專利名稱：改進(jìn)釋放的胰島素致敏物的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新組合物，詳細(xì)地說涉及一種改進(jìn)釋放的組合物及其在醫(yī)學(xué)中的用途，特別是其在治療糖尿病，尤其是2型糖尿病及與糖尿病有關(guān)的疾病中的用途。
歐洲專利申請，公開號(hào)0,306,228涉及某些噻唑烷二酮衍生物，公開了該衍生物具有抗高血糖和降血脂的活性。在EP0306228中公開的一種特殊的噻唑烷二酮為5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(此后稱化合物(I)’)。WO94/05659公開了化合物(I)的一些鹽，包括其實(shí)施例1中的馬來酸鹽。
化合物(I)是通稱為‘胰島素致敏物’的一類抗高血糖劑的一個(gè)實(shí)例。詳細(xì)地說，化合物(I)是一種噻唑烷二酮胰島素致敏物。
歐洲專利申請，公開號(hào)0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740；國際專利中請，公開號(hào)92/18501，93/02079，93/22445和美國專利號(hào)5104888和5478852也公開了一些噻唑烷二酮胰島素致敏物。
另一系列公認(rèn)具有胰島素致敏物活性的化合物為在國際專利申請，公開號(hào)WO93/21166和WO94/01420中公開的化合物為代表的那些化合物。此中這些化合物被稱為“無環(huán)胰島素致敏物”。無環(huán)胰島素致敏物的其它實(shí)例為公開于美國專利號(hào)5232945和國際專利申請，公開號(hào)WO92/03425和WO91/19702中的那些化合物。
其它胰島素致敏物的實(shí)例公開于歐洲專利申請，公開號(hào)0533933、日本專利申請公開號(hào)05271204和美國專利號(hào)5264451中。
上述出版物通過引用結(jié)合到本文中。
在此指出，一些含有化合物(I)的改進(jìn)釋放的藥用組合物允許每日給予單劑量維持持續(xù)的優(yōu)勢及對糖血癥控制發(fā)揮有益的作用，而不希望具有不利的副作用。因此，預(yù)料此類制劑特別適用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病及與糖尿病有關(guān)的疾病。
因此，本發(fā)明提供一種藥用組合物，該組合物適宜用于治療哺乳動(dòng)物如人類的糖尿病，尤其是2型糖尿病及與糖尿病有關(guān)的疾病，所述組合物包含一種胰島素致敏物如化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體，該組合物對胰島素致敏物提供改進(jìn)的釋放。
另外，本發(fā)明提供了一種改進(jìn)釋放的藥用組合物，該組合物適宜用于治療哺乳動(dòng)物如人類的糖尿病，尤其是2型糖尿病及與糖尿病有關(guān)的疾病，所述組合物包含一種胰島素致敏物如化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體，其中載體對胰島素致敏物提供改進(jìn)的釋放。
改進(jìn)的釋放適宜延釋、脈沖釋放或緩釋。
一方面，改進(jìn)的釋放是一種延釋。
常規(guī)上，通過使用包括Eudragit L100-55如Eudragit L30D-55或Eudragit FS30D在內(nèi)的耐胃液聚合物包衣的耐胃液制劑獲得延釋作用，如腸溶制劑(如片劑或如多重顆粒球的多重顆粒劑)。其它耐胃液聚合物包括甲基丙烯酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，特別是Aquateric、Sureteric、HPMCP-HP-55S。
腸溶衣片可以是單層片或多層片如雙層或三層片，其中活性劑存在于壓制片中的一層或多個(gè)分隔的層中?？梢园凑諏钚詣┑尼尫盘峁└倪M(jìn)的或非改進(jìn)的要求設(shè)計(jì)各片層。
多重顆粒劑包括non-pareil基質(zhì)如乳糖球包衣的藥物，或含有non-pareil基質(zhì)的藥物如含有乳糖球的藥物。按照要求用適宜的腸溶劑包衣多重顆粒，例如Eudragit L100-55如Eudragit L30D-55或Eudragit FS30D。
另外，所述改進(jìn)的釋放為緩釋，如在長達(dá)26小時(shí)內(nèi)，典型地在4小時(shí)到24小時(shí)范圍內(nèi)提供活性劑的有效釋放。
通常在片劑中通過采用緩釋基質(zhì)如崩解、非崩解或可蝕性基質(zhì)提供緩釋。
