專(zhuān)利名稱(chēng)：用作抗病毒劑的4－氧代－1,4－二氫－3－喹啉甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺衍生物，更具體地說(shuō)，提供了式I的(4-氯芐基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺。這些化合物適用作抗病毒劑，具體地說(shuō)，用作抗皰疹家族病毒的抗病毒劑。
皰疹病毒包括一大類(lèi)雙鏈DNA病毒。它們是人類(lèi)最常見(jiàn)病毒性疾病的來(lái)源。已證實(shí)有八種皰疹病毒感染人，即，單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、人巨細(xì)胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)和人皰疹病毒6、7和8(HHV-6、HHV-7和HHV-8)。
HSV-1和HSV-2分別對(duì)唇和生殖器引起皰疹性損傷。它們還偶爾引起眼的感染和腦炎。HCMV引起嬰兒的先天缺陷和無(wú)免疫應(yīng)答患者的各種疾病(例如視網(wǎng)膜炎、肺炎和胃腸疾病)。VZV是禽痘和帶狀皰疹的病原體。EBV引起感染性單核細(xì)胞增多。它還在無(wú)免疫應(yīng)答的患者中引起淋巴瘤，而且與非洲淋巴瘤、鼻咽瘤和何杰金氏病相關(guān)。HHV-6是玫瑰疹的病原體，而且可能與多發(fā)性硬化和慢性疲勞綜合征相關(guān)。HHV-7疾病的相關(guān)性尚不清楚，但它還可能與某些玫瑰疹相關(guān)。HHV-8已與卡波西肉瘤、基于體腔的淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)。
本發(fā)明的化合物與所有其它羥基喹啉藥劑的不同之處在于，式I的N-苯基甲基上氯取代基的獨(dú)特位置是具有有用的抗病毒活性的關(guān)鍵。這些化合物適用于治療或預(yù)防前面論及的皰疹病毒感染，特別是人巨細(xì)胞病毒感染。
美國(guó)專(zhuān)利5,891,878公開(kāi)了結(jié)構(gòu)1的化合物在治療病態(tài)方面的應(yīng)用，所述病態(tài)能通過(guò)抑制磷酸二酯酶IV或腫瘤壞死因子的產(chǎn)生而調(diào)節(jié)， 其中，R1可以是烷基(1～6)，烷基(1～6)環(huán)烷基，烷基(1～6)雜環(huán)，烷基(1～6)芳基或烷基(1～6)雜芳基，各自任選被鹵原子，烷氧基，羥基，CN，CO2H或相應(yīng)的酯或酰胺，烷基(1～6)，NR9R10，SO2NR2取代；R3可以是苯基，吡啶基，呋喃基，吡嗪基，噠嗪基，嘧啶基或環(huán)烷基(3～10)，它可任選被鹵原子，烷氧基(1～6)，OH，CN，CO2H和相應(yīng)的酯或酰胺，烷基(1～6)，鹵代烷基(1～6)，NR9R10，SO2NR2，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)取代，或者可被稠合入第二個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)；R4-7可以是氫，鹵素，烷氧基(1～6)，羥基，CN，CO2H，CO2烷基(1～6)，CONH烷基(1～6)，CON二烷基(1～6)，NR9R10或烷基(1～6)，其中，烷基可被鹵原子，烷氧基(1～6)，羥基，CN，CO2烷基(1～6)，CONH烷基(1～6)，CON二烷基(1～6)，NR9R10，SO2NR2取代；任何兩個(gè)相鄰的取代基R4-7可形成包含0、1或2個(gè)雜原子的5～7元環(huán)；R9-10可以是氫，烷基(1～6)，芳基，雜芳基，COCF3，SO2CF3，環(huán)烷基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，芳基磺酰，烷基磺酰；或者NR9R10可形成一個(gè)5或6元環(huán)，例如吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)或哌嗪環(huán)；n可以是0～3。
美國(guó)專(zhuān)利5,175,151公開(kāi)了作為抗病毒劑和抗高血壓劑的結(jié)構(gòu)2的化合物， 其中，R1可以是烷基、鹵代烯基、(CH2)nCO2R或(CH2)nR6R7，其中，R6和R7可以是氫或烷基；R2可包括烷基，烷氧基，芳氧基，芳基，芳烷基，鹵原子，酰氧基，任選取代的氨基，羥基，CH2OH，CO2H，烷基酯，CF3；R3可以是烷基，芳烷基，任選取代的芳基，烷基雜芳基，(CH2)nCO2R或(CH2)nOH；R5可以是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜烷基或烷氧基。此專(zhuān)利實(shí)際上要求明顯更窄的范圍，它不包括3-甲酰胺。
PCT公開(kāi)WO97/14682描述了適用作促性腺激素(gronadotropin)釋放激素拮抗物的一般結(jié)構(gòu)3的化合物 其中，R1是式XNR5R6的取代基，其中，X是任選被鹵原子取代的亞烷基或烷基，R5是芳烷基取代基，R6是烷基取代基；R2是酰氨基芳基取代基；R3是鹵代芳烷基取代基；而且R4是任選酯化的或酰胺化的羰基，就它來(lái)說(shuō)，NHCH2Ph是所述公開(kāi)中指定的。
美國(guó)專(zhuān)利5,328,887公開(kāi)了用于熱傳遞過(guò)程的化合物，它們應(yīng)包括亞結(jié)構(gòu)4，其中R可以是任選取代的烴基；R′可以是任選取代的甲酰胺；而且喹啉環(huán)也可任選被取代。 PCT公布WO98/23608公開(kāi)了結(jié)構(gòu)5的化合物 其中，U可以包括-(CH2)n-，-(CH2)n-[O，S，N]-(CH2)n-，或者通過(guò)氮連接的連接基；R可以是含氮的雜芳基取代基或胍取代基；R′可以是氫，烷基(1～4)，或者苯基烷基(1～4)；W是C1-3烷基，其中，該烷基被一個(gè)或兩個(gè)非氫取代基取代了，這些取代基可以包括鹵原子取代的苯基；而且Y可以是各種羧酸鹽衍生物、磺酸鹽衍生物、磷酸鹽衍生物和雜環(huán)，不過(guò)，不可能是氫。
PCT公布WO99/32450公開(kāi)了結(jié)構(gòu)6的化合物 它們適用作抗病毒劑。
本發(fā)明提供了式I的化合物 其中，R1是C1-7烷基，任選被羥基或NR4R5取代；R2是C1-7烷基，它被羥基或NR4R5取代；R3是H、F或C1-7烷氧基；R4和R5與N一起是5元或6元雜環(huán)部分，它具有1～3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其中，硫可被一個(gè)或兩個(gè)氧原子取代；及其藥物上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含藥物上可接受的載體和有效量的式I化合物，一種治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)皰疹病毒感染的方法，以及式I化合物在制備用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的皰疹病毒感染的藥物方面的應(yīng)用。
