專利名稱：作為消炎劑的芳香族雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)新穎的式(I)芳族雜環(huán)化合物 其中Ar1，Ar2，X，L及Q如下文所定義，它可抑制發(fā)炎過程中細(xì)胞因子的產(chǎn)生，且因此可用于治療涉及有炎癥疾病及病理狀況，如慢性炎癥疾病。本發(fā)明也有關(guān)這些化合物的制備方法及含該化合物的藥物組合物。
發(fā)炎前細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines)提高量與許多自體免疫疾病有關(guān)，如中毒性休克癥狀，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，糖尿病及炎性腸疾(Dinarello，C.A.，et al.，1984，Rev.Infect.Disease 651)。在這些疾病中，長(zhǎng)期性的發(fā)炎高漲會(huì)惡化或引起所觀察到的較多的病理狀況。例如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)組織可被發(fā)炎細(xì)胞侵入，造成軟骨及骨骼的破壞(Koch，A.E.，等人，1995，J.Invest.Med.4328-38)。在這些疾病中可能的藥物介入的一個(gè)重要且可以接受的治療途徑是減少發(fā)炎前細(xì)胞因子，如TNF(在其無分泌細(xì)胞形式下也稱為TNFα)及IL-1β。目前在臨床嘗試上已有許多的抗-細(xì)胞因子治療法。利用直接對(duì)抗TNFα的單克隆抗體在許多自體免疫疾病中已證明有效(Heath，P.，“CDP571An Engineered Human IgG4 Anti-TNFαAntibody”IBC Meetingon Cytokine Antagonists，Philadelphia，PA，April 24-5，1997)。這些包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，節(jié)段性回腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎的治療(Rankin，E.C.C.，等人，1997，British J.Rheum.35334-342和Stack，W.A.，等人，1997，Lancet349521-524)。單克隆抗體是通過與可溶性TNFα及膜結(jié)合型TNF的結(jié)合而起作用。
可溶性TNFα受體已經(jīng)過基因工程而可與TNFα相互作用。這方法和直接對(duì)抗TNFα的上述單克隆抗體類似；此二種作用物都可與可溶性TNFα相結(jié)合，因此減少其濃度。這種構(gòu)體的另一模型稱為Enbrel(Immunex，Seattle，WA)近來證明在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的III期臨床試驗(yàn)上具有效力(Brower et al.，1997，Nature Biotechnology 151240)。TNFα受體的另一模型，Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche Inc.，Nutley NJ)在過敏性肺炎及急性肺損傷的各種動(dòng)物模式中已證明具有效力。Ro 45-2081是一種重組體嵌合分子，由可溶性55kDa人類TNF受體構(gòu)建，該受體稠合到重鏈IgG1基因的接點(diǎn)區(qū)域，并在真核細(xì)胞中表達(dá)(Renzetti，et al.，1997，Inflamm.Res.46S143)。
IL-1是涉及在許多疾病過程中一種免疫效應(yīng)子分子。IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)已在人類臨床試驗(yàn)中進(jìn)行檢驗(yàn)。其在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的治療效力已被證明(Antril，Amgen)。在第III期人類臨床試驗(yàn)中，IL-1ra可減少敗血性休克癥的患者的死亡率(Dinarello，1995，Nutrution 11，492)。骨關(guān)節(jié)炎是一種緩慢進(jìn)行的疾病，特征在于關(guān)節(jié)軟骨的破壞。IL-1可在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)的滑液及軟骨基質(zhì)中被檢測(cè)。已表明IL-1的拮抗劑，在關(guān)節(jié)炎的各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ街锌上浌腔|(zhì)組份的降解(Chevalier，1997，Biomed Pharmacother.51，58)。氧化氮(NO)是心血管體內(nèi)平衡，神經(jīng)傳送及免疫功能的介質(zhì)，近來已表明其在骨骼重塑的調(diào)節(jié)中具有重要的作用。如IL-1及TNF的細(xì)胞因子是NO產(chǎn)生的強(qiáng)力刺激物。NO是骨骼中重要的調(diào)節(jié)分子，在成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞系的細(xì)胞中有作用(Evans，et al.，1996，J.Bone Miner Res.11，300)。促進(jìn)造成胰島素依賴型糖尿病的β細(xì)胞的破壞，表示在IL-1上具有依賴性。這種傷害的某些可經(jīng)過其他效應(yīng)子來調(diào)介，如前列腺素及血栓烷。IL-1通過控制環(huán)氧酶II及可誘生的氧化氮合成酶表達(dá)的量，而實(shí)施這過程(McDaniel et al.，1996，Proc SocExp Biol Med.211，24)。
預(yù)期細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制劑，可阻斷可誘生的環(huán)氧酶(COX-2)的表達(dá)。COX-2表達(dá)已表明可因細(xì)胞因子而增加，并認(rèn)為是環(huán)氧酶的同種型造成發(fā)炎(M.K.O′Banion et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，1992，89，4888)。因此，細(xì)胞因子的抑制劑，如IL-1，預(yù)期對(duì)目前以COX抑制劑治療的失調(diào)癥可呈現(xiàn)效力，如NSAIDs族。這些失調(diào)癥包括急性及慢性疼痛，以及發(fā)炎癥狀及心血管疾病。
在活性發(fā)炎性腸病(IBD)中，已證明有幾種細(xì)胞因子會(huì)上升。在IBD病人中會(huì)出現(xiàn)腸IL-1及IL-1ra的粘膜失衡現(xiàn)象。內(nèi)源性IL-1ra產(chǎn)生不足會(huì)導(dǎo)致IBD的致病原理(Cominelli，等人，1996，Aliment Pharmacol Ther.10，49)。阿爾滋海默氏病的特征在于有β-類淀粉蛋白沉積，神經(jīng)原纖維的纏結(jié)及膽堿能的機(jī)能障礙出現(xiàn)在整個(gè)海馬區(qū)。阿爾滋海默氏病中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)及代謝傷害有可能是因IL-1持續(xù)升高所致(Holden，et al.，1995，Med Hypootheses 45，559)。而IL-1在人類免疫缺失病毒(HIV)的致病原理中的角色已被鑒定。IL-1ra對(duì)急性炎癥事件及HIV感染病理中的各不同疾病階段表明有清楚的相互關(guān)系(Kreuzer，等人，1997，Clin Exp Immunol..109，54)。IL-1及TNF都涉及牙周疾病。與牙周疾病有關(guān)的破壞過程可能是由于IL-1及TNF的失衡所致(Howells，1995，Oral Dis，1，266)。
發(fā)炎前細(xì)胞因子，如TNFα及IL-1β也是敗血性休克及相關(guān)的心肺機(jī)能障礙，急性呼吸窘迫癥狀(ARDS)及多重器官衰竭的重要介體。TNFα也涉及惡病質(zhì)及肌肉降解，與HIV感染有關(guān)(Lahdiverta等人，1988，Amer.J.Med.，85,289)。肥胖與感染率的增加，糖尿病及心血管疾病有關(guān)。在上述各狀況中都可注意到TNFα表達(dá)的失常(Loffreda，et al.，1998，F(xiàn)ASEB J.12，57)。有人建議，TNFα的提高量涉及其他與飲食相關(guān)失調(diào)癥中如神經(jīng)性厭食及神經(jīng)性貪食。在神經(jīng)性厭食及癌癥惡病質(zhì)之間有病理生理學(xué)的對(duì)比(Holden，et al.，1996，Med Hypotheses，47，423)。已表明一種TNFα產(chǎn)生的抑制劑-HU-211，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ街锌筛纳品忾]型腦損傷的結(jié)果(Shohami，et al.，1997，J Neuroimmunol.72，169)。已知?jiǎng)用}粥樣硬化有一種發(fā)炎組份及細(xì)胞因子，如IL-1，且TNF據(jù)知可促成這些疾病。在動(dòng)物模式中，已表明IL-1受體拮抗劑可抑制脂質(zhì)劃痕的形成(Elhage et al.，1998，Circulation，97，242)。
在自發(fā)性高血壓大鼠中，可誘導(dǎo)的氧化氮合成酶(iNOS)的不正常表達(dá)與高血壓有關(guān)。(Chou等人，1998，Hypertension，31，643)。IL-1在iNOS表達(dá)中有作用，且因此在高血壓的致病過程中也有作用(Singh et al.，1996，Amer.J.Hypertension，9，867)。
也已表明IL-1在大鼠中可誘導(dǎo)葡萄膜炎，它可被IL-1阻斷劑所抑制。(Xuan等人，1998，J.Ocular Pharmacol.and Ther.，14，31)。已表明，包括IL-1，TNF及GM-CSF的細(xì)胞因子可刺激急性骨髓性白血病母細(xì)胞的增殖(Bruserud，1996，Leukemia Res.20，65)。IL-1已表明在刺激性及過敏性接觸性皮炎的發(fā)展中是必要的。在角質(zhì)施用過敏原前先給藥以抗-IL-1單克隆抗體，則可避免角質(zhì)的致敏作用(Muller，et al.，1996，Am.，J.Contact Dermat.7,177)。由以IL-1擊敗的老鼠中所得的數(shù)據(jù)表示，這細(xì)胞因子和發(fā)燒迫切有關(guān)(Kluger et al.，1998，Clin Exp Pharmacol Physiol.25，141)。包括TNF，IL-1，IL-6及IL-8各種細(xì)胞因子可啟動(dòng)急性期反應(yīng)，其在發(fā)熱，不適，肌痛，頭痛，細(xì)胞過度代謝及多重內(nèi)分泌及酶應(yīng)答中都是一樣的。(Beisel，1995，Am J ClinNutr.62，813)。而這些發(fā)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，是在創(chuàng)傷或致病性有機(jī)物侵入后立即進(jìn)行的。
其他的發(fā)炎前細(xì)胞因子，也與各種疾病狀態(tài)有關(guān)系。IL-8和嗜中性白細(xì)胞流入發(fā)炎或傷口部位有關(guān)。對(duì)IL-8的阻斷抗體已證明，IL-8在急性發(fā)炎時(shí)的與組織傷害有關(guān)的嗜中性白細(xì)胞中有作用。(Harada et al.，1996，Molecular Medicine Today 2，482)。因此，IL-8產(chǎn)生的抑制劑可用于治療主要由嗜中性白細(xì)胞所調(diào)介的疾病，如中風(fēng)及心肌梗塞，可單獨(dú)地或在血栓溶解治療之后的，熱傷害，成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，創(chuàng)傷后接續(xù)的多重器官傷害，腎小球性腎炎，有急性發(fā)炎組份的皮膚病，急性膿性腦膜炎或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥。血液透析，白血球分離術(shù)，粒細(xì)胞轉(zhuǎn)輸相關(guān)的綜合癥，及壞死性小腸結(jié)腸炎。
鼻病毒可啟動(dòng)各種發(fā)炎前細(xì)胞因子的產(chǎn)生，主要是IL-8，它導(dǎo)致有癥狀的疾病，如急性鼻炎(Winther et al.，1998，Am J.Rhinol.12，17)。
可為IL-8所影響的其他疾病包括心肌缺血及再灌注，發(fā)炎性腸病及許多其他疾病。