采用非崩解基質(zhì)片制劑，例如在片中加入Eudragit RS，獲得適宜的緩釋。替代性地，通過在片中摻入甲基丙烯酸酯、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，特別是Eudragit L和RL、Carbopol971P、HPMCP-HP-55S，提供非崩解基質(zhì)片制劑。
另外，采用崩解基質(zhì)片制劑獲得緩釋，例如在片中摻入甲基丙烯酸酯、甲基纖維素，特別是摻入Eudragit L、Methocel K4M。
也可采用半透膜包衣片實(shí)現(xiàn)緩釋，例如在片中使用甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、醋酸纖維素，特別是Eudragit RS、Surelese。
也可采用多層片實(shí)現(xiàn)緩釋，其中每層的活性成分的配制不同。
也可采用用半透膜包衣的多重顆粒劑實(shí)現(xiàn)緩釋。多重顆粒劑包括non-pareil基質(zhì)如乳糖球包衣的藥物，或含有non-pareil基質(zhì)的藥物如含有乳糖/Avicel球的藥物。按照要求用適宜的半透膜例如乙基纖維素聚合物包衣多重顆粒劑。
還有，該改進(jìn)的釋放為脈沖釋放，例如每24小時(shí)提供達(dá)4次，如2次的活性劑脈沖。
脈沖釋放的一種形式是活性劑的非改進(jìn)的釋放與延釋的聯(lián)合。
適宜的改進(jìn)的釋放包括控制釋放。也設(shè)計(jì)本發(fā)明組合物的聯(lián)合脈沖釋放、延釋及/或緩釋活性劑，因此能夠在不同的時(shí)間釋放藥物。此類聯(lián)合的一個(gè)實(shí)例提供活性劑的非改進(jìn)的和緩慢的釋放，例如在12小時(shí)內(nèi)非改進(jìn)地釋放2mg化合物(I)和緩慢釋放8mg化合物(I)或在12小時(shí)內(nèi)非改進(jìn)地釋放2mg化合物(I)并緩慢釋放6mg化合物(I)或在18小時(shí)內(nèi)非改進(jìn)地釋放1mg化合物(I)和緩慢釋放7mg化合物(I)。采用適宜的片劑如多層片或適宜的多重顆粒劑實(shí)現(xiàn)此類控制釋放，所述劑型包含具有適宜釋放特性的組合成分。
一個(gè)優(yōu)選的噻唑烷二酮胰島素致敏物為化合物(I)。
其它適宜的噻唑烷二酮胰島素致敏物包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或噻格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
一個(gè)特別的噻唑烷二酮胰島素致敏物為5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。
一個(gè)特別的噻唑烷二酮胰島素致敏物為(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)。
在一個(gè)特別的方面，所述組合物含有2到12mg的化合物(I)。
所述組合物適宜含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
特別是，所述組合物含有2到4、4到8或8到12mg的化合物(I)。
特別是，所述組合物含有2到4mg的化合物(I)。
特別是，所述組合物含有4到8mg的化合物(I)。
特別是，所述組合物含有8到12mg的化合物(I)。
特別是，所述組合物含有2mg的化合物(I)。
特別是，所述組合物含有4mg的化合物(I)。
特別是，所述組合物含有8mg的化合物(I)。
胰島素致敏物的適宜劑量包括這些化合物的已知允許劑量，在如英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Meck PublishingCo.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，藥學(xué)出版社)(例如見31版341頁和其中的引用頁)或前述出版物的參考文獻(xiàn)中描述或提到了這些化合物的允許劑量。
其它胰島素致敏物的適宜單位劑量包括從100mg到800mg的曲格列酮如200、400、600或800mg，或從5到50mg，包括10到40mg的吡格列酮，如20、30或40mg并且也包括15、30和45mg的吡格列酮。
應(yīng)該理解，胰島素致敏物如化合物(I)以藥學(xué)上可接受的形式，包括藥學(xué)上可接受的衍生物如其藥學(xué)上可接受的鹽、酯和溶劑化物給予，并視情況而定給予有關(guān)的藥用活性劑。
應(yīng)該理解，本發(fā)明將包括藥學(xué)上可接受的所有形式的活性劑本身。胰島素致敏物的適宜的藥學(xué)上可接受的形式包括那些在前述出版物中所描述的形式。
化合物(I)適宜的藥學(xué)上可接受的形式包括那些在EP0306228和WO94/05659中所描述的形式，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽形式。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽為馬來酸鹽。