就本發(fā)明來(lái)說(shuō)，各種含烴部分的碳原子含量由標(biāo)示該部分中最少和最大碳原子數(shù)的前綴表示，即，前綴Ci-j表示整數(shù)“i”到整數(shù)“j”個(gè)碳原子數(shù)的部分(包括端點(diǎn)在內(nèi))。例如，(C1-3)烷基表示1～3個(gè)碳原子的烷基(包括端點(diǎn)在內(nèi))，或者甲基、乙基、丙基和異丙基，它們的直鏈和支化形式。
本發(fā)明的化合物是根據(jù)IUPAC或CAS命名系統(tǒng)命名的。
術(shù)語(yǔ)“C1-7”、“C1-5”和“C1-4”烷基分別表示具有1～7個(gè)、1～5個(gè)和1～4個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和它們的異構(gòu)形式。
5元或6元雜環(huán)部分包括噻二唑基、噻唑基、1，1-二氧-噻唑基、1-氧-噻唑基、苯并噻唑基、吡啶基、咪唑基、吲哚基、吡咯基、嗎啉基、噻吩基和2-氧-噁唑基。
本發(fā)明的化合物可呈藥物上可接受的鹽的形式。
“藥物上可接受的鹽”表示那些鹽，即，它們具有母體化合物的生物效果和特性，不是生物上不希望的或其它方面不希望的。哺乳動(dòng)物指人和動(dòng)物。
下列示意圖A～D描述了本發(fā)明的式I化合物的制備。所有的原料都是通過(guò)這些示意圖中描述的方法、通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的或者可商購(gòu)。本發(fā)明的全部最終化合物都是通過(guò)這些示意圖中描述的方法或通過(guò)與其類(lèi)似的方法制備的，這些方法應(yīng)是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。這些示意圖中應(yīng)用的全部可變因數(shù)如下文的定義或如權(quán)利要求中的定義。
在圖A中，結(jié)構(gòu)A-1(4-羥基-6-碘-3-喹啉甲酸乙酯)是這樣制備的將4-碘苯胺與乙氧基甲撐丙二酸二乙酯加熱，先在約150℃下、接著在二苯醚中回流?；衔顰-1與4-氯芐胺在約160℃下的氨解提供酰胺A-2。鈀和銅介導(dǎo)的A-2與炔丙醇偶聯(lián)導(dǎo)致化合物A-3。用碳酸鉀和任選取代的烷基鹵對(duì)吡啶酮氮原子進(jìn)行的烷基化，提供結(jié)構(gòu)A-4的化合物。應(yīng)用鉑催化劑將炔用氫氣氫化，提供結(jié)構(gòu)A-5的化合物。
圖A 在圖B中，結(jié)構(gòu)B-1(2-氟-5-碘苯甲酸)是通過(guò)4-氟碘苯的陰離子羧化制備的。B-1與碳酰二咪唑反應(yīng)，接著用三甲基甲硅烷基丙二酸乙酯處理生成的?；溥蚧铮S后脫羧，給出β-酮酯B-2。通過(guò)依次用原甲酸三乙酯、胺和叔丁醇鉀處理將所述酮酯轉(zhuǎn)化為喹啉酮B-3。用4-氯芐胺對(duì)該酯進(jìn)行氨解，給出結(jié)構(gòu)B-4的化合物。應(yīng)用鈀和銅催化劑進(jìn)行炔丙醇的偶聯(lián)而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)B-5。應(yīng)用氫氣和鉑催化劑進(jìn)行三鍵的氫化而提供羥丙基衍生物B-6。
圖B 在圖C中，用硼烷將通過(guò)相應(yīng)格利雅試劑(Grignard)的羰基化制備的羧酸C-1[3-甲基-3-(4-硝基苯基)丁酸]還原成相應(yīng)的醇。以芐基醚形式保護(hù)生成的醇C-2，將相應(yīng)的硝基官能團(tuán)還原成苯胺C-3。將C-3與乙氧基甲撐丙二酸二乙酯加熱，接著在二苯醚中回流進(jìn)行熱分解而給出4-羥基喹啉C-4。將化合物C-4與4-氯芐胺在約190℃下氨解提供酰胺C-5，然后用烷基鹵和碳酸鉀對(duì)C-5的吡啶酮氮原子進(jìn)行烷基化而提供化合物C-6。在氫解條件下使所述芐基醚去保護(hù)而提供所需的本發(fā)明式I的羥烷基4-喹諾酮甲酰胺。
圖C 在圖D中，鈀催化的6-碘-4-羥基喹啉-3-甲酰胺A-2的羰基化(見(jiàn)圖A)給出相應(yīng)的酯D-1，然后用LAH將它還原而給出醇D-2。用烷基鹵和碳酸鉀對(duì)吡啶酮氮原子進(jìn)行烷基化而提供結(jié)構(gòu)D-3。用甲磺酰氯處理D-3，接著用相應(yīng)的伯胺或仲胺置換而提供結(jié)構(gòu)D-4的化合物，其中，R4和R5如前述定義。
圖D 在圖E中，將式D-4(見(jiàn)圖D)的相應(yīng)化合物(其中，NR2是硫代嗎啉)與間-氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)而給出亞砜(E-1)和砜(E-2)。
圖E 圖F闡釋了一個(gè)制備本發(fā)明的式I化合物的具體方法。在圖F中，按發(fā)表的方法[Miocque，M；Vierfond，J.M.，法國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)(Bull.Soc.Chim.Fr.)1970，1901～1907]制備N(xiāo)-甲基苯胺(F-1)。然后將化合物F-1與乙氧基甲撐丙二酸乙酯反應(yīng)而給出F-2，將它在Eaton′s試劑的混合物中加熱而給出喹諾酮F-3。在堿性條件下皂化F-3給出羧酸F-4。接著將F-4與4-氯芐胺在CDI催化下偶聯(lián)而給出F-5。本發(fā)明的實(shí)施例3b中更詳細(xì)地?cái)⑹隽嗽摲椒ā?br> 圖F 本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，描述的合成方法實(shí)際上僅僅是代表性的，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知備選的合成方法。
本發(fā)明的實(shí)例有(a)N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1，1-二甲基丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(b)N-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(c)N-(4-氯芐基)-1-(2-羥乙基)-6-(3-羥丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(d)N-(4-氯芐基)-6-(3-羥丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(e)1-叔丁基-N-(4-氯芐基)-6-(3-羥丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(f)N-(4-氯芐基)-6-[(1，1-二氧-1′，4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(g)N-(4-氯芐基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(h)N-(4-氯芐基)-8-氟-