.按照權(quán)利要求1-5之一所述的組合物，其特征在于所述非水溶劑是以該組合物重量計(jì)44％至84.9％的比例存在。
7.按照權(quán)利要求1-6之一的組合物，其特征在于聚合釋放基質(zhì)是可溶于非水溶劑的纖維素聚合物或共聚物。
8.按照權(quán)利要求7的組合物，其特征在于所述纖維素聚合物或共聚物是可以接枝或未接枝的乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素或羥丙基甲基纖維素。
9.按照權(quán)利要求7的組合物，其特征在于所述纖維素聚合物或共聚物是乙基纖維素。
10.按照權(quán)利要求1-9的組合物，其特征在于所述活性成分為減肥活性物質(zhì)，該物質(zhì)是NPY受體拮抗劑和/或α2受體拮抗劑。
11.按照權(quán)利要求1-10之一所述的組合物，其特征在于活性成分選自通過(guò)發(fā)酵微生物所得提取物。
12.按照權(quán)利要求11的組合物，其特征在于活性物質(zhì)是以該組合物重量的0.5％至6％的比例存在。
13.按照權(quán)利要求12的組合物，其特征在于所述活性物質(zhì)是以該組合物重量的1％至2％的比例存在。
14.按照權(quán)利要求1-10之一所述的組合物，含有由NPY拮抗劑和α2拮抗劑組成的活性物質(zhì)的聯(lián)合形式，其特征在于所用活性物質(zhì)是在巴斯德學(xué)會(huì)的C.N.C.M.以編號(hào)I-1332保藏的鏈霉菌屬菌株SEBR 2794的提取物，和在巴斯德學(xué)會(huì)的C.N.C.M.以編號(hào)I-1778保藏的地衣型芽胞桿菌屬菌株SEBR2464的提取物。
15.按照權(quán)利要求1-14之一的組合物，其特征在于R1表示異丙基、2-乙基己基或1，2-二羥乙基。
16.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于透皮吸收促進(jìn)劑選自·2-乙基己酸2-乙基己酯·肉豆蔻酸異丙酯·二甘醇單乙醚肉豆蔻酸酯·棕櫚酸異丙酯·2-辛基癸醇·十一碳烯酸2-乙基己酯·琥珀酸2-乙基己酯·12-羥基硬脂酸2-乙基己酯·12-乙酰氧基硬脂酸2-乙基己酯·甘油異硬脂酸酯·月桂酸己酯
17.按照權(quán)利要求1或15的組合物，其特征在于所述透皮吸收促進(jìn)劑是2-乙基己酸2-乙基己酯。
18.按照權(quán)利要求1-17之一的組合物，其特征在于所述非水溶劑是常壓下沸點(diǎn)低于100℃的化合物。
19.按照權(quán)利要求18的組合物，其特征在于所述沸點(diǎn)低于100℃的化合物是二氯甲烷、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。
20.按照權(quán)利要求18的藥物組合物，其特征在于所述非水溶劑是乙醇。
21.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于·所述纖維素聚合物或共聚物是乙基纖維素·所述活性物質(zhì)是減肥活性物質(zhì)·所述透皮吸收促進(jìn)劑是2-乙基己酸2-乙基己酯·所述溶劑是乙醇·拋射劑氣體是丁烷。
22.按照權(quán)利要求21的組合物，其特征在于它含有·3％乙基纖維素；·2％減肥活性物質(zhì)；·20％2-乙基己酸2-乙基己酯；和·75％乙醇·拋射劑氣體。
23.按照權(quán)利要求1或21的組合物，其特征在于它含有·5％乙基纖維素；·2％減肥活性物質(zhì)；·20％2-乙基己酸2-乙基己酯；和·73％乙醇·拋射劑氣體。
24.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它含有·5％乙基纖維素；·2％減肥活性物質(zhì)；·20％2-乙基己酸2-乙基己酯；和·74％乙醇·拋射劑氣體。
25.按照權(quán)利要求1的組合物，其特征在于它含有·2％乙基纖維素；·1％減肥活性物質(zhì)；·20％2-乙基己酸2-乙基己酯；和·77％乙醇·拋射劑氣體。
26.按照權(quán)利要求1-25之一所述的組合物，其特征在于利用壓縮或液化拋射劑氣體通過(guò)噴霧進(jìn)行涂敷。
27.按照權(quán)利要求1-26之一所述的組合物，其特征在于涂敷在皮膚10-40cm2的區(qū)域上。