化合物(I)適宜的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括那些在EP0306228和WO94/05659中所描述的溶劑化物，特別是水合物。
除了包括所選的特殊化合物藥學(xué)上可接受的已知形式外，胰島素致敏物適宜的藥學(xué)上可接受的形式取決所使用的具體藥物。在標(biāo)準(zhǔn)參考書如英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)、The Extra Pharmacopoeia(倫敦，藥學(xué)出版社)(例如見31版341頁和其中的引證頁)中發(fā)現(xiàn)此類衍生物或提到了這類衍生物。
胰島素致敏物，如化合物(I)，可以以幾種互變的形式之一存在，本發(fā)明包括了所有的互變形式，或作為單獨(dú)的互變形式或作為其混合物。胰島素致敏物，如化合物(I)，含有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子，并因此可以存在兩個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)的形式，本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)形式無論是單獨(dú)的異構(gòu)體或是異構(gòu)體的混合物，包括外消旋物。
按照已知的方法制備選擇的胰島素致敏物，在標(biāo)準(zhǔn)參考書如英國和美國藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCo.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，藥學(xué)出版社)(例如見31版341頁和其中的引證頁)中發(fā)現(xiàn)或提到所述方法或在前述的出版物中描述了所述方法。
例如，用已知的方法制備化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，例如用在EP0306228和WO94/05659中所公開的方法。EP0306228和WO94/05659公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
在此使用的術(shù)語‘與糖尿病有關(guān)的疾病’包括那些與前驅(qū)糖尿病有關(guān)的疾病、與糖尿病本身有關(guān)的疾病及與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
在此使用的術(shù)語‘與前驅(qū)糖尿病有關(guān)的疾病’包括胰島素抵抗的疾病，而胰島素抵抗包括遺傳的胰島素抵抗、損害的葡萄糖耐受及血胰島素過多。
‘與糖尿病本身有關(guān)的疾病’包括高血糖、包括獲得性胰島素抵抗在內(nèi)的胰島素抵抗以及肥胖。與糖尿病本身有關(guān)的另外一些疾病包括高血壓和心血管疾病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化及與胰島素抵抗有關(guān)的疾病。與胰島素抵抗有關(guān)的疾病包括多囊卵巢綜合征和類固醇誘導(dǎo)的胰島素抵抗和妊娠糖尿病。
‘與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥’包括腎臟疾病尤其是與2型糖尿病有關(guān)的腎病、神經(jīng)病及視網(wǎng)膜病。
與2型糖尿病有關(guān)的腎臟疾病包括腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合癥、高血壓的腎硬化及晚期腎病。
在此使用的術(shù)語‘藥學(xué)上可接受的’包括人和獸醫(yī)皆可使用例如該術(shù)語‘藥學(xué)上可接受的’包括獸醫(yī)學(xué)上可接受的化合物。
為了避免誤解，在此將藥學(xué)上可接受的形式的化合物(I)的標(biāo)量(包括毫克量)作為參照，即標(biāo)量指化合物(I)本身的量例如2mg的馬來酸鹽形式的化合物(I)是指該量的馬來酸鹽含有2mg化合物(I)。
糖尿病最好指2型糖尿病。
用常規(guī)的方法測定血糖的控制，例如測量典型使用的血糖控制指數(shù)如禁食血漿葡萄糖或糖基化血紅蛋白(Hb Alc)。用標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)測量此類指數(shù)，例如用那些在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390及Frank P.，‘Momitoring the Diabetic Patentwith G1ycosolated Hemoglobin Measurements’，Clinical Products 1988中描述的方法測量。