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是(a)N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1，1-二甲基丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(b)N-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(c)N-(4-氯芐基)-1-(2-羥乙基)-6-(3-羥丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(d)N-(4-氯芐基)-6-(3-羥丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(e)N-(4-氯芐基)-6-[(1，1-二氧-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(f)N-(4-氯芐基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(g)N-(4-氯芐基)-8-氟-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是(a)N-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(b)N-(4-氯芐基)-6-(3-羥丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(c)N-(4-氯芐基)-6-[(1，1-二氧-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(d)N-(4-氯芐基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(e)N-(4-氯芐基)-8-氟-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是N-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺，或其藥物上可接受的鹽。
再者，下列化合物在式I的優(yōu)選化合物的制備中作為合成中間體具有特別的價(jià)值(a)2-{[甲基-4-(4-嗎啉基甲基)苯胺基]甲撐}丙二酸二乙酯；(b)1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酸乙酯；以及(c)1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酸。
本發(fā)明的化合物及其藥物上可接受的鹽適用作抗病毒劑。例如，這些化合物適用于抵抗動(dòng)物(包括人)中的病毒感染。具體地說(shuō)，這些化合物具有抗皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒(CMV)的抗病毒活性。這些化合物還具有抗其它皰疹病毒的活性，例如，抗水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒、單純皰疹病毒和人皰疹病毒8型(HHV-8)。
還有，雖然本發(fā)明的很多化合物表現(xiàn)了抗CMV聚合酶的活性，這些化合物可能具有通過(guò)這種或其它作用機(jī)制抗巨細(xì)胞病毒的活性。所以，下文關(guān)于這些化合物抗CMV聚合酶的活性的描述并非意味著將本發(fā)明限制于特定的作用機(jī)制。
本發(fā)明的化合物在下述一個(gè)或多個(gè)分析中表現(xiàn)了活性。所有這些分析都指示化合物的活性，所以指示它作為抗病毒劑的應(yīng)用。
HCMV聚合酶分析法是應(yīng)用數(shù)篇文獻(xiàn)中描述的閃爍親近測(cè)定法(SPA)進(jìn)行的，例如，N.D.Cook等，國(guó)際制藥(PharmaceuticalManufacturing International)，pp49～53(1992)；K.Takeuchi，實(shí)驗(yàn)操作(Laboratory Practice)，九月刊(1992)；美國(guó)專(zhuān)利No.4,568,649(1986)；將它們并入本文作參考。反應(yīng)是在96孔板中進(jìn)行的。對(duì)于100μl體積進(jìn)行分析，它包含5.4mM HEPES(pH7.5)、11.7mM KCl、4.5mM MgCl2、0.36mg/ml BSA和90nM3H-dTTP。應(yīng)用或不用最終濃度為2mM的CHAPS(3-[(3-膽酰氨基丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸鹽)進(jìn)行分析。用包含50％甘油、250mM NaCl、10mMHEPES(pH7.5)、100μg/ml BSA和0.01％疊氮化鈉的酶稀釋緩沖液稀釋HCMV聚合酶。在最終反應(yīng)物體積(即100μl)的10％(或10μl)時(shí)添加(在重組桿狀病毒感染的SF-9細(xì)胞中表達(dá)的、并且按文獻(xiàn)方法純化的)HCMV聚合酶。用50％DMSO稀釋化合物，往每孔添加10μl。對(duì)比孔含相等濃度的DMSO。除非另外說(shuō)明，反應(yīng)都是這樣開(kāi)始的，即，往包含酶、底物和所述化合物的反應(yīng)混合物中添加6nM生物素化poly(dA)-oligo(dT)模板/引物。將板置于25C或37C的H2O浴中保溫，通過(guò)在每孔每次反應(yīng)添加40μl 0.5M EDTA(pH8)終止反應(yīng)。在時(shí)間框內(nèi)終止反應(yīng)，在此期間，底物結(jié)合呈線(xiàn)性，而且根據(jù)應(yīng)用的酶和條件而變，即，對(duì)HCMV聚合酶來(lái)說(shuō)為30min。終止反應(yīng)后，添加10μl抗生蛋白鏈菌素-SPA珠(20mg/ml，于PBS/10％甘油中)。將板在37C下保溫10min，然后平衡到室溫，在Packard Topcount上計(jì)數(shù)。進(jìn)行線(xiàn)性回歸，應(yīng)用計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算IC50值。
一個(gè)關(guān)于上述HCMV聚合酶分析的修飾版本是按上述那樣進(jìn)行的，但作如下改變用100％DMSO稀釋化合物直至最后稀釋入分析緩沖液。在以前的分析中，用50％ DMSO稀釋化合物。將4.5mM二硫蘇糖醇(dithiotherotol，DTT)加到聚合酶緩沖液中。還有，應(yīng)用一份不同的CMV聚合酶，它似乎活性更高，導(dǎo)致更迅速的聚合酶反應(yīng)。該分析中本發(fā)明化合物的測(cè)試結(jié)果如下表1中所示。應(yīng)用與上述那些相似的方法進(jìn)行其它病毒的聚合酶分析。
以藥物組合物形式施用本發(fā)明的這些化合物，所述組合物包含與合適的賦形劑結(jié)合的化合物，它適用于抵抗病毒感染。通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法制備包含適合抗病毒用的化合物的藥物組合物(它還包含本領(lǐng)域熟知的賦形劑)。關(guān)于這些方法和組分的通常認(rèn)可的概要是“Remington’s Pharmaceutical Sciences”E.W.Martin(MarkPulb.Co.，第15版，1975)，將它并入本文作參考。