已知發(fā)炎前細(xì)胞因子IL-6涉及急性期應(yīng)答。IL-6是許多癌癥疾病中的生長(zhǎng)因子，包括多發(fā)性骨髓瘤及相關(guān)的血漿細(xì)胞惡液質(zhì)(Treon，et al.，1998，Current Opinion in Hematology 542)。也表明它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種重要的發(fā)炎介體。在許多神經(jīng)性失調(diào)癥中可見到高量的IL-6，包括AIDS癡呆綜合癥，阿爾滋海默氏癥，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑狼瘡，CNS創(chuàng)傷及病毒性及細(xì)菌性腦膜炎(Gruol，et al.，1997，Molecular Neurobiology 15307)。IL-6在骨質(zhì)疏松中也起重要作用。在鼠類模式中，已表明可進(jìn)行骨質(zhì)再吸收并誘導(dǎo)破骨活性(Ershler等人，1997，Development and Comparative Immunol.21487)。明顯的細(xì)胞因子差異，如IL-6水平，存在于活體內(nèi)的正常骨骼的破骨細(xì)胞及有Paget′s疾病患者的骨質(zhì)之間。(Mills，et al.，1997，Calcif TissueInt.61，16)。而許多細(xì)胞因子也表明涉及癌癥的惡病質(zhì)。以抗-IL-6抗體或以IL-6受體拮抗劑治療，可減少惡病質(zhì)的關(guān)鍵參數(shù)的嚴(yán)重性(Strassmann，et al.，1995，Cytokins Mol Ther.1，107)。許多感染性疾病，如流感，表示在癥狀形成及宿主防御上，IL-6及IFNα都作為關(guān)鍵性因素。(Hayden，et al.，1998，J Clin Invest.101，643)。IL-6的過表達(dá)涉及許多疾病的病理學(xué)，包括多發(fā)性骨髓瘤，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，卡斯曼病，牛皮癬及絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥(Simpson，et al.，1997，Protein Sci.6，929)?？筛蓴_包括IL-6的細(xì)胞因子及TNF產(chǎn)生的化合物，可有效地用于阻斷老鼠中的被動(dòng)皮膚過敏(Scholz et al.，1998，J.Med.Chem.，41，1050)。
GM-CSF是另一種與許多治療疾病有關(guān)的發(fā)炎前細(xì)胞因子。它不僅可影響干細(xì)胞的增殖和分化，也可調(diào)節(jié)涉及急性及慢性發(fā)炎中的其它細(xì)胞。在許多疾病狀況中已嘗試以GM-CSF治療，包括灼傷的愈合，皮膚移植的消退，以及細(xì)胞抑制的及放射治療誘導(dǎo)的粘膜炎(Masucci，1996，Medical Oncology13149)。GM-CSF在與AIDS治療相關(guān)的巨噬細(xì)胞系中的人類免疫缺失病毒(HIV)的復(fù)制中起作用(Crowe et al.，1997，Journal of Leukocyte Biology 62，41)。支氣管氣喘的特征在于肺中的發(fā)炎過程。其中所涉及的細(xì)胞因子包括GM-CSF(Lee，1998，J R Coll Physicians Lond 32，56)。
干擾素γ(IFNγ)也與許多疾病有關(guān)。它與增加的膠原蛋白的沉積有關(guān)，而膠原蛋白沉積是移植物對(duì)宿主疾病的主要組織病理學(xué)特征(Parkman，1998，Curr Opin Hematol.5，22)。在腎移植后，病人被診斷出有急性骨髓性白血病。周邊血液細(xì)胞因子的追溯分析表示，GM-CSF及IFNγ有提高的水平。這些高水平與周邊白血球數(shù)量的增加相符(Burke，等人，1995，LeukLymphoma.19，173)。胰島素依賴性糖尿病(1型)發(fā)展與可產(chǎn)生IFNγ的T細(xì)胞在胰島中的積累相關(guān)。(Ablumunits，等人，1998，J Autoimmun.11，73)。IFN γ和TNF，IL-2及IL-6一起對(duì)疾病如多發(fā)性硬化(MS)及AIDS癡呆綜合癥，在中樞神經(jīng)系傷害的發(fā)展前導(dǎo)致大多數(shù)周圍T細(xì)胞的活化作用(Martinoet al.，1998，Ann Neurol.43，340)。動(dòng)脈粥樣硬化的傷害會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈疾病，造成心及腦部的梗塞。許多經(jīng)活化的免疫細(xì)胞可存在于這些傷害中，大多數(shù)是T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞可產(chǎn)生大量的發(fā)炎前細(xì)胞因子，如TNF，IL-1及IFNγ。這些細(xì)胞因子被認(rèn)為涉及促進(jìn)在血管周圍平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞預(yù)期死亡或有計(jì)劃的細(xì)胞死亡(Geng，1997，Heart Vessels Suppl 12，76)。為與Vespula毒液挑戰(zhàn)后，過敏主體可產(chǎn)生對(duì)IFNγ具特異性的mRNA(Bonay，等人，1997，Clin Exp Immunol.，109，342)。許多細(xì)胞因子的表達(dá)，包括IFNγ，已表示可增加下列延緩型過敏反應(yīng)，因此指出在異位性皮膚炎中IFNγ具有其作用(Szepietowski，等人，1997，Br J Dermatol.，137，195)。在致命性腦性虐疾例中，也進(jìn)行組織病理及免疫組織學(xué)研究。在其它細(xì)胞因子中，觀察到IFNγ的顯著增加表示其在這疾病中的作用(Udomsangpetch等人，1997，Am J Trop Med Hyg.57，501)。也確立自由基在各種感染性疾病的致病過程中的重要性。通過誘導(dǎo)發(fā)炎前細(xì)胞因子，如IFNγ，用某些病毒反應(yīng)感染而活化氧化氮合成路徑，(Akaike，等人，1998，Proc Soc Exp BiolMed，217，64)。為B型肝炎病毒(HBV)長(zhǎng)期感染的病人，會(huì)發(fā)展成肝硬化及肝細(xì)胞癌。在HBV轉(zhuǎn)基因老鼠中，病毒基因表達(dá)及復(fù)制可通過IFNγ，TNF及IL-2所調(diào)介的轉(zhuǎn)錄后機(jī)制所抑止(Chisari，et al，1995，Springer SeminImmunopathol.17，261)。IFNγ可選擇性抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的骨質(zhì)再吸收。其似乎可通過氧化氮的中間性而進(jìn)行，它在骨骼重塑中是一個(gè)重要的調(diào)控分子。NO可能是以下骨骼疾病的中介體，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，與腫瘤有關(guān)的骨質(zhì)溶解及絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥(Evans，et al.，1996，J Bone Miner Res.11，300)。以有基因缺陷的老鼠所進(jìn)行的研究表明，依賴IL-12的IFNγ的產(chǎn)生，在控制早期寄生性生長(zhǎng)中具有關(guān)鍵性。雖然此過程和氧化氮無關(guān)，但長(zhǎng)期感染的控制似乎是與NO有關(guān)的(Alexander等人，1997，Philos Trans R SocLond B Biol Sci 352，1355)。NO是重要的血管舒張劑，其在心血管休克中的作用是令人信服的(Kilboum，et al.，1997，Dis Mon.43，277)。在慢性腸炎的過程中是需要IFNγ的，如節(jié)段性回腸炎及發(fā)炎性腸病(IBD)，大概是通過可能是TH1表型的CD4+淋巴細(xì)胞中介(Sartor 1996，Aliment PharmacolTher.10 Suppl 2，43)。血清IgE提高的水平與各種異位性疾病有關(guān)，如支氣管氣喘及異位性皮膚炎。IFNγ的水平和血清IgE負(fù)面地相關(guān)，提出IFNγ在異位性患者中有作用(Teramoto等人，1998，Clin Exp Allergy 28，74)。
可調(diào)控上述發(fā)炎性細(xì)胞因子的一種或以上釋出的化合物，可用于治療與這些細(xì)胞因子的釋放有關(guān)的疾病。如WO98/52558中公開了雜芳基脲化合物，它可用于治療由細(xì)胞因子調(diào)介的疾病。
U.S.Pat.No.5,162,360揭示N-取代的芳基-N′-雜環(huán)取代的脲化合物，它可用于治療血膽固醇過高癥及動(dòng)脈粥樣硬化。
上述的研究支持以下原理，即抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生有利于治療各種疾病狀況。某些蛋白質(zhì)療法是在近期發(fā)展的，或已證明可用于特定的疾病中。蛋白質(zhì)療法十分昂貴，且有生物利用率及穩(wěn)定性問題。因此需要一種新的細(xì)胞因子產(chǎn)生的小分子抑制劑，它具有最適宜的效力，藥物動(dòng)力學(xué)及安全性。
因此，本發(fā)明的一個(gè)主題是提供新穎的化合物，它可抑制發(fā)炎性細(xì)胞因子的釋放，如白介素-1及腫瘤壞死因子。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供治療涉及有發(fā)炎的疾病及病理狀況的方法，如慢性發(fā)炎疾病。
本發(fā)明又一個(gè)目的是提供制備上述新穎化合物的方法。詳細(xì)說明本發(fā)明是有關(guān)式(I)化合物 其中Ar1是雜環(huán)基，它選自吡咯，吡咯烷，吡唑，咪唑，噁唑，噻唑，呋喃及噻吩；且其中Ar1可為一個(gè)或以上的R1，R2或R3所取代；Ar2是苯基，萘基，喹啉，異喹啉，四氫萘基，四氫喹啉，四氫異喹啉，苯并咪唑，苯并呋喃，二氫茚基，茚基或吲哚，各自按需要為一至三個(gè)R2基所取代；L是連結(jié)基，可為
C1-10飽和或不飽和的支鏈或直鏈的碳鏈；其中一個(gè)或以上的亞甲基可按需要獨(dú)立地為O，N或S所取代；且其中所述連結(jié)基可按需要為0-2個(gè)橋氧基所取代，及一個(gè)或以上的C1-4支鏈或直鏈的烷基，它可為一個(gè)或以上的鹵原子所取代；Q選自下列包括a)苯基，萘基，吡啶，嘧啶，噠嗪，咪唑，苯并咪唑，呋喃，噻吩，吡喃，二氮雜萘，噁唑并[4，5-b]吡啶及咪唑并[4，5-b]吡啶，它們可按需要為一至三個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，單-或二-(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基-S(O)m，及苯氨基，其中苯基環(huán)按需要為一至二個(gè)選自鹵，C1-6烷基及C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代；b)四氫吡喃，四氫呋喃，1，3-二氧戊環(huán)，1，3-二噁烷酮，1，4-二噁烷，嗎啉，硫代嗎啉，硫代嗎啉亞砜，硫代嗎啉砜，哌啶，哌啶酮，四氫嘧啶酮，環(huán)已酮，環(huán)己醇，五甲撐硫，亞戊基亞砜，亞戊基砜，四氫噻吩，四亞甲基亞砜及四亞甲基砜，它們都可按需要為一至三個(gè)選自下的基團(tuán)所取代；C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，單-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-3烷基，苯氨基-C1-3烷基及C1-3烷氧基-C1-3烷基；c)C1-6烷氧基，仲或叔胺，其中氨基的氮共價(jià)鍵結(jié)到選自下列的基團(tuán)C1-3烷基和C1-5烷氧烷基，以及苯基，其中苯基環(huán)按需要為一至二個(gè)下列基團(tuán)所取代鹵素，C1-6烷氧基，羥基或單-或二-(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基-S(O)r，苯基-S(O)t，其中苯基環(huán)按需要為一至二個(gè)下列基團(tuán)所取代鹵素，C1-6烷氧基，羥基或單或二-(C1-3烷基)氨基；R1選自下列(a)C3-10支鏈或直鏈的烷基，它可按需要部分地或完全地鹵化，且按需要為一至三個(gè)苯基，萘基或雜環(huán)基所取代，雜環(huán)基選自下列吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，異噁唑基及異噻唑基；此苯基，萘基或選自上述的雜環(huán)基可各自為0至5個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代，包括鹵素，C1-6支鏈或直鏈的烷基，它可按需要部分地或完全地鹵化，C3-8環(huán)烷基，C5-8環(huán)烯基，羥基，氰基，C1-3烷氧基，它可按需要部分地或全部地鹵化，NH2C(O)及二(C1-3)烷基氨羰基；(b)C3-7環(huán)烷基，它選自下列環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基，及二環(huán)庚基，它可按需要部分地或完全地鹵化，且可按需要為一至三個(gè)C1-3烷基所取代，或這環(huán)烷基的同系物，其中一至三個(gè)環(huán)亞甲基可被獨(dú)立地為選自O(shè)，S，CHOH，＞C＝O，＞C＝S及NH的基團(tuán)所取代；(c)C3-10支鏈烯基，它可按需要部分地或完全地鹵化，且其可按需要為一至三個(gè)C1-5支鏈或直鏈的烷基，苯基，萘基或雜環(huán)基所取代，該雜環(huán)基各自可獨(dú)立地選自下列基團(tuán)吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，異噁唑基及異噻唑基，且這苯基，萘基或雜環(huán)基各自可為0至5個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代鹵素，C1-6支鏈或直鏈的烷基，其可按需要部分地或完全地鹵化，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基及二環(huán)庚基，羥基，氰基，C1-3烷氧基，它可按需要部分地或完全地鹵化，NH2C(O)，單-或二(C1-3)烷氨基羰基；(d)C5-7環(huán)烯基，它選自下列基團(tuán)環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)庚二烯基，二環(huán)己烯基及二環(huán)庚烯基，其中這環(huán)烯基可按需要為一至三個(gè)C1-3烷基所取代；(e)氰基；及(f)甲氧羰基，乙氧羰基及丙氧羰基；R2選自下列基團(tuán)C1-6支鏈或直鏈的烷基，它可按需要部分地或完全地鹵化，乙?；?，芳?；?，C1-4支鏈或直鏈的烷氧基，它可按需要部分地或完全地鹵化，鹵素，甲氧羰基及苯基磺?；籖3選自下列基團(tuán)(a)苯基，萘基或雜環(huán)基，雜環(huán)基選自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，四氫呋喃基，異噁唑基，異噻唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基、苯并吡唑基，苯并硫代呋喃基，噌啉基，蝶呤烷基、二氮雜萘基，萘吡啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，嘌呤基及吲唑基；其中這種苯基，萘基或雜環(huán)基各自按需要為一至五個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6支鏈或直鏈的烷基，苯基，萘基，選自上述的雜環(huán)，C1-6支鏈或直鏈烷基，其可按需要部分地或完全地鹵化，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基，二環(huán)庚基，苯基C1-5烷基，萘基C1-5烷基，鹵素，羥基，氰基，C1-3烷氧基，它可按需要部分地或完全地鹵化，苯氧基，萘氧基，雜芳氧基，其中雜環(huán)部分選自上述基團(tuán)，硝基，氨基，單-或二-(C1-3)烷氨基，苯氨基，萘氨基，雜環(huán)氨基其中雜環(huán)部分選自上述基團(tuán)，NH2C(O)，單-或二-(C1-3)烷基氨基羰基，C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基，氨基-C1-5烷基，單-或二-(C1-3)烷氨基-C1-5烷基，氨基-S(O)2，二-(C1-3)烷氨基-S(O)2，R4-C1-5烷基，R5-C1-5烷氧基，R6-C(O)-C1-5烷基及R7-C1-5烷基(R8)N；b)稠合的芳基，選自下列基團(tuán)苯并環(huán)丁基，二氫茚基，茚基，二氫萘基，四氫萘基，苯并環(huán)庚基及苯并環(huán)庚烯基，或選自下列的稠合的雜環(huán)基環(huán)戊烯并吡啶，環(huán)己并吡啶，環(huán)戊并嘧啶，環(huán)己并嘧啶，環(huán)戊并吡嗪，環(huán)己并吡嗪，環(huán)戊并噠嗪，環(huán)己并噠嗪，環(huán)戊并喹啉，環(huán)己并喹啉，環(huán)戊并異喹啉，環(huán)己并異喹啉，環(huán)戊并吲哚，環(huán)已并吲哚，環(huán)戊并苯并咪唑，環(huán)己并苯并咪唑，環(huán)戊并苯并噁唑，環(huán)己并苯并噁唑，環(huán)戊并咪唑，環(huán)己并咪唑，環(huán)戊并噻吩及環(huán)己并噻吩；其中稠合的芳基或稠合的雜環(huán)基環(huán)可為0至3個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)所取代苯基，萘基及選自下列的雜環(huán)基吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，異噁基及異噻唑基，C1-6支鏈或直鏈的烷基，其可按需要部分地或完全地鹵化，鹵素，氰基，可按需要部分或完全鹵化的C1-3烷氧基，苯氧基，萘氧基，其中雜環(huán)基部分選自上述基團(tuán)的雜環(huán)氧基，硝基，氨基，單-或二-(C1-3)烷氨基，苯氨基，萘氨基，其中雜環(huán)基部分選自上述基團(tuán)的雜環(huán)氨基，NH2C(O)，單-或二-(C1-3)烷基氨羰基，C1-4烷基-OC(O)，C1-5烷基-C(O)-C1-4支鏈或直鏈烷基，氨基-C1-5烷基，單-或二-(C1-3)烷氨基-C1-5烷基，R9-C1-5烷基，R10-C1-5烷氧基，R11-C(O)-C1-5烷基，及R12-C1-5烷基(R13)N；c)選自下列基團(tuán)的環(huán)烷基環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基，及二環(huán)庚基，其中環(huán)烷基可按需要部分地或完全鹵化，且其可按需要為一至三個(gè)C1-3烷基所取代；d)選自下列基團(tuán)的C5-7環(huán)烯基環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)庚二烯基，二環(huán)己烯基及二環(huán)庚烯基，其中該環(huán)烯基可按需要為一至三個(gè)C1-3烷基所取代；及e)乙?；?，芳?；?，烷氧羰烷基或苯基磺?；?；f)C1-6支鏈或直鏈烷基，其可按需要部分地或完全地鹵化；其中或R1及R2一起可按需要形成稠合的苯基或吡啶基環(huán)，
各R8，R13獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫及C1-4支鏈或直鏈的烷基，其可按需要部分或完全地鹵化；各R4，R5，R6，R7，R9，R10，R11及R12可獨(dú)立地選自下列基團(tuán)嗎啉，哌啶，哌嗪，咪唑及四唑；m＝0，1，2；r＝0，1，2；t＝0，1，2；X＝O或S，及其生理上可接受的酸或鹽類。
本發(fā)明優(yōu)選的是其中Ar2是萘基，四氫萘基，二氫茚基或茚基的式(I)化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的是其中Ar2是萘基的式(I)化合物。
又本發(fā)明特優(yōu)選的包括如上文所述的式(I)化合物，其中Ar1是噻吩或吡唑；Ar2是1-萘基；L是C1-6飽和或不飽和的支鏈或直鏈的碳鏈，其中一個(gè)或以上的亞甲基按需要獨(dú)立地為O，N或S所取代；且其中所述連結(jié)基按需要為0-2個(gè)橋氧基及一個(gè)或以上的C1-4支鏈或直鏈烷基所取代，該烷基可為一個(gè)或以上的鹵原子所取代；R1選自下列基團(tuán)支鏈或直鏈的C1-4烷基，環(huán)丙基及環(huán)己基，其可按需要部分或完全地鹵化，且其可按需要為一至三個(gè)C1-3烷基所取代；R3選自下列基團(tuán)支鏈或直鏈的C1-4烷基，環(huán)丙基，苯基，吡啶基，其各自可按需要如上述取代，烷氧羰烷基；支鏈或直鏈的C1-6烷基；環(huán)丙基或環(huán)戊基，其可按需要如上述進(jìn)行取代。
又本發(fā)明更優(yōu)選的包括式(I)化合物，如上一段所述，其中Ar1是吡唑。
又本發(fā)明更優(yōu)選的包括如上一段所述的式(I)化合物，其中L是C1-5飽和的碳鏈，其中一個(gè)或以上的亞甲基可按需要獨(dú)立地為O，N或S所取代；且其中所述連結(jié)基按需要為0-2個(gè)橋氧基及一個(gè)或以上的C1-4支鏈或直鏈的烷基所取代，烷基可為一個(gè)或以上的鹵原子所取代；L的特佳的具體實(shí)例是丙氧基，乙氧基，甲氧基，甲基，丙基，C3-5亞乙?；蚣装被?，其各自按需要為上述所取代。
L的特佳具體實(shí)例是按需要經(jīng)乙氧基取代的。
以下化合物為式(I)化合物的代表1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(順式-2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(反式-2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧甲基)嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉基-4-基)-2-氧代乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉基-4-基)-2-甲氧乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉基-4-基)-1-甲乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-硫代嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基-乙氧基)-3-甲基萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-哌啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-乙?；哙?4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-噻唑烷-3-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基-羰基氧代)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(四氫吡喃-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(N-甲基-2-甲氧乙氨基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代-四氫噻吩-3-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(嗎啉-4-基-甲基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-噻唑烷-3-基-丙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧)丙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙烯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(甲氧基甲氧基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎啉-4-基)-3-甲基丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎啉-4-基)-3，3-二甲基丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧)丁炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(呋喃-2-基羰氧基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(哌啶-1-