本發(fā)明的優(yōu)選治療方法將對糖基化作用的終產(chǎn)物(AGEs)，leptin及包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇的血清脂質(zhì)的水平的提高起到改善作用，包括改善它們的比率，所述改善與各藥物的非改進(jìn)的釋放有關(guān)，尤其是，所述改善包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇的血清脂質(zhì)的改善，包括改善它們的比率。
通常該組合物采用口服給藥。可是，它們也可以采用其它方式給藥，例如胃腸外給藥、舌下或透皮給藥。
另外，本發(fā)明也提供制備藥用組合物的方法，所述組合物適于治療哺乳動(dòng)物如人類的糖尿病，尤其是2型糖尿病及與糖尿病有關(guān)的疾病，該組合物包含胰島素致敏物如化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體，該方法包括配制胰島素致敏物和藥學(xué)上可接受的載體以便能夠改進(jìn)地釋放胰島素致敏物。
另外，本發(fā)明提供制備改進(jìn)釋放的藥用組合物的方法，所述組合物適于治療哺乳動(dòng)物如人類的糖尿病，尤其是2型糖尿病及與糖尿病有關(guān)的疾病，該組合物包含胰島素致敏物如化合物(I)和藥學(xué)上可接受的載體，該方法包括配制胰島素致敏物和藥學(xué)上可接受的載體以便能夠改進(jìn)地釋放胰島素致敏物。
按照適宜的方法配制所述組合物，以便對活性劑提供改進(jìn)的釋放作用，所述方法公開于以下文獻(xiàn)中緩釋和控釋的藥物傳遞體系，Joe RRobinson編輯、7卷，Marcel Dekker出版under the title Drugs and thePharmaceutical Sciences，藥物傳遞控制，2版，Joe Robinson和Vince Lee編輯，Marcel Dekker，1987并且‘胃腸道的藥物傳遞’的編輯J G Hardy，S S.Davis和C G Wilson也參考了英國和美國藥典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(倫敦，藥學(xué)刊物)(例如見31版341頁和其中的引用頁)和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)。
所述組合物最好為單位劑型，口服給藥的單位劑量給藥劑型可以為片劑或膠囊劑并且當(dāng)必須時(shí)可以含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和濕潤劑。
粘合劑的實(shí)例包括阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維、鎂鋁硅酸鹽、麥芽糊精、甲基纖維素、聚異丁烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝的淀粉、藻酸鈉、山梨醇、淀粉、糖漿、黃蓍膠。
填充劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、可壓制糖、糖果的糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、二代磷酸鈣二水合物、二代磷酸鈣、果糖、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、甘氨酸、氫化1型植物油、高嶺土、乳糖、玉米淀粉、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、微晶纖維素、聚異丁烯酸酯、氯化鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠凝的淀粉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、三代磷酸鈣、木糖醇。
潤滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂?；炊∠┒徕c、滑石粉、硬脂酸鋅。
助流劑實(shí)例包括膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅、滑石粉。
崩解劑的實(shí)例包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、croscarmellose鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、polacrilin鉀、預(yù)膠凝的淀粉、藻酸鈉、月桂基硫酸鈉、乙醇酸淀粉鈉。