本發(fā)明的化合物可被腸胃外(例如，通過(guò)靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)，局部，經(jīng)口或經(jīng)直腸施用，取決于制劑是被用來(lái)治療內(nèi)部還是外部病毒感染。
就內(nèi)部感染來(lái)說(shuō)，經(jīng)口或腸胃外施用所述組合物的劑量水平(基于游離堿計(jì)算的)為約0.1～300mg/kg、優(yōu)選1.0～30mg/kg哺乳動(dòng)物體重，以單元?jiǎng)┝啃问接糜谌?，每天以每單元?jiǎng)┝?～1000mg的量施用1～4次。
至于腸胃外施藥或作為滴劑施藥(例如用于眼感染)，所述化合物以濃度為約0.1～10％、更優(yōu)選約0.1～7％的水溶液形式存在。該溶液可包含其它成分，例如乳化劑、抗氧化劑或緩沖劑。
施用本文公開(kāi)的化合物和組合物的確切方案應(yīng)取決于受治療的個(gè)體的需要、治療的類(lèi)別、當(dāng)然還有護(hù)理醫(yī)師的判斷。
表1
符號(hào)“--”表示未測(cè)出數(shù)據(jù)。
聯(lián)系如下實(shí)施例將更好地理解本發(fā)明的化合物和它們的制備，這些實(shí)施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1.N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1，1-二甲基丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺 往3-甲基-3-(4-硝基苯基)丁酸(16.2g)[美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志(J.Amer.Chem.Soc.)1981，103，7768～7773和美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志1948，370～371]的THF(70mL)懸浮液中添加103mL 1.0M硼烷/THF溶液。在室溫下將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物傾入H2O(500mL)中。用碳酸鉀使水層飽和，用二氯甲烷(3×500mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮而得16.16g醇(黃色固體)。將該醇(9.41g)溶于THF(100mL)。添加氫化鈉(60％油分散液；5.40g)，接著添加芐基溴(16.0mL)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)混合物在H2O(400mL)和二氯甲烷(400mL)之間分配。用二氯甲烷(2×400mL)萃取水層。用鹽水(400mL)洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)柱色譜法純化生成的黃色油，給出8.86g(64％)黃色油狀芐基保護(hù)的化合物。將該物質(zhì)(8.51g)懸浮于1/1濃度的HCl/乙醇(200mL)中，添加SnCl2·2H2O(19.22g)。將反應(yīng)物加熱到70℃，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，添加H2O(400mL)。用氫氧化銨將水層調(diào)節(jié)到pH12，用二氯甲烷(2×400mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇，98/2)純化生成的棕色油而給出1.306g(17％)胺(黃色油狀)。將該物質(zhì)(1.306g)與乙氧基甲撐丙二酸二乙酯(0.98mL)混合，加熱到120℃達(dá)2小時(shí)。通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇，98/2)純化反應(yīng)混合物而給出2.044g(96％)丙二酸酯中間體(黃色油狀)。將該物質(zhì)(2.007g)溶于二苯醚(10mL)，加熱到回流，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器除去乙醇達(dá)30min。將反應(yīng)物冷卻到室溫，添加庚烷和乙酸乙酯。使反應(yīng)混合物在室溫下靜置一夜。過(guò)濾出生成的沉淀，與乙酸乙酯研制而給出0.572g(32％)酯(米色固體)。將該酯(0.517g)和4-氯芐胺(1.60mL)混合，加熱到190℃達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫，添加乙酸乙酯和庚烷。將化合物在冷凍機(jī)中放置3d。過(guò)濾出生成的沉淀，從乙酸乙酯/庚烷中重結(jié)晶而給出0.479g(75％)酰胺(米色固體)。往該酰胺(0.565g)的DMF(5mL)溶液中添加碳酸鉀(0.473g)，接著添加碘代甲烷(0.21mL)。將反應(yīng)物加熱到90℃并攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，真空濃縮。通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇98/2)純化生成的殘余物。合并均一的級(jí)分(通過(guò)TLC分析)，真空濃縮而得淺黃色固體，將它從乙酸乙酯/庚烷中重結(jié)晶而得0.471g(81％)N-甲基吡啶酮(白色固體)。將該吡啶酮(0.350g)的乙醇(50mL)溶液在鈀黑(35mg)上氫化45min。通過(guò)C鹽墊片過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮。將生成的黃色固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶而得0.225g(78％)標(biāo)題化合物(淺黃色固體)。
物理特性如下Mp 135-138℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47，8.85，8.26，7.92，7.79，7.42-7.35，4.57，4.27，4.04，3.20，1.90，1.35；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.0，165.0，149.0，146.7，139.1，138.5，131.9，131.7，129.6，128.9，128.8，127.8，126.9，122.3，118.0，110.8，58.2，46.6，41.9，41.6，37.0，29.5；MS(ESI+)for m/z 413(M＋H)+；IR(漂移)2919，1916，1659，1612，1555，1533，1494，1431，1360，1352，1085，813，806，797，682cm-1.