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-甲氧甲基嗎啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-丙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-苯并咪唑-1-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲基氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基羰基氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(嗎啉-4-基-乙酰氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-3-基甲氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-3-基-羰氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-異丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(四氫吡喃-3-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-環(huán)己基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(2，2，2-三氟乙基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(1-甲基環(huán)丙-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-乙氧羰基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(1-甲基環(huán)己-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-芐基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(乙氧羰基甲基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-氨甲?；交?-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-(2-乙氧羰基乙烯基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-(嗎啉-4-基)甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(3-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(3-(四氫吡喃-4-基氨基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-(四氫吡喃-4-基氨基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-(3-芐基脲基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-氯吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-二甲氨基甲基嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-異丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(噻吩-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-環(huán)戊基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-異丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(四氫吡喃-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(1-氧代-四氫噻吩-3-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(噻吩-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-環(huán)戊基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吡啶-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-甲氨基吡啶-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(1-氧代-四氫噻吩-3-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-噻唑烷-3-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-甲氨基嘧啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氧基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氨基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[1，8]-二氮雜萘-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-5-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-甲氨基嘧啶-4-基)甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氧基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氨基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-咪唑并-[4，5-b]吡啶-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[1，8]二氮雜萘-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-5-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲氨基嘧啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氧基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[4-甲氨基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[1，8]二氮雜萘-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-5-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；及其生理上可接受的酸或鹽類。
優(yōu)選的式(I)化合物為1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(順式-2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉基-4-基)-2-氧代乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基)-2-甲基乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基)-1-甲基乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-硫代嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基-乙氧基)-3-甲基萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-羰基氧代)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(四氫吡喃-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代-四氫噻吩-3-基)-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(嗎啉-4-基-甲基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧)丁炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(哌啶-1-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-甲氧基甲基嗎啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吡啶-4-基-丙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-異丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-環(huán)己基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(2，2，2-三氟乙基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(1-甲基環(huán)丙-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(1-甲基環(huán)己-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-氨甲?；交?-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-(嗎啉-4-基)甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-氯吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙炔-1-基)萘-1-基]-脲。
特優(yōu)的式(I)化合物為1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲。
本發(fā)明的任何化合物含有一個(gè)或以上的不對(duì)稱的碳原子，可存在有外消旋物及外消旋混合物，單一對(duì)映體，非對(duì)映體的混合物及個(gè)別的非對(duì)映體。這些化合物所有的這種異構(gòu)型式，均明白地包括在本發(fā)明內(nèi)。各立體性的碳可呈R或S構(gòu)型，或其組合構(gòu)型。
某些式(I)化合物可以一種以上的互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明包含所有的這種互變異構(gòu)體。
本申請(qǐng)中所用的所謂“芳酰基”是指“芐?；被颉拜刘；?。
本發(fā)明包括式(I)化合物的藥物上可接受的衍生物?！八幬锷峡山邮艿难苌铩敝副景l(fā)明化合物任何藥物上可接受的鹽或酯，或其他任何化合物，它在對(duì)患者給藥時(shí)可提供(直接或間接地)本發(fā)明化合物，其藥物上有活性的代謝物或藥物上有活性的殘基。
所謂“代謝物”應(yīng)理解為本發(fā)明任何式(I)化合物，其可酶催地或化學(xué)地進(jìn)行羥化或氧化，如本技術(shù)工作人員所了解的。式(I)代謝物不限制性實(shí)例示于下表中 本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無機(jī)及有機(jī)的酸及堿中所衍生的。適合酸的實(shí)例有鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，過氯酸，富馬酸，馬來酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水楊酸，丁二酸，甲苯-對(duì)-硫酸，酒石酸，醋酸，檸檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-硫酸及苯磺酸。其他酸，如草酸，雖然本身非藥學(xué)上可接受的，可用于制成鹽類作為制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受酸加成鹽的中間物。由適合的堿衍生的鹽類包括堿金屬(如鈉)，堿土金屬(如鎂)，銨及N-(C1-C4烷基)4+鹽類。