28.供皮膚施用的化妝品組合物的基質(zhì)，其特征在于其中含有a)釋放活性成分的在干燥后能夠形成薄膜的聚合基質(zhì)，其選自纖維素聚合物或共聚物；b)以該組合物重量計(jì)15％至30％的活性成分透皮吸收促進(jìn)劑；c)能夠溶解所述釋放基質(zhì)和透皮吸收促進(jìn)劑并且還通過(guò)在接觸皮膚上蒸發(fā)迅速被除去的非水溶劑，所述透皮吸收促進(jìn)劑選自·可溶于生理可接受非水溶劑中且通式如下的脂族脂肪酸酯 其中R表示任選地被羥基、羧基或C1-C4酰氧基取代的直鏈或支鏈C2-C17烷基或鏈烯基，和R1表示任選地被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈C3-C8烷基，或R1表示基團(tuán)-CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3，該脂族脂肪酸酯具有至少10個(gè)碳原子和最多2個(gè)羥基，·可溶于非水溶劑且通式如下的脂族脂肪醇，R2-OHII其中R2表示C10-C20烷基，d)至少一種拋射劑氣體。
29.按照權(quán)利要求28的組合物用基質(zhì)，其特征在于所述纖維素聚合物或共聚物是可以接枝或未接枝的乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素或羥丙基甲基纖維素。
30.按照權(quán)利要求29的組合物用基質(zhì)，其特征在于纖維素聚合物或共聚物是乙基纖維素。
31.按照權(quán)利要求28-30之一的組合物用基質(zhì)，其特征在于所述透皮吸收促進(jìn)劑選自·2-乙基己酸2-乙基己酯·肉豆蔻酸異丙酯·二甘醇單乙醚肉豆蔻酸酯·棕櫚酸異丙酯·2-辛基癸醇·十一碳烯酸2-乙基己酯·琥珀酸2-乙基己酯·12-羥基硬脂酸2-乙基己酯·12-乙酰氧基硬脂酸2-乙基己酯·甘油異硬脂酸酯·月桂酸己酯
32.按照權(quán)利要求31的組合物用基質(zhì)，其特征在于所述透皮吸收促進(jìn)劑是2-乙基己酸2-乙基己酯。
33.按照權(quán)利要求28-32之一所述的組合物用基質(zhì)，其特征在于所述非水溶劑是常壓下沸點(diǎn)低于100℃的化合物。
34.按照權(quán)利要求33的組合物用基質(zhì)，其特征在于所述沸點(diǎn)低于100℃的化合物是二氯甲烷、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。
35.按照權(quán)利要求33的組合物用基質(zhì)，其特征在于所述沸點(diǎn)低于100℃的化合物是乙醇。
36.按照權(quán)利要求28至35之一所述的組合物用基質(zhì)，其特征在于所述組合物含有活性物質(zhì)，占該釋放基質(zhì)的0-7％；占15％-30％的透皮吸收促進(jìn)劑和占44％-84.9％非水溶劑，這些百分比是以最終組合物的重量計(jì)。
37.含有權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)所述組合物的泵噴式裝置。
38.按照權(quán)利要求1的化妝品組合物，其特征在于它含有至少一種減肥活性物質(zhì)。
39.按照權(quán)利要求38所述的化妝品減肥組合物，其特征在于它含有NPY受體拮抗劑和α2受體拮抗劑。
40.按照權(quán)利要求39所述的化妝品減肥組合物，其特征在于它含有在巴斯德學(xué)會(huì)的C.N.C.M.以編號(hào)I-1332保藏的鏈霉菌屬菌株SEBR 2794的提取物，和在巴斯德學(xué)會(huì)的C.N.C.M.以編號(hào)I-1778保藏的地衣型芽胞桿菌屬菌株SEBR2464的提取物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的適合活性物質(zhì)或活性成分的皮膚施用的組合物。更具體地,本發(fā)明涉及干燥后能夠在皮膚上形成柔軟薄膜的皮膚用減肥組合物和能夠用于該組合物的基質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1331587SQ9981496
公開(kāi)日2002年1月16日 申請(qǐng)日期1999年12月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月24日
發(fā)明者B·伊勒爾, H·索納爾 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司