分析測(cè)得(關(guān)于0.17％H2O校正的)C，66.39；H，6.16；N，6.65；Cl，8.39。制備1.N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羥基-6-碘-3-喹啉甲酰胺將4-碘苯胺(8.60g)和乙氧基甲撐丙二酸二乙酯(7.90mL)在130℃下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫，添加60mL二苯醚。在250℃下將溶液加熱1.5小時(shí)，通過(guò)迪安-斯達(dá)克榻分水器除去乙醇。將反應(yīng)物冷卻到室溫，過(guò)濾生成的固體，用己烷洗滌，干燥后得到11.20g 4-羥基-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯。在180℃下將該酯(0.58g)和4-氯芐胺(4.0mL)的混合物加熱1.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，傾入50mL乙醚中。過(guò)濾生成的固體，在乙酸乙酯中研制，再次過(guò)濾而給出所需的產(chǎn)物(0.50g)。
物理特性如下Mp 297-299℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.71，10.27，8.76，8.50，8.02，7.50，7.38，7.33，4.52；IR(mull)3151，3078，3039，1631，1610，1572，1563，1545，1527，1512，1491，1433，1351，1303，799cm-1；MS(ES)438.9(M＋H)，460.9(M＋Na)，436.9(M-H).分析測(cè)得C，46.61；H，2.81；N，6.34；Cl，8.19.制備2.3-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-4-羥基-6-喹啉甲酸甲酯在室溫下攪拌來(lái)自制備1的N-(4-氯芐基)-4-羥基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(30.0g)、Et3N(19.1mL)、MeOH(110.6mL)、Pd(OAc)2(431mg)和1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(791.9mg)于375mL無(wú)水DMF中的溶液直至全部物質(zhì)溶解。緩慢地鼓泡通入CO(g)達(dá)2天，保持在70℃下反應(yīng)。將反應(yīng)物冷卻到室溫。通過(guò)往反應(yīng)混合物中添加160mL 1N HCl使產(chǎn)物沉淀。橙色固體沉淀并收集。將固體與EtOAc研制，過(guò)濾，用CH2Cl2洗滌而給出23.8g(93％)標(biāo)題化合物(米色固體)。物理特性如下Mp 290-292℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.06，10.26，8.83，8.25，7.80，7.39，4.57，3.9；IR(漂移)3222，1724，1646，1619，1574，1544，1512，1489，1404，1359，1288，1277，1242，1210，738cm-1；HRMS(FAB)測(cè)得值371.0794.分析測(cè)得C，61.54；H，3.88；N，7.51.制備3.N-(4-氯芐基)-4-羥基-6-羥甲基-3-喹啉甲酰胺在一個(gè)火焰干燥的1L3頸圓底燒瓶中，將來(lái)自制備2的3-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-4-羥基-6-喹啉甲酸甲酯(3.0g)溶于700mL蒸餾過(guò)的THF。將該懸浮液加熱到67℃使原料溶解。使反應(yīng)物冷卻到室溫，然后在冰浴中冷卻到10℃。一次性添加氫化鋁鋰(552.2mg)。在25℃下攪拌反應(yīng)物，通過(guò)質(zhì)譜法監(jiān)測(cè)至所需產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化。通過(guò)往反應(yīng)混合物中添加2mL H2O、2mL 15％NaOH和2mL H2O猝滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾而除去沉淀的鋁鹽。濃縮濾液得黃綠色殘余物。使該殘余物吸附在二氧化硅上并進(jìn)行色譜處理，用2％MeOH的CH2Cl2溶液(1L)、3％MeOH的CH2Cl2溶液(2L)、4％MeOH的CH2Cl2溶液(2L)、5％MeOH的CH2Cl2溶液(1L)、6％MeOH的CH2Cl2溶液(1L)和7％MeOH的CH2Cl2溶液(2L)洗脫。用4～7％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫所需的產(chǎn)物。濃縮均一的級(jí)分(通過(guò)TLC分析)給出1.85g(67％)標(biāo)題化合物(黃色固體)。
物理特性如下Mp 288-289℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.71，10.48，8.74，8.21，7.71，7.66，7.39，5.38，4.63，4.56；MS(ESI)343.3(M＋H)+，341.3(M－H)-.實(shí)施例2.N-(4-氯芐基)-6-羥甲基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺 在90℃下將來(lái)自制備3的N-(4-氯芐基)-4-羥基-6-羥甲基-3-喹啉甲酰胺(300mg)、K2CO3(485.1mg)和CH3I(0.11mL)于4mL無(wú)水DMF中的溶液加熱3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到室溫，用H2O稀釋而溶解任何鹽并使產(chǎn)物沉淀。使粗產(chǎn)物吸附在二氧化硅上并進(jìn)行色譜處理，用3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫。合并均一的級(jí)分(通過(guò)TLC分析)，濃縮，給出154.2mg(49％)標(biāo)題化合物(白色固體)。
物理特性如下Mp 168-170℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.45，8.87，8.30，7.80，7.38，5.42，4.66，4.57，4.02；MS(ESI)357.2(M＋H)+，355.3(M－H)-.