此外，本發(fā)明化合物包括式(I)化合物的前藥。前藥包括那些一旦經(jīng)簡(jiǎn)單的化學(xué)轉(zhuǎn)變，可修飾產(chǎn)生式(I)化合物的化合物。簡(jiǎn)單的化學(xué)轉(zhuǎn)變包括水解，氯化及還原。具體地，當(dāng)本發(fā)明的前藥投藥病人，前藥可轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，由是可授予所要的藥理作用。一般合成方法本發(fā)明化合物可通過流程I所說明的方法A，B或C而制備，優(yōu)選是方法C。流程I 在方法A中，式II的氨基雜環(huán)及式III的芳基異氰酸酯的混合物溶于非質(zhì)子的無水溶劑中，如THF，乙醚，甲苯，二噁烷或乙酸乙酯。優(yōu)選的溶劑是THF?；旌衔镌?-45℃間優(yōu)選在25℃下，攪拌2-24小時(shí)，且移去揮發(fā)物。殘留物以再結(jié)晶自適合的溶劑中純化，如乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯/甲醇，THF/石油醚，乙醇/水，或通過硅膠色層，利用如己烷及乙酸乙酯為洗脫劑，可生成式(I)產(chǎn)物。
在方法B中，式II的氨基雜環(huán)溶于鹵化溶劑中，如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。混合物以堿的水溶液稀釋，如碳酸氫鈉或碳酸鉀，在冰浴中冷卻并加入光氣?；旌衔飫×覕嚢?-30分鐘，以10分鐘為佳。將有機(jī)層干燥，利用制劑如MgSO4或Na2SO4，再移去揮發(fā)物質(zhì)以生成式II的相應(yīng)異氰酸酯。異氰酸酯及芳基胺IV在非質(zhì)子的無水溶劑中混合，如THF，乙醚，甲苯，二噁烷，二氯甲烷或乙酸乙酯。優(yōu)選的溶劑是THF?；旌衔镌?-45℃下，優(yōu)選25℃下，攪拌2-24小時(shí)，再除去揮發(fā)物。殘留物以再結(jié)晶或硅膠色層純化，如上述，以生成式I產(chǎn)物。
在方法C，式II的氨基雜環(huán)溶于鹵化溶劑中，如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷?？杉尤脒m合的堿，如三乙胺，接著加入氯甲酸苯酯?；旌衔镌?-85℃下，優(yōu)選在回流溫度下，攪拌2-24小時(shí)，再除去揮發(fā)物以生成氨甲酸酯V。氨甲酸酯及芳基胺IV在非質(zhì)子的無水溶劑中混合，如THF，乙醚，甲苯，二噁烷，二氯甲烷或乙酸乙酯。優(yōu)選的溶劑是THF?；旌衔镌?-110℃下優(yōu)選在回流溫度下，攪拌2-24小時(shí)，且移去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物如上述進(jìn)行純化以生成式I產(chǎn)物。
用于產(chǎn)生式II氨基雜環(huán)的方法，取決于所要求的雜環(huán)本質(zhì)。一般而言，式II中間物以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。某些一般方法于以下流程中加以說明。在流程I中的化合物G-NCO或G-NH2可商購，或可按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。若G是Ar2-L-Q的前體，所要求的式(I)終產(chǎn)物可以按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法構(gòu)建。說明實(shí)施例含于以下合成的實(shí)例中。
式XIII的所要求的氨基吡唑，可按流程II中所述制備。式VIII的肼，帶有取代基R3，可按方法D或E制備。于方法D中，式VI的芳基溴溶于非質(zhì)子的惰性溶劑中，如THF，1，4-二噁烷或二乙醚，并于惰性氣氛下冷卻至低溫。用于溶液中的優(yōu)選溫度是-77℃。將強(qiáng)堿溶于非質(zhì)子惰性溶劑中，如己烷，THF或乙醚，再在維持低于0℃的反應(yīng)溫度下逐滴加入，優(yōu)選是在-60℃下。優(yōu)選的堿是烷基鋰試劑，且最好的是仲-丁基鋰。在堿加入后，反應(yīng)混合物攪拌30至90分鐘之間，或直到消耗所有起始的芳基溴為止。加入過量的偶氮二羧酸二烷基酯，同時(shí)維持反應(yīng)溫度在0℃以下，優(yōu)選在-60℃以下。優(yōu)選的偶氮二羧酸二烷酯是偶氮二羧酸二叔-丁酯。反應(yīng)物在低溫下攪拌，而于0.5-2小時(shí)后再加溫至室溫。反應(yīng)物加水驟冷，且將產(chǎn)物萃取到非質(zhì)子溶劑中，如乙酸乙酯，二乙醚或氯仿。有機(jī)層以制劑干燥，如MgSO4或Na2SO4，并移去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物溶于質(zhì)子溶劑中，如甲醇或異丙醇，冷卻，優(yōu)選至0-5℃之間，并以酸處理。優(yōu)選的酸為鹽酸，氫溴酸，硫酸及三氟醋酸。最佳的是氣態(tài)下的氫氯酸。加入過量的酸后，混合物在溶劑的回流溫度下加熱，直到所有的起始物消耗為止。冷卻產(chǎn)物后，使式VIII鹽的芳基肼過濾并干燥。流程II 于方法E中，式VII的帶有R3的芳基胺溶于濃的酸水溶液中，如氫氯酸，氫溴酸或硫酸，并冷卻至冰浴溫度。最佳的酸是氫氯酸，濃度為3-8N之間，以6N為最佳。在維持于冷溫度時(shí)，在水中逐滴加入亞硝基化試劑。優(yōu)選溫度是0-5℃。優(yōu)選試劑是亞硝酸鈉。反應(yīng)物攪拌10-90分鐘，加入還原劑同時(shí)溫度維持在冷溫下。優(yōu)選溫度是0-5℃。還原劑包括鋅，鐵，碘化釤及氯化錫(II)。最佳試劑是溶于3-8N濃度的鹽酸水溶液中的氯化錫(II)，以6N為最佳。反應(yīng)攪拌0.5-3小時(shí)，再以堿驟冷至pH12-14之間。堿試劑包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰及氫氧化鈣。最佳的堿試劑是氫氧化鉀。水溶液以無質(zhì)子有機(jī)溶劑萃取，如二乙醚，氯仿，乙酸乙酯及二氯甲烷。有機(jī)層以制劑干燥，如MgSO4及Na2SO4，再移去揮發(fā)物生成芳基-肼(VIII)，它可再進(jìn)行下一步而無需再進(jìn)一步純化。
帶有R1的β-酮基腈(XII)，可以F或G的方法制備。在F方法中，將金屬氫化物，如氫化鈉，氫化鉀或氫化鋰懸浮在無水，惰性，非質(zhì)子溶劑中，如二乙醚，THF及二噁烷，溫度在35-85℃之間。最佳的金屬氫化物是氫化鈉，且最佳的溶劑是THF，溫度在75℃下。將烷基酯，優(yōu)選是甲基酯(IX)及乙腈，溶于無水，惰性，非質(zhì)子溶劑中，如二乙醚，THF或二噁烷，再逐滴加至金屬氫化物懸液中。優(yōu)選的溶劑是THF。將混合物保持在高溫下3-24小時(shí)，冷卻至室溫再以非質(zhì)子溶劑及酸水溶液稀釋。有機(jī)層以水及鹽水洗滌，采用MgSO4及Na2SO4干燥劑進(jìn)行干燥，且除去揮發(fā)物質(zhì)以生成β-酮腈(XII)，它可使用而無需再純化。
另外，在G方法下，將強(qiáng)堿如烷基鋰試劑及金屬酰胺試劑，如正丁基鋰，仲-丁基鋰，甲基鋰及二異丙酰胺鋰，于無水，惰性，非質(zhì)子溶劑，如二乙醚，THF及二噁烷的溶液，冷卻至0℃以下。優(yōu)選的堿是正丁基鋰，優(yōu)選的溶劑是THF，且優(yōu)選溫度是-77℃。將氰基醋酸(X)在無水惰性，非質(zhì)子溶劑，如二乙醚，THF及二噁烷，最好是THF中的溶液逐滴加入，同時(shí)反應(yīng)溫度維持在0℃下，且優(yōu)選在-77℃。反應(yīng)物在加溫至0℃攪拌10-45分鐘。氰基醋酸二陰離子的溶液冷卻至-25℃下，優(yōu)選在-77℃下。加入溶于無水，惰性非質(zhì)子溶劑中，如二乙醚，THF及二噁烷，最好是THF中的烷基?；?XI)。反應(yīng)混合物加溫至0℃10-30分鐘，再以酸水溶液驟冷。產(chǎn)物以有機(jī)溶劑萃取，如氯仿，乙酸乙酯，乙醚及二氯甲烷。合并的有機(jī)萃取物用制劑如MgSO4及Na2SO4干燥，且移去揮發(fā)物質(zhì)以生成β-酮基腈(XII)，它即可使用而無需再純化。
所要求的氨基吡唑(XIII)再以H或I方法制備。在方法H中，芳基肼VIII及β-酮基腈XII混合于有機(jī)溶劑中，如甲苯，乙醇，異丙醇或叔-丁醇。以乙醇為優(yōu)選溶劑。加入酸，如鹽酸，對(duì)-甲苯磺酸或硫酸，優(yōu)選的酸是濃鹽酸?；旌衔镌?0-100℃間優(yōu)選在80℃下加熱10-24小時(shí)，再冷卻至室溫?；旌衔镆苑琴|(zhì)子有機(jī)溶劑稀釋，如乙酸乙酯，乙醚，氯仿及二氯甲烷，再以堿水溶液洗滌，如碳酸氫鈉及碳酸鉀。有機(jī)層以制劑MgSO4及Na2SO4干燥，并移去揮發(fā)物以生成殘留物，它以再結(jié)晶或硅膠色層(用己烷及乙酸乙酯為洗脫劑)純化。收集富含產(chǎn)物的餾份，再移去揮發(fā)物以生成所要求的氨基吡唑(XIII)。
另外，利用I方法，芳基肼VIII及β-酮基腈XII混合在有機(jī)溶劑中，如甲苯，乙醇，異丙醇或叔-丁醇。以甲苯為較佳溶劑?；旌衔锘亓骷訜?-24小時(shí)，并共沸移去水，再如上述處理以生成氨基吡唑XIII。
所要求的氨基噻吩的一般合成說明于流程III，方法J中。流程III方法J 1-芳基-5-烷基-丁烷-1，4-二酮(XIV)及硫酸化試劑，如勞森氏試劑或硫化磷(V)，且優(yōu)選是勞森氏試劑的混合物，溶于非質(zhì)子無水溶劑中，如甲苯，THF及二噁烷。以甲苯為優(yōu)選溶劑?；旌衔镌诟邷叵?，且優(yōu)選是在溶劑的回流溫度下加熱1-10小時(shí)。除去揮發(fā)物，且殘留物以硅膠色層純化，用己烷及乙酸乙酯為洗脫劑。收集富含產(chǎn)物的餾份，除去揮發(fā)物質(zhì)以生成經(jīng)取代的噻吩XV。
經(jīng)取代的噻吩XV混合物溶于溶劑中，如醋酐或醋酸。優(yōu)選的溶劑是醋酐。混合物冷卻至0-30℃，優(yōu)選是-10℃。加入濃硝酸在溶劑中的溶液，如醋酐或醋酸，以醋酐為優(yōu)選溶劑，同時(shí)冷卻至0-30℃，且優(yōu)選在-10℃。混合物攪拌10-120分鐘，倒入冰中，再以非質(zhì)子溶劑萃取，如二乙醚，氯仿，乙酸乙酯或二氯甲烷。有機(jī)萃取物以堿水溶液洗滌，以制劑如MgSO4及Na2SO4干燥，再除去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物以硅膠色層純化，用乙酸乙酯及己烷為洗脫劑。收集富含產(chǎn)物的流份，且除去揮發(fā)物質(zhì)以生成2-芳基-5-烷基-3-硝基噻吩。2-芳基-5-烷基-3-硝基噻吩以金屬還原，如鐵，錫及鋅，或進(jìn)行催化氫化作用。優(yōu)選的還原反應(yīng)是采用鐵/醋酸，其溫度在50-110℃，且優(yōu)選是在100℃，進(jìn)行5-30分鐘。在冷卻至室溫后，反應(yīng)物以水稀釋，以堿中和，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀或碳酸氫鈉，并以非質(zhì)子溶劑萃取，如二乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷。有機(jī)萃取物以如MgSO4及Na2SO4的制劑干燥，且除去揮發(fā)物后生成所要的氨基噻吩XVI。
其他所要求的氨基雜環(huán)可以用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的及文獻(xiàn)中所述的方法制備。以下的實(shí)例用以說明，且正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所確知的，其中特殊的試劑或條件都可按個(gè)別化合物所需而予以變化。用于以下流程中的中間物或可買到，或可由商購物質(zhì)由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地制備。