一個(gè)藥學(xué)上可接受的濕潤劑實(shí)例為月桂基硫酸鈉。
按照要求用常規(guī)的粘合、填充或制片方法制備固體口服組合物。采用反復(fù)粘合的操作將活性劑分布到使用了大量填充劑的組合物中。當(dāng)然此類操作是本領(lǐng)域的常規(guī)操作。按照在常規(guī)的藥學(xué)實(shí)踐中所熟知的方法包衣藥片。
如果需要，組合物可以以所附書寫的或印刷的使用說明書的包裝形式使用。
本發(fā)明的組合物在上述劑量范圍內(nèi)沒有預(yù)期的不良毒理學(xué)作用。
權(quán)利要求
1.藥用組合物，它包括胰島素致敏物和藥學(xué)上可接受的載體，其中所述組合物被設(shè)計(jì)為提供胰島素致敏物的改進(jìn)的釋放。
2.改進(jìn)釋放的藥用組合物，它包含胰島素致敏物和藥學(xué)上可接受的載體，其中的載體提供胰島素致敏物的改進(jìn)的釋放。
3.按照權(quán)利要求1或2的組合物，其中改進(jìn)的釋放為延釋、脈沖釋放或緩釋。
4.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的組合物，其中改進(jìn)的釋放為延釋。
5.按照權(quán)利要求4的組合物，其中所述組合物為腸溶片劑的形式。
6.按照權(quán)利要求5的組合物，其中的腸溶包衣片為單層片。
7.按照權(quán)利要求7的組合物，其中的腸溶包衣片為多層片。
8.按照權(quán)利要求5-7中任意一項(xiàng)的組合物，其中所述片用耐胃液聚合物包衣。
9.按照權(quán)利要求8的組合物，其中的耐胃液聚合物選自EudragitL100-55、異丁烯酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，特別是Aquateric、Sureteric、HPMCP-HP-55S。
10.按照權(quán)利要求1-3項(xiàng)中任意一項(xiàng)的組合物，其中改進(jìn)的釋放為緩釋。
11.按照權(quán)利要求1-3項(xiàng)中任意一項(xiàng)的組合物，其中所述緩釋由選自崩解、非崩解或可蝕性基質(zhì)的緩釋基質(zhì)提供。
12.按照權(quán)利要求11的組合物，其中的崩解基質(zhì)片制劑由通過在基質(zhì)中摻入異丁烯酸酯、甲基纖維素和Methocel K4M提供。
13.按照權(quán)利要求11的組合物，其中所述非崩解基質(zhì)片制劑通過在基質(zhì)中摻入Eudragit RS、異丁烯酸酯、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、Carbopol 971P或HPMCP-HP-55S提供。
14.按照權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的組合物，其中的胰島素致敏物為化合物(I)或其衍生物。
15．按照權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的組合物，其中的胰島素致敏物為5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)或(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8．四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(曲格列酮)或其衍生物。
16.制備藥用組合物的方法，該組合物包括胰島素致敏物和藥學(xué)上可接受的載體，所述方法包括配制胰島素致敏物和藥學(xué)上可接受的載體以便能夠改進(jìn)釋放胰島素致敏物。
17.制備改進(jìn)釋放的藥用組合物的方法，該組合物包含胰島素致敏物和藥學(xué)上可接受的載體，所述方法包括配制胰島素致敏物和藥學(xué)上可接受的載體，其中的載體能夠改進(jìn)釋放胰島素致敏物。
全文摘要
一種藥用組合物以及此類組合物在醫(yī)療中的用途,該組合物包含胰島素致敏物和藥學(xué)上可接受的載體,使所述組合物對胰島素致敏物提供改進(jìn)的釋放作用。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1333683SQ99815494
公開日2002年1月30日 申請日期1999年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月12日
發(fā)明者R·格利尼克, S·M·米洛索維克, W·穆爾多恩, V·雷, J·紹爾, J·L·斯金納 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司, 史密絲克萊恩比徹姆公司