分析測(cè)得C，63.73；H，4.62；N，7.70.實(shí)施例3a.N-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺 將來(lái)自實(shí)施例2的產(chǎn)物的N-(4-氯芐基)-6-羥甲基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺(140mg)、可力丁(0.061mL)和DMAP(8.1mg)于6.7mL無(wú)水DMF中的溶液冷卻到0℃。滴加甲磺酰氯(0.12mL)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌約2～3小時(shí)。添加嗎啉(0.34mL)。通過(guò)添加H2O使產(chǎn)物沉淀。使粗產(chǎn)物吸附在二氧化硅上并進(jìn)行色譜處理，用2％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫。合并均一的級(jí)分(通過(guò)TLC分析)，濃縮，給出70.1mg(42％)標(biāo)題化合物(白色固體)。
物理特性如下Mp 188-190℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.43，8.87，8.25，7.81，7.38，4.56，4.02，3.63，3.58，2.38；IR(漂移)1654，1606，1568，1554，1501，1364，1348，1342，1316，1134，1111，1005，825，808，800cm-1；MS(ESI)426.3(M＋H)+，424.2(M－H)-.分析測(cè)得C，64.61；H，5.54；N，9.73.制備4.N-(4-氯芐基)-4-羥基-6-(3-羥基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺往來(lái)自制備1的N-(4-氯芐基)-4-羥基-6-碘-3-喹啉甲酰胺(0.494g)于Et2NH(12.9mL)中的混合物中添加CuI(10.8mg)和(Ph3P)2PdCl2(39.7mg)。添加DMF(2mL)溶解反應(yīng)物。往該溶液中添加炔丙醇(0.066mL)，在室溫下將反應(yīng)物攪拌2天。濃縮反應(yīng)混合物而除去Et2NH。使生成的殘余物在CH2Cl2(3X)和H2O之間分配。過(guò)濾并收集從CH2Cl2層沉淀的棕色固體而獲得純產(chǎn)物(通過(guò)NMR分析指示)。合并有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，濃縮后獲得棕色殘余物。將該殘余物置于高真空下而除去殘留的DMF。使殘余物吸附在二氧化硅上并進(jìn)行色譜處理，用2％MeOH的CH2Cl2溶液和3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫。合并均一的級(jí)分(通過(guò)TLC分析)，濃縮，用EtOAc/己烷重結(jié)晶而得米色固體。兩次收獲了325.4mg(79％)所需的產(chǎn)物(褐色固體)。
物理特性如下
MP 248-250C；1H NMR(300MHz，DMSO)12.85，10.31，8.78，8.22，7.78，7.70，7.38，5.39，4.55，4.33；IR(漂移)3161，3073，3003，2960，2914，1656，1614，1557，1517，1487，1299，1014，1006，826，805cm-1；MS(ESI)367.0(M＋H)+，365.1(M－H)-.分析測(cè)得C，65.23；H，4.24；N，7.60.制備5.N-(4-氯芐基)-1-(2-羥乙基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺往盛有來(lái)自制備4的N-(4-氯芐基)-4-羥基-6-(3-羥基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺(0.37g)的燒瓶中添加碳酸鉀(2.75g)和溴乙醇(0.71mL)。蓋緊燒瓶，加熱到100℃。4小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻到室溫，在含甲醇的二氯甲烷和水之間分配。用兩份另外的水、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥，減壓濃縮。使殘余物吸附在二氧化硅上并進(jìn)行色譜處理，用2％～10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，給出0.09g標(biāo)題化合物(白色固體)。
物理特性如下1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.2，8.8，8.3，7.9，7.8，7.4，5.4，5.0，4.5，4.3，3.7ppm；MS(ESI) m/z 433(M＋Na+).
物理特性如下1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.5，8.7，8.1，7.8，7.7，7.4，5.0，4.5，3.7，3.4，2.7，1.7；MS(ESI) m/z 415(M＋H+).制備6.N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺在90℃下將6.90g來(lái)自制備4的N-(4-氯芐基)-4-羥基-6-(3-羥基-1-丙炔基)-3-喹啉甲酰胺、10.4g碳酸鉀和2.3mL甲基碘于40mL DMF中的懸浮液攪拌4小時(shí)，然后冷卻，用350mL水稀釋。過(guò)濾出生成的固體，用水充分洗滌，真空干燥。在二氧化硅上用急驟層析法處理固體(應(yīng)用3～5％甲醇的二氯甲烷溶液)而提供6.02g標(biāo)題化合物(固體)。
物理特性如下1H NMR(CDCl3＋CD3OD)δ4.03，4.45，4.6，7.3，7.6，7.8，8.5，8.8ppm；HRMS 381.1006實(shí)施例5.N-(4-氯芐基)-6-(3-羥丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺 在1atm氫氣氛中將0.50g來(lái)自制備6的N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺和50mg 5％披鉑碳催化劑在20ml的1∶1 THF-甲醇中的混合物攪拌3小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。減壓濃縮濾液，在硅膠上用急驟層析法處理殘余固體(應(yīng)用4～5％甲醇的二氯甲烷溶液)而提供0.45g標(biāo)題化合物(黃色固體)。通過(guò)將固體從15mL乙腈中重結(jié)晶而進(jìn)一步純化。
物理特性如下1H NMR(CDCl3＋CD3OD)δ1.9，2.9，3.6，4.0，4.6，7.3，7.5，7.7，8.3，8.8ppm；HRMS 385.1310.制備7.2-氟-5-碘苯甲酸往-78℃下冷卻的、在氬氣氛中攪拌著的16.8mL二異丙基乙胺的200mL THF溶液中滴加67mL 1.6M丁基鋰的己烷溶液。使溶液暖至0℃，然后再冷卻到-78℃。往該溶液中滴加11.5mL 4-氟碘苯的10mLTHF溶液。在-78℃下將溶液攪拌90min，然后迅速插套管于干冰-乙醚漿料上。使混合物暖至室溫，再用300mL 0.3M NaOH萃取。將水相在冰中驟冷，用40mL 6N HCl酸化。用兩份乙醚萃取沉淀物，干燥(MgSO4)有機(jī)相，減壓濃縮。用乙酸乙酯-己烷將殘余物重結(jié)晶而提供19.57g標(biāo)題化合物(白色針狀物)。通過(guò)母液殘余物的重結(jié)晶獲得第二批3.78g產(chǎn)物。
物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ6.97，7.88，8.33ppm.分析測(cè)得C，31.57；H，1.59.制備8.3-(2-氟-5-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯往處于氬氣氛中、攪拌下5.32g來(lái)自制備7的2-氟-5-碘苯甲酸的20mL THF溶液中添加3.9g碳酰二咪唑。在一個(gè)分液瓶?jī)?nèi)，將2.8mL三甲基氯硅烷加到3.74g乙基丙二酸鉀和20mL乙腈的混合物中。在氬氣中將混合物攪拌18h，然后冷卻到0℃，滴加6.6mL DBU。在0℃下將混合物攪拌3h，接著通過(guò)插管添加前面制備的?；溥蚧锏娜芤?。2小時(shí)后，使混合物在乙醚和過(guò)量的稀HCl之間分配，用稀HCl和鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑，余下無(wú)色的油，將它在二氧化硅上用急驟層析法處理(應(yīng)用10％乙酸乙酯的己烷溶液)而提供5.07g標(biāo)題化合物(致密的粉紅色棱柱體)。
物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ1.34，4.27，5.82，6.89，7.7，8.2ppm；IR 1624，1485，1419，1245，1193，1070，1028，813cm-1.制備9.1-叔丁基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酸乙酯在氬氣中將2.36g來(lái)自制備8的3-(2-氟-5-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯、2.0mL原甲酸三乙酯和15mL乙酸酐的溶液回流2小時(shí)，然后減壓蒸出溶劑。往殘余的油中添加10mL無(wú)水叔丁醇和0.74mL叔丁胺，在80℃下將溶液攪拌2小時(shí)。接著添加叔丁醇鉀(0.87g)，在80℃下氬氣中繼續(xù)攪拌18小時(shí)。然后冷卻混合物，在稀HCl和氯仿-甲醇之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)相，減壓濃縮。在二氧化硅上用急驟層析法處理殘留物(應(yīng)用2～4％甲醇的二氯甲烷溶液)而提供1.32g標(biāo)題化合物(米色固體)。
物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ1.42，1.87，4.4，7.7，7.9，8.9ppm；HRMS 400.0414.分析測(cè)得C，48.05；H，4.50；N，3.52.制備10.1-叔丁基-N-(4-氯芐基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺在氬氣中160℃下將1.11g來(lái)自制備9的1-叔丁基-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酸乙酯于2.0g 4-氯芐胺中的漿料加熱18小時(shí)，然后冷卻到室溫，與1N HCl研制。過(guò)濾出固體，用水充分洗滌，真空干燥。急驟層析法(應(yīng)用20％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)提供1.22g標(biāo)題化合物(白色固體)。
物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ1.89，4.6，7.3，7.7，7.9，8.9，9.22，10.4ppm；IR 1664，1536，1468，1342，1180cm-1.