流程IV列出如Stevenson等人所述要求的氨基呋喃的一般流程(J.Am.Chem.Soc.，1937，59，2525)。將芳酰基乙酸乙酯(XVII)溶于非質(zhì)子溶劑中，如乙醚或THF，并以強(qiáng)堿處理，如鈉，乙氧化鈉，或氫化鈉，且陰離子在低溫下，如0℃，與溴甲基烷基酮(XVIII)反應(yīng)。在反應(yīng)物攪拌至無起始物留下后，將其倒入冷水中，再以非質(zhì)子性溶劑萃取。合并的萃取物以如MgSO4或Na2SO4的制劑干燥。二酮-酯(XIX)可繼續(xù)進(jìn)行而無需進(jìn)一步純化或以蒸餾或硅膠色層純化。將二酮-酯在質(zhì)子溶劑中，如乙醇，在有無機(jī)酸時(shí)如硫酸或氫氯酸，加熱5-10小時(shí)，并以非質(zhì)子性溶劑萃取。合并的萃取物以MgSO4或Na2SO4干燥。呋喃-酯(XX)可再進(jìn)行下一步而無需再進(jìn)一步純化或以蒸餾或以硅膠色層純化。呋喃-酯在質(zhì)子性溶劑中，如乙醇，以水合肼處理，且混合物加熱2-5天。酰肼如上述分離，再以熱的甲酸處理，并生成的呋喃-胺(XXI)以蒸餾或硅膠色層純化。流程IV 經(jīng)取代的4-氨基噁唑類的合成可按Lakhan等人的類似方法進(jìn)行(J.HetChem.，1988，25，1413)，并于流程V中說明。芳?；杌?XXII)，醛(XXIII)及無水醋酸銨于醋酸中的混合物在100-110℃下加熱3-6小時(shí)，冷卻至室溫，再加水驟冷。以非質(zhì)子性溶劑萃取，可生成產(chǎn)物XXIV，它可進(jìn)行下一步而無需再進(jìn)一步純化，或以再結(jié)晶或硅膠色層純化。流程V 經(jīng)取代的3-氨基吡咯類(XXVIII)可以Aiello等人的類似方法進(jìn)行合成，J.Chem.Soc.Perkins Trans.I，1981，1。這列于流程VI。芳基二氧代烷(XXV)及胺(XXVI)于醋酸的混合物在100-110℃下加熱3-6小時(shí)，再如一般方式進(jìn)行處理。于醋酸中的產(chǎn)物(XXVII)以硝化劑處理，如硝酸及硝酸鉀在濃硫酸中?；旌衔锏谷肜渌?，再以非質(zhì)子性溶劑萃取。合并的萃取物以MgSO4及Na2SO4干燥。除去揮發(fā)物得到硝基-吡咯，它可再進(jìn)行下一步而無需再純化，或以再結(jié)晶或硅膠色層純化。硝基-吡咯還原成胺，利用鐵/醋酸，或用Pd/C進(jìn)行催化氫化作用。氨基吡咯(XXVIII)可繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)而無需再純化，或以再結(jié)晶或硅膠色層純化。流程VI 以類似方式，胺XXIX及3-芳基-2，5-二氧代烷(XXX)在醋酸中的混合物，在80-110℃間加熱2-24小時(shí)。反應(yīng)以水稀釋，再以有機(jī)溶劑萃取。合并的萃取物以MgSO4及Na2SO4干燥，再移去揮發(fā)物質(zhì)。生成的吡咯以硝化劑處理，再按上述進(jìn)行還原成XXXI。產(chǎn)物可再進(jìn)行下一步而無需進(jìn)一步純化，或以再結(jié)晶或硅膠色層純化。這過程以流程VII說明。流程VII 取代的5-氨基噻唑(XXXV)，可按類似Gerwald等人，J.Prakt.Chem.1973，315，539的方式制備。如流程VIII中所說明的，在氨基氰化物XXXII，醛XXXIII及硫在無水溶劑中的混合物，如乙醇及甲醇，滴加入堿，如三乙胺?；旌衔镌?0℃下加熱1-3小時(shí)。混合物冷卻，再移去過量的硫。加入醋酸以中和混合物，再收集固體。亞胺XXXIV于水及有機(jī)溶劑中以酸處理，如氫氯酸及甲苯磺酸，一旦起始物質(zhì)消耗，反應(yīng)完成且產(chǎn)物XXXV可繼續(xù)進(jìn)行而無需再純化，或以再結(jié)晶或硅膠色層純化。流程VIII 經(jīng)取代的2-氨基噻吩(XXXVII)的合成類似Gewald等人所述的步驟(J.Prakt.Chem.，1973，315，539)在流程IX中說明。經(jīng)雙取代的噻吩-3-羧酸(XXXVI)于質(zhì)子溶劑(如乙酸)中的混合物，在0-50℃下以硝化劑處理，如硝酸或硝酸鉀于濃硫酸中。一旦起始物消耗，反應(yīng)倒入冰中，產(chǎn)物再以非質(zhì)子性溶劑萃取。合并的萃取物以MgSO4及Na2SO4等制劑物干燥，再移去揮發(fā)物質(zhì)。硝基噻吩以鐵/醋酸還原，或用Pd/C進(jìn)行催化氫化作用而還原到胺。氨基噻吩可繼續(xù)進(jìn)行而無需再進(jìn)一步純化，或以再結(jié)晶或硅膠色層純化。流程IX 1，5-二取代的3-氨基吡唑(XL)可按流程X所示進(jìn)行制備，其方式類似于Ege等人所述的步驟(J.Het.Chem.，1982，19，1267)。加鉀至無水叔-丁醇中，混合物再冷卻至5℃。加入肼XXXVIII，再加入氰基二溴烷XXXIX。混合物回流加熱3-10小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，再倒入冰水中。產(chǎn)物以有機(jī)溶劑萃取。合并的萃取物以MgSO4及Na2SO4干燥，再移去揮發(fā)物質(zhì)。產(chǎn)物XL可繼續(xù)進(jìn)行而無需再純化，或以再結(jié)晶或硅膠色層純化。流程X 2-氨基-3，5-二取代的噻吩的合成示于流程XI中，其方式類似于Knoll等人，J.Prakt.Chem.，1985，327，463所述。將取代的N-(3-氨基硫丙烯?；?-甲脒(XLI)和經(jīng)取代的溴化物(XLII)在質(zhì)子溶劑(如甲醇或乙醇)中的混合物，在回流溫度下加熱5-30分鐘，并冷卻至低于室溫。過濾及干燥產(chǎn)物噻吩-亞胺。噻吩-亞胺XLIII以酸的水溶液處理而轉(zhuǎn)化成噻吩-胺(XLIV)。流程XI 1，4-雙取代的2-氨基吡咯類(XLVIII)的合成，可依Brodrick等人，(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1975，1910)的類似方式完成，且于流程XII中說明。甲?；鎄LV的鉀鹽在水中，以胺XLVI及醋酸處理，且混合物在50-90℃下加熱5-30分鐘。于冷卻下過濾以收集氨基腈XLVII，再于室溫下與堿如乙醇性乙醇鉀共攪拌2-5小時(shí)，再移去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物以水稀釋，再以有機(jī)溶劑萃取。合并的萃取物以MgSO4及Na2SO4干燥，再移去揮發(fā)物。產(chǎn)物(XLVIII)可繼續(xù)進(jìn)行而無需再純化，或以再結(jié)晶或硅膠色層純化。流程XII 將相當(dāng)?shù)牡南趸衔?XLIX)如用鐵/醋酸或以催化氫化作用還原而制備1，2-雙取代的4-氨基咪唑(L)，可按Al-Shaar等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1992，2779)所述進(jìn)行，并于流程XIII中說明。流程XIII 2，4-雙取代的5-氨基噁唑(LV)可以類似于Poupaert等人(Synthesis，1972，622)所述的方法制備，并在流程XIV中說明。酰基氯LI加至2-氨基腈LII及堿，如三乙胺，于非質(zhì)子溶劑，如THF，苯，甲苯或乙醚中的冷混合物中。優(yōu)選的溫度是0℃。混合物攪拌12-24小時(shí)，再以水洗。移去揮發(fā)物質(zhì)，產(chǎn)物L(fēng)III以乙基硫醇及無水氯化氫/無水二氯甲烷處理5-30分鐘。固體5-亞胺基-1，3-噁唑鹽酸鹽(LIV)以過濾收集，溶于無水吡啶中，溶液再在0℃下以硫化氫飽和4小時(shí)。混合物以有機(jī)溶劑稀釋，再水洗并干燥。移去揮發(fā)物可得到5-氨基-1，3-噁唑產(chǎn)物(LV)，它可繼續(xù)進(jìn)行而無需再純化或可以硅膠色層純化。流程XIV 1，4-雙取代的2-氨基吡唑的合成可按流程XV所述進(jìn)行，并可按Lancini等人，J.Het.Chem.，1966，3，152中所述進(jìn)行。經(jīng)取代的氨基酮(LVI)及氨腈于水及醋酸的混合物，加入氫氧化鈉水溶液中直到pH達(dá)到4.5為止?；旌衔镌?0-90℃下加熱1-5小時(shí)，冷卻，再以氫氧化銨堿化。產(chǎn)物L(fēng)VII以過濾收集再干燥。流程XV
如上述的例子，用作中間物的其他許多氨基雜環(huán)類的合成，可按文獻(xiàn)中所述的類似方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。許多另外的實(shí)例說明于流程XVI中。2，5-雙取代的3-氨基三唑(LVIII)如Plenkiewicz等人所述(Bull.Chem.Soc.Belg.1987，96，675)。1，3-雙取代的4-氨基吡唑(KIX)如Guameri等人所述(Gazz.Chim.Ital.1968，98，569)。Damany等人(Tetrahedron，1976，32，2421)描述2-氨基-3-取代的苯并噻吩(LX)。3-氨基吲哚(LXI)描述于Foresti等人(Gazz.Chim.Ital.，1975，125，151)。Bristow等人(J.Chem.Soc.，1954，616)描述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺(LXII)。流程XVI 治療用法本發(fā)明化合物可有效地阻斷細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。對(duì)細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制是預(yù)防及治療各種與過量細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)的失調(diào)癥(如疾病)及涉及發(fā)炎的病理狀況的誘人的方法。因此，本發(fā)明化合物可用于治療這種狀況。這些包括慢性發(fā)炎性疾病，包括下列但不限于骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，Guillain-Barre綜合癥，Crohn′s病，結(jié)腸潰瘍，牛皮癬，移植物對(duì)宿主的疾病，全身性紅斑狼瘡及與胰島素有關(guān)的糖尿病。本發(fā)明化合物也可用于治療與過高量的發(fā)炎前細(xì)胞因子活性有關(guān)的其他失調(diào)癥，如對(duì)各種感染劑的反應(yīng)及許多的自體免疫疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，毒性休克綜合癥，糖尿病及與上述無關(guān)的發(fā)炎性腸病，這些都在本發(fā)明背景中討論過。
此外，是細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制劑的本發(fā)明化合物，預(yù)期可阻斷可誘生的環(huán)加氧酶(COX-2)的表達(dá)。已知COX-2的表達(dá)可因細(xì)胞因子而增加，且認(rèn)為其是負(fù)責(zé)發(fā)炎的環(huán)加氧酶的同種型(M.K.O′Banion et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，1992，89，4888)。因此，本新穎的化合物預(yù)期可呈現(xiàn)效力以拮抗目前以COX抑制劑(如NSAIDs族)治療的失調(diào)癥。這些失調(diào)癥包括急性及慢性疼痛，以及發(fā)炎癥狀及心血管疾病。
如本發(fā)明背景中所討論的，IL-8在中性白細(xì)胞流入發(fā)炎或受傷部位中起作用。因此，本發(fā)明又一方面是本發(fā)明化合物可用于治療主要由中性白細(xì)胞所引起的疾病，如中風(fēng)及心肌梗塞，單獨(dú)地或配合血栓溶解治療，熱傷害，成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，繼外傷后的多重器官傷害，急性腎小球性腎炎，有急性發(fā)炎組份的皮膚病，急性膿性腦膜炎或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)癥，血液透析，白血球分離術(shù)，顆性細(xì)胞輸液有關(guān)的綜合癥，及壞死性小腸結(jié)腸炎。
對(duì)治療性應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明化合物可以按任何傳統(tǒng)劑型以任何傳統(tǒng)方式投藥。投藥途徑包括但不限于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下，滑膜內(nèi)，經(jīng)輸注，舌下，透皮，口服，局部或吸入方式。優(yōu)選的投藥模式為口服及靜脈內(nèi)給藥。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)給藥或與助劑組合給藥，其或可加強(qiáng)抑制劑的穩(wěn)定劑，在某些具體情況下有助于含該藥物的藥物組合物的給藥，提供增加的溶解或分散，增加抑制活性，提供輔助治療，等，包括其他的活性組份。有利地，這種組合治療利用較低劑量的傳統(tǒng)治療劑，因此可避免這些制劑在以單一治療應(yīng)用時(shí)會(huì)發(fā)生的可能的毒性及不利的副作用。本發(fā)明化合物可物理上與傳統(tǒng)的治療劑或其他助劑組合成為單一的藥物組合物。有利地，化合物可以單一劑型方式給藥。在某些具體實(shí)例中，含有這種化合物組合的藥物組合物，含有至少約5％，但優(yōu)選至少約20％的式(I)化合物(w/w)或其組合物。式(I)化合物的最佳百分率(w/w)可予以變化，并在本領(lǐng)域技術(shù)人員理解范圍內(nèi)。另外，化合物可分別給藥(或連續(xù)或平行地給藥)。分別的給藥使給藥療程有更大的彈性。