分析測(cè)得C，51.27；H，4.19；N，5.62.制備11.1-叔丁基-N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺在氬氣中往攪拌著的1.15g來(lái)自制備10的1-叔丁基-N-(4-氯芐基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺、156mg碘化銅(I)和66mg二氯雙(三苯膦)鈀(II)于23mL二乙胺中的漿料內(nèi)添加0.16mL炔丙醇。在室溫下將混合物攪拌18小時(shí)，然后減壓濃縮。使殘余物在水和氯仿-甲醇之間分配，干燥(MgSO4)有機(jī)相，減壓濃縮。在二氧化硅上用急驟層析法處理殘留物(應(yīng)用2～4％甲醇的二氯甲烷溶液)而提供977mg褐色固體。從乙醇中重結(jié)晶而提供850mg標(biāo)題化合物(米色固體)。
物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ1.92，4.47，4.6，7.3，7.7，8.0，8.5，9.19，10.5ppm；HRMS 423.1466.
分析測(cè)得C，67.74；H，5.53；N，6.61.實(shí)施例6.1-叔丁基-N-(4-氯芐基)-6-(3-羥丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺 在1atm氫氣氛中將303mg來(lái)自制備11的1-叔丁基-N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1-丙炔基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺和15mg氧化鉑在10ml的1∶1 THF-甲醇中的混合物攪拌3小時(shí)，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮。在二氧化硅上用急驟層析法純化混合物(應(yīng)用2～3％甲醇的二氯甲烷溶液)而提供294mg標(biāo)題化合物。
物理特性如下1H NMR(CDCl3)δ1.89，1.9，2.9，3.7，4.6，7.3，7.5，7.9，8.4，9.21，10.6ppm；IR1658，1596，1548，1484，1349，1184，810，731cm-1；HRMS 427.1762實(shí)施例7.N-(4-氯芐基)-1-甲基-4-氧代-6-(4-硫代嗎啉基甲基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺 將甲磺酰氯(0.193mL)加到來(lái)自實(shí)施例2的N-(4-氯芐基)-6-羥甲基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺(357mg)、DMAP(20mg)和2，4，6-可力丁(0.33mL)的無(wú)水DMF(20mL)的溶液中。在室溫下將混合物攪拌2h，傾入水(60mL)中。過(guò)濾出生成的沉淀，用水(20mL)洗滌，從乙腈中重結(jié)晶而給出0.328g(74％)標(biāo)題化合物(白色固體)。
物理特性如下Mp 215-219℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42，8.87，8.23，7.80，7.42-7.34，4.56，4.02，3.66，2.62；13C NMR(DMSO-d6)δ175.4，164.4，148.7，139.0，138.7，135.3，133.7，131.3，129.1，128.3，126.7，125.6，117.6，110.5，61.8，54.3，41.4，41.2，27.2；IR(漂移)2915，1655，1605，1574，1551，1502，1364，1339，1316，1132，826，808，801，726，661cm-1；MS(ESI+)m/z 442(M＋H)+.關(guān)于C23H23ClN3O2S的分析測(cè)定值；C，62.18；H，5.46；N，9.47；Cl，8.40；S，7.02.實(shí)施例8～9.將來(lái)自實(shí)施例7的N-(4-氯芐基)-1-甲基-4-氧代-6-(4-硫代嗎啉基甲基)-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺(221mg)溶于無(wú)水CH2Cl2(15mL)，將溶液冷卻到0℃。滴加mCPBA(258mg)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液，保持溶液溫度在0～2℃。在0℃下將反應(yīng)物攪拌2h，然后使它暖至室溫。用飽和NaHSO3(2mL)猝滅反應(yīng)，又?jǐn)嚢枰恍r(shí)。用水(10mL)稀釋?zhuān)纬砂咨恋?，將它過(guò)濾。粗的固體是兩種產(chǎn)物的混合物，通過(guò)柱色譜法(MeOH/CH2Cl2，1/49～3/97)純化，給出實(shí)施例8的37mg(16％)和實(shí)施例9的54mg(24％)白色固體。實(shí)施例8.N-(4-氯芐基)-6-[(1，1-二氧-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺 物理特性如下Mp 245-247℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42，8.88，8.26，7.83，7.42-7.34，4.56，4.03，3.85，3.11，2.90；IR(漂移)1916，1662，1610，1569，1539，1498，1326，1317，1289，1268，1123，1107，805，796，661cm-1，關(guān)于C23H24ClN3O4S的分析測(cè)定值；C，58.05；H，5.06；N，8.78；Cl，7.55.實(shí)施例9.N-(4-氯芐基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺 物理特性如下Mp 249-251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42，8.87，8.26，7.82，7.42-7.34，4.56，4.02，3.74，2.91-2.83，2.74-2.62；IR(漂移)2818，2351，1974，1932，1656，1604，1574，1551，1500，1363，1336，1054，1027，838，809cm-1.關(guān)于C23H24ClN3O3S的分析測(cè)定值C，60.09；H，5.30；N，9.03；Cl，7.90.實(shí)施例10.N-(4-氯芐基)-8-氟-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺 往N-(4-氯芐基)-8-氟-4-羥基-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(可按PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/32450中描述的方法制備)(147mg)于無(wú)水DMF(3mL)的溶液中先后添加K2CO3(71.2mg)和CH3I(0.026mL)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30min，然后傾入H2O(40mL)中使產(chǎn)物沉淀。收集固體，吸附到二氧化硅上并進(jìn)行色譜處理(1％ MeOH于CH2Cl2(2L)中)。合并均一的級(jí)分(通過(guò)TLC分析)，濃縮而給出55.3mg標(biāo)題化合物(白色固體)。
物理特性如下Mp 187-189℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.28，8.77，8.09，7.65，7.38.4.56，4.17，3.58，2.38；IR(漂移)1659，1603，1578，1556，1550，1543，1499，1366，1348，1278，1134，1117，865，809，797cm-1；關(guān)于C23H23ClFN3O3＋H1的HRMS(FAB)計(jì)算值444.1490，實(shí)測(cè)444.1484。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中，R1是C1-7烷基，任選被羥基或NR4R5取代；R2是C1-7烷基，被羥基或NR4R5取代；R3是H、F或C1-7烷氧基；R4和R5與N一起是5元或6元雜環(huán)部分，它具有1～3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，其中，硫可被一個(gè)或兩個(gè)氧原子取代；及其藥物上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中，R1是C1-4烷基，任選被羥基取代；R2是被羥基或嗎啉取代了的C1-5烷基；而且R3是H或F。