如上所述，本發(fā)明化合物的劑型，包括藥學(xué)上可接受的載體及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的助劑。這些載體及助劑包括離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白質(zhì)，緩沖物質(zhì)，水，鹽或電解質(zhì)及以纖維素基的物質(zhì)。優(yōu)選的劑型包括片劑，膠囊劑，丸劑，液劑，溶液劑，懸液劑，乳劑，糖丸，糖漿劑，可重組的散劑，顆粒劑，栓劑及透皮貼劑。制備這種劑型的方法是已知的(見如H.C.Ansel and N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems.5th ed.，Lea and Febiger(1990))。劑量及要求是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，且可為本領(lǐng)域技術(shù)人員由可運(yùn)用的方法及適于特定病人的技術(shù)中進(jìn)行選擇。在某些具體實(shí)例中，對(duì)70公斤的病人而言有約10-1000毫克/劑量的范圍。雖然每天一劑應(yīng)已足夠，但每天也可給予高達(dá)5劑。口服時(shí)，需高達(dá)2000毫克/天。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，按照特定因素的需要，可以有較低或較高的劑量。例如，特定的劑量及療程可按以下因素而定，如病人的一般健康狀況，病人失調(diào)癥或狀況的嚴(yán)重程度及過程，及醫(yī)師的判斷。
合成實(shí)例實(shí)施例11-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲； 4-甲基苯基肼鹽酸鹽(10.0克)及4，4-二甲基-3-氧代戊腈(8.67克)于150毫升乙醇及7毫升濃HCl的混合物，回流加熱過夜，冷卻至室溫，以堿堿化至pH12，再以二乙醚萃取。合并的有機(jī)萃取物以鹽水洗再干燥(MgSO4)。真空下移去揮發(fā)物并留下殘留物，它再以熱石油醚(100毫升)研制，可得到12.5克的LXVII。
在4-氨基-1-萘酚鹽酸鹽(LXIII)(172.1克)在750毫升無水THF中的混合物中，在-78℃下以60分鐘滴加正-丁基鋰(490毫升的1.60M在己烷中的溶液)。一旦完全加入后，使混合物加溫至室溫，再冷卻至-78℃，再以20分鐘加入二碳酸二叔-丁酯((BOC)2O，192克)，在200毫升THF中的溶液。使混合物緩緩加溫至室溫，再攪拌3小時(shí)，使大多數(shù)揮發(fā)物在真空下除去。殘留物以乙酸乙酯(1升)稀釋，再以水(2×200毫升)及鹽水(200毫升)洗滌，經(jīng)C-鹽(celite)過濾再干燥(MgSO4)。于真空下除去揮發(fā)物可得LXIV(226.1克)。
將LXIV(0.397克)，4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(0.237克)及碳酸鉀(0.996克，粉末)在10毫升乙腈中的混合物，在80℃下加熱6小時(shí)，冷卻至室溫再以水及乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層以水及鹽水洗，再干燥(MgSO4)。真空下除去揮發(fā)物，殘留物以急驟色層純化，用乙酸乙酯為洗脫劑可得0.277克LXV。將LXV(0.26克)及HCl(0.6毫升的4M HCl/二噁烷)在5毫升二噁烷中的混合物，在室溫下攪拌18小時(shí)。于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)可得LXVI。
如方法B中所示(流程I)，將LXVII(0.076克)及光氣(0.68毫升的1.93M在甲苯中的溶液)在10毫升二氯甲烷及10毫升的飽和碳酸氫鈉的混合物，在0-5℃下快速攪拌15分鐘，再將有機(jī)層干燥(MgSO4)。于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)，留下的殘留物加到來自上述的二鹽酸鹽(0.104克)及N，N-二異丙基乙胺(0.32毫升)在5毫升的無水THF中的混合物中。混合物攪拌過夜，再以乙酸乙酯及水稀釋。有機(jī)層以水及鹽水洗滌，再干燥(MgSO4)。于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)，殘留物以急驟色層純化，利用乙酸乙酯為洗脫劑，固體以水及乙醇再結(jié)晶可得1，m.p.132-133℃。
實(shí)施例21-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-四氫吡喃-2-基-氧)丙炔-1-基)萘-1-基]脲； 將在100毫升無水THF中的四氫-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(LXVIII)(2.50毫升；17.8毫摩爾)，在-78℃及惰性氣氛下，以正丁基鋰(7.1毫升的2.5M在己烷中的溶液)通過注射器加入進(jìn)行處理。反應(yīng)物加溫至20℃，經(jīng)1小時(shí)攪拌后加入三丁基錫氯化物(4.8毫升，17.8毫摩爾)。在-20℃下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物以稀NaHCO3溶液驟冷(～75毫升)，再以二乙醚(3×50毫升)萃取。合并的乙醚萃取物以鹽水洗再干燥(MgSO4)。經(jīng)過濾后，所有揮發(fā)物質(zhì)在真空下除去可得產(chǎn)物L(fēng)XIX，呈黃色油狀(4.7克，11.0毫摩爾或62％產(chǎn)率)。
將LXVII(實(shí)施例1)(1.00克，3.76亳摩爾)及光氣(5.6毫升的2M在甲苯中的溶液)及4-溴萘胺的混合物，依方法B反應(yīng)(流程I及實(shí)施例1)。產(chǎn)物以熱庚烷研制純化，可得LXX，mp.193-194℃(1.75克，3.67毫摩爾，97％產(chǎn)率)。
LXX(970毫克，2.03毫摩爾)和LXIX(1.31克，3.05毫摩爾)及BHT(50毫克)在50毫升甲苯的混合物，在惰性氣氛下回流，以肆(三苯基膦)鈀(O)處理(350毫克，0.305毫摩爾)。反應(yīng)混合物顏色緩緩轉(zhuǎn)成黑色。40分鐘后，停止加熱，且當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度時(shí)，加入5MKF水溶液(～75毫升)。混合物劇烈攪拌6小時(shí)，產(chǎn)物再以乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并的有機(jī)萃取物以鹽水洗再干燥(MgSO4)，過濾且將全部揮發(fā)物于真空下除去。進(jìn)行柱色層，用25％乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，接著從熱乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶可得780毫克的2，mp 159-160℃(1.45毫摩爾，72％產(chǎn)率)。
實(shí)施例31-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吡啶-4-基-丙氧基)萘-1-基]脲(3) 對(duì)LXIV(實(shí)施例1)(0.51克)，4-吡啶基-1-丙醇(0.76毫升)及三苯基膦(1.5克)在10毫升無水THF中的混合物，逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(DEADC，0.90毫升)。攪拌過夜后，揮發(fā)物于真空下除去。殘留物以急驟色層純化，用25％己烷/乙酸乙酯為洗脫劑，并將富含產(chǎn)物的餾份在真空下濃縮可得乙醚性LXXI。LXXI(0.74克)及HCl(5毫升，4.0M于二噁烷中)在10毫升無水二噁烷中的混合物，攪拌過夜。以真空過濾收集沉淀物可得LXXIII。LXXVII(實(shí)施例1)(0.23克)，飽和的NaHCO3(15毫升)，二氯甲烷(15毫升)，光氣(2.1毫升，1.93M在甲苯中)及LXXII(0.32克)的混合物，依方法B進(jìn)行反應(yīng)(流程I及實(shí)施例1)。殘留物以急驟色層純化，利用25％己烷/乙酸乙酯為洗脫劑，富含產(chǎn)物的餾份在真空下濃縮，再從乙酸乙酯/甲醇中再結(jié)晶，可生成脲3，m.p.205-207℃。
實(shí)施例41-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基)萘-1-基]脲(4) 對(duì)嗎啉(0.55毫升)在5毫升無水乙醚中的溶液中，在0℃下加入氯乙酰氯。以真空過濾收集沉淀，可得酰胺LXXIII。LXIV(實(shí)施例1)(0.44克)，LXXIII(0.30克)及粉末狀碳酸鉀(0.70克)于10毫升乙腈中的混合物加熱至80℃3.5小時(shí)，冷卻至室溫，再以乙酸乙酯及水稀釋。有機(jī)層以水，飽和的NaHCO3，鹽水洗滌，再干燥(MgSO4)，揮發(fā)物在真空下除去。殘留物以急驟色層純化，用20％乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，富含產(chǎn)物的餾份真空濃縮，可得醚LXXIV。LXXIV(0.26克)及HCl(0.7毫升，4.0M于二噁烷)在4毫升無水二噁烷中的混合物，攪拌過夜。以真空過濾收集沉淀，可得LXXV。LXVII(實(shí)施例1)，(0.13克)及LXXV依方法B進(jìn)行反應(yīng)(流程I及實(shí)施例1)。殘留物在熱甲醇/水中研制，再以真空過濾收集固體可得脲4，m.p.240-241℃。
實(shí)施例51-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代-嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲(5) 將LXIV(實(shí)施例1)(5.0克)，粉末狀碳酸鉀(13.3克)及1-溴-2-氯乙烷(5.5克)在100毫升乙腈中的懸浮液，在80℃下加熱過夜，冷卻至室溫再分配于乙酸乙酯及水之間。有機(jī)層以鹽水洗，干燥(MgSO4)且將揮發(fā)物在真空下除去。殘留物以急驟色層純化，用25％乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，并于真空下濃縮富含產(chǎn)物的餾份，可得醚LXXVI。LXVI(2.0克)及HCl(15毫升，4.0M/二噁烷)在10毫升無水二噁烷中的混合物攪拌過夜。加入乙醚，且以真空過濾收集沉淀物可得LXXVII。如方法C中所列(流程I)，將LXXVII(1.6克)，氨基甲酸苯基酯LXXVIII(由LXVII制備)，氯甲酸苯酯(1.05當(dāng)量)，在THF(2.3克)的吡啶(3當(dāng)量)及二異丙基乙胺(3.1克)在10毫升無水DMSO中的溶液，攪拌1小時(shí)，再以乙酸乙酯及水稀釋。有機(jī)層以水，50％NaHCO3，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，且揮發(fā)物在真空下除去。殘留物以急驟色層純化，用33％乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，富含產(chǎn)物的餾份在真空下濃縮，再以33％乙酸乙酯/己烷研磨，可得LXXIX。將LXXIX(1.6克)及碘化鈉(5.0克)在10毫升丙酮中的混合物回流加熱4天，冷卻至室溫，再以二氯甲烷稀釋。有機(jī)相以水洗，干燥(Na2SO4)且于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)可得LXXX。
向硫代嗎啉(0.50克)在25毫升二氯甲烷中的溶液中，加入二碳酸二叔-丁酯?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)，并在真空下除去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物從己烷中再結(jié)晶可得LXXXI。向LXXXI(0.40克)在8毫升乙醇中的溶液，在0℃下加入過碘酸鈉。混合物在0℃攪拌1小時(shí)，加熱至室溫并攪拌5天?；旌衔镆运♂屧僖远燃淄檩腿　Ｓ袡C(jī)層以鹽水洗，干燥(Na2SO4)并于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物以己烷研制可得亞砜LXXXIII。向LXXXIII(0.15克)在5毫升二氯甲烷中的溶液，加入三氟醋酸(TFA，0.52毫升)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，再于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物溶于甲醇中，再加HCl(4.0M于二噁烷)。揮發(fā)物于真空下除去可得亞砜LXXXIII。將LXXXIII(0.05克)，LXXX(0.19克)，DIPEA(0.06毫升)在2.5毫升DMF的混合物攪拌過夜?；旌衔锓峙湓谝宜嵋阴ゼ八?，水層以乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)且揮發(fā)物在真空下除去。殘留物以急驟色層純化，用9％甲醇/乙酸乙酯為洗脫劑，并于真空下濃縮富含產(chǎn)物的餾份，可得脲5，m.p.205-207℃。
實(shí)施例61-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙烯基)萘-1-基]-脲(6) 4-溴氨基萘(5.0克)及二碳酸二叔-丁酯(5.9克)在100毫升甲苯中的混合物，在70℃下加熱15小時(shí)，冷卻至室溫并于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物溶于乙酸乙酯，以0.1M HCl及鹽水洗滌，干燥(MgSO4)且于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)。從熱石油醚中再結(jié)晶可得LXXXIV。4-乙烯基吡啶(0.86毫升)加至LXXIV(2.0克)在5毫升三乙胺中的懸浮液中，接著加入醋酸鈀(II)(0.014克)及三鄰-甲苯基膦(0.038克)?；旌衔镌?10℃下加熱4小時(shí)，冷卻至室溫，以水及乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)再于真空下除去揮發(fā)物。殘留物以急驟色層純化，以50％乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，并于真空下濃縮富含產(chǎn)物的餾份，可得萘LXXXV。LXXXV(0.34克)在10毫升TFA中的溶液，攪拌1小時(shí)，再于真空下除去揮發(fā)物可得LXXXVI。LXXXVI和LXVII(實(shí)施例1)依方法B反應(yīng)，可得6，m.p.203℃(分解)。
實(shí)施例71-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧甲基)-嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲(7) LXXXVII(依Y.Jinbo等人，J.Med.Chem.，1994，37，2791制備)(0.044克)，LXXX(見實(shí)施例5)(0.15克)及DIPEA(0.068克)的混合物攪拌過夜，以乙醚及水稀釋。有機(jī)層以鹽水洗，干燥(MgSO4)，再于真空下除去揮發(fā)物。以急驟色層純化殘留物，用1-4％甲醇/乙酸乙酯的梯度液作為洗脫劑，并于真空下濃縮富含產(chǎn)物的餾份，可得7，m.p.85-90℃。
實(shí)施例81-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲(8) LXIV(實(shí)施例1)(0.464克)，4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.3435克)及粉末碳酸鉀(0.93克)的混合物，在乙腈中(15毫升)中以80℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫再以乙酸乙酯及水稀釋。有機(jī)層以水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，且于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物以急驟色層純化，用12％己烷/乙酸乙酯為洗脫劑，并于真空下濃縮富含產(chǎn)物的餾份，可得LXXXVIII。LXXXVIII(0.511克)及HCl(1毫升的4M二噁烷溶液)在5毫升二噁烷中的溶液，在室溫下攪拌20小時(shí)。于真空下除去揮發(fā)物可得產(chǎn)物L(fēng)XXXIX，它與LXVII(實(shí)施例1)依方法B反應(yīng)以生成8，m.p.142-143℃。
實(shí)施例91-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲(9) 丙二酸二乙酯(42毫升)及鈉(4.71克)的漿液緩緩加溫至90℃，并在90℃下攪拌2小時(shí)及120℃下攪拌30分鐘，再冷卻至室溫。加入甲苯(200毫升)及2-氯-5-硝基吡啶(25.0克)，且混合物在110℃下加熱1.5小時(shí)，再于環(huán)境溫度下放置17小時(shí)。揮發(fā)物在真空下除去，加入6NHCl(200毫升)并使混合物加熱回流4小時(shí)，再冷卻至室溫。溶液以固體碳酸鈉中和，以乙酸乙酯萃取(6×100毫升)，于固體硫酸鎂上干燥，再濃縮成暗色固體。這物質(zhì)以急驟色層純化，用20％乙酸乙酯/石油醚為洗脫劑。富含產(chǎn)物的餾份于真空下濃縮可得2-甲基-5-硝基吡啶。2-甲基-5-硝基吡啶(13.0克)及10％Pd/C(0.1克)于1，4-二噁烷(150毫升)中的混合物，在50psi下氫化24小時(shí)，再經(jīng)C-鹽過濾。于真空下除去揮發(fā)物可得2-甲基-5-氨基吡啶。這化合物(9.90克)的溶液溶于6N HCl(100毫升)，冷卻至0℃，再于整個(gè)步驟中劇烈攪拌。加入亞硝酸鈉(6.32克)在水(50毫升)中的溶液。30分鐘后，加入氯化錫(II)二水合物(52.0克)在6N HCl(100毫升)的溶液，且反應(yīng)漿液在0℃下攪拌3小時(shí)。pH值以40％氫氧化鈉鉀水溶液調(diào)至pH14，再以乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，再于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)得到肼XC。XC(8.0克)及4，4-二甲基-3-氧代戊腈(10.0克)在乙醇(200毫升)及6NHCl(6毫升)中的溶液，回流17小時(shí)，再冷卻至室溫。加入固體碳酸氫鈉以中和溶液。漿液過濾并于真空下除去揮發(fā)物以生成殘留物，其再以柱色層純化，用乙酸乙酯為洗脫劑。富含產(chǎn)物的餾份于真空下濃縮可得XCI。其與LXXXIX(實(shí)例8)依據(jù)方法B反應(yīng)可生成9，m.p.121-123℃。
實(shí)施例101-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲(10) 向LXIV(實(shí)施例1)(0.962克)，2-(吡啶-4-基)乙醇(1.4克)及三苯基膦(2.90克)于THF(25毫升)中的溶液中，逐滴加入DEADC(1.8毫升)?；旌衔飻嚢柽^夜，且揮發(fā)物于真空下除去。以急驟色層純化殘留物，以乙酸乙酯為洗脫劑，并于真空下濃縮富含產(chǎn)物的餾份，可得XCII。對(duì)XCII(1.4克)在二噁烷(15毫升)中的溶液，加入HCl(10毫升的4M二噁烷溶液)。溶液攪拌過夜，產(chǎn)物XCIII過濾并干燥。這與XCI(實(shí)施例1)依方法B反應(yīng)，可得10，m.p.189-190℃。
實(shí)施例121-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲基氨基)萘-1-基]-脲(12) 異煙酸(1.13克)及DCC(2.5克)，在惰性氣氛及室溫下混合于二氯甲烷中(80毫升)。30分鐘后，加入4-硝基-1-萘胺(1.70克)至該懸浮液中，并加入催化劑量的DMAP(～50毫升)。2天后懸浮液經(jīng)C鹽過濾，于真空下除去揮發(fā)物，且殘留物以柱色層純化以生成XCVI。XCVI(0.299克)于醋酸(6毫升)中的混合物，在室溫下以氯化錫(1.55克)于6毫升的濃HCl中的溶液處理。攪拌1.5小時(shí)后，混合物緩緩倒入200毫升15％NaOH水溶液中，再以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。干燥(MgSO4)，于真空下除去揮發(fā)物，殘留物以柱色層純化，利用5％甲醇/乙酸乙酯為洗脫劑可得XCVII，它與LXVII(實(shí)施例1)依方法B反應(yīng)可生成XCVIII。對(duì)XCVIII(0.101克)在無水THF(7毫升)中的懸浮液，在室溫下在惰性氣氛下逐滴加入Red-Al(65％w/w溶液在甲苯；0.27毫升)?；旌衔锘亓?小時(shí)(暗紅色)，冷卻并逐滴加入甲醇直到未檢測(cè)到H2放出為止。于真空下除去大多數(shù)溶劑可得殘留物，它以柱色層純化，用己烷，50％乙酸乙酯/己烷且最后是乙酸乙酯為洗脫劑。富含產(chǎn)物的餾份在真空下濃縮可完成固體12，m.p.174-177℃。
實(shí)施例131-[5-叔-丁基-2-(3-(2-嗎啉-4-基-乙基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲(13) 3-硝基苯基醋酸(5.02克)，嗎啉(4.83毫升)及EDC(10.62克)于80毫升DMF中的混合物，在室溫下攪拌6小時(shí)，再以水稀釋，并以乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取物以水及鹽水洗滌，再干燥(MgSO4)。于真空下除去揮發(fā)物可得XCIX。XCIX(6.7克)及10％Pd/C(0.1克)于乙酸乙酯(100毫升)中的混合物，在45psi下氫化15小時(shí)，再于C-鹽上過濾。于真空下除去揮發(fā)物可得胺(5.7克)，將其再溶于6N HCl(40毫升)，冷卻至0℃，并劇烈攪拌。逐滴加入亞硝酸鈉(2.11克)在水中(5毫升)的溶液。30分鐘后，通過加液漏斗加入氯化錫(II)二水合物(52.0克)在6N HCl(100毫升)中的溶液，且反應(yīng)漿液在0℃下攪拌3小時(shí)。pH值以40％氫氧化鈉水溶液調(diào)至14，且溶液以乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥(MgSO4)。于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)可得C。C(2克)及4，4-二甲基-3-氧代戊腈(1.1克)在含有6N HCl(2毫升)的乙醇(80毫升)中的溶液，回流17小時(shí)，冷卻至室溫再以40％氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值至14。混合物以乙酸乙酯萃取，且合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)。于真空下除去揮發(fā)物可得CI。對(duì)CI(150毫升)在無水THF(10毫升)中的溶液在0℃下，逐滴加入LAH在乙醚(2.13毫升的1M溶液)的溶液?；旌衔锞従徏訙刂?0℃，攪拌5小時(shí)，冷卻至室溫并攪拌16小時(shí)。反應(yīng)物中加入10％NaOH水溶液驟冷直到達(dá)到中性pH值為止。混合物以乙酸乙酯萃取，且合并的有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)。于真空下除去揮發(fā)物可得殘留物，它以柱色層純化，用乙酸乙酯為洗脫劑。富含產(chǎn)物的餾份于真空下濃縮可得CII，依據(jù)方法B，它與LXXXIX(實(shí)施例8)反應(yīng)，可得13，呈油狀。
實(shí)施例141-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-丙基)萘-1-基]-脲(14) LXX(實(shí)施例2)(3.0克)，CIII(依J.W.Labadie等人；1983；J.Org.Chem.48，4634的步驟制備)(3.0克)及四重三苯基膦鈀(0.15克)在18毫升甲苯中的混合物，加熱至100℃30分鐘。加入另外的0.050克的催化劑。混合物加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，以乙醚稀釋，再以5％NH4OH，水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物以急驟色層純化，用1％甲醇/二氯甲烷為洗脫劑，并于真空下濃縮富含產(chǎn)物的餾份以生成CIV。對(duì)CIV(2.2克)及肼(4.9克)于50毫升乙醇及10毫升THF中的溶液，在0℃下逐滴加入過碘酸鈉(8.1克)于15毫升水中的溶液。混合物加溫至室溫，攪拌6小時(shí)，加熱至40℃2小時(shí)，再以二氯甲烷稀釋，以1N氫氧化鈉；水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。于真空下除去揮發(fā)物可得飽和的烯烴。此烷烴(2.1克)和氟化四丁基銨(14.4毫升，1M于THF)及醋酸(1.