3.權(quán)利要求1的化合物，它是(a)N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1，1-二甲基丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(b)N-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(c)N-(4-氯芐基)-1-(2-羥乙基)-6-(3-羥丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(d)N-(4-氯芐基)-6-(3-羥丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(e)1-叔丁基-N-(4-氯芐基)-6-(3-羥丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(f)N-(4-氯芐基)-6-[(1，1-二氧-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(g)N-(4-氯芐基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(h)N-(4-氯芐基)-8-氟-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；或其藥物上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，它是(a)N-(4-氯芐基)-6-(3-羥基-1，1-二甲基丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(b)N-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(c)N-(4-氯芐基)-1-(2-羥乙基)-6-(3-羥丙基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(d)N-(4-氯芐基)-6-(3-羥丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(e)N-(4-氯芐基)-6-[(1，1-二氧-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(f)N-(4-氯芐基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(g)N-(4-氯芐基)-8-氟-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；或其藥物上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，它是(a)N-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(b)N-(4-氯芐基)-6-(3-羥丙基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(c)N-(4-氯芐基)-6-[(1，1-二氧-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(d)N-(4-氯芐基)-1-甲基-4-氧代-6-[(1-氧代-1′，4-噻嗪烷-4-基)甲基]-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；(e)N-(4-氯芐基)-8-氟-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺；或其藥物上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，它是N-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酰胺，或其藥物上可接受的鹽。
7.式I的化合物，用于治療皰疹病毒感染，它包括，對(duì)需要這種治療的患者施用有效量權(quán)利要求1中所示的式I化合物。
8.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中，所述皰疹病毒是單純皰疹病毒1型、單純皰疹病毒2型、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、人皰疹病毒6、人皰疹病毒7或人皰疹病毒8。
9.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中，所述皰疹病毒是單純皰疹病毒1型、單純皰疹病毒2型、水痘-帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、人皰疹病毒7或人皰疹病毒8。
10.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中，所述皰疹病毒是人巨細(xì)胞病毒。
11.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中，有效量權(quán)利要求1的化合物被經(jīng)口、腸胃外或局部施用。
12.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中，權(quán)利要求1化合物的有效量是約0.1～約300mg/kg體重。
13.權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中，權(quán)利要求1化合物的有效量是約1～約30mg/kg體重。
14.一種藥物組合物，它包含有效量權(quán)利要求1的化合物和藥物上可接受的載體。
15.式I的化合物在制備用于抑制病毒DNA聚合酶的藥物中的應(yīng)用，它包括，使所述聚合酶與有效抑制量權(quán)利要求1中所示的式I化合物接觸。
16.適用作制備權(quán)利要求6的化合物中的合成中間體的化合物，它們是(a)2-{[甲基-4-(4-嗎啉基甲基)苯胺基]甲撐}丙二酸二乙酯；(b)1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酸乙酯；和(c)1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酸。
17.一種制備權(quán)利要求6的化合物的方法，它包括如下步驟a.將乙氧基甲撐丙二酸二乙酯與N-(4-甲氨基芐基)嗎啉的混合物加熱而提供2-{[甲基-4-(4-嗎啉基甲基)苯胺基]甲撐}丙二酸二乙酯，b.將2-{[甲基-4-(4-嗎啉基甲基)苯胺基]甲撐}丙二酸二乙酯的甲苯溶液加到五氧化二磷和甲磺酸的混合物中而提供1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酸乙酯，c.將1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酸乙酯轉(zhuǎn)化為1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酸，d.攪拌1-甲基-6-(4-嗎啉基甲基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉甲酸與碳酰二咪唑和二甲基甲酰胺，以及e.使4-氯芐胺與步驟d的混合物反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了式Ⅰ的化合物,其中,R
文檔編號(hào)A61K31/47GK1332729SQ99815160
公開(kāi)日2002年1月23日 申請(qǐng)日期1999年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月8日
發(fā)明者S·R·特納, J·W·斯特羅巴奇, S·塞絲雷翁斯, V·A·威爾蘭克特, M·E·施努特, A·斯克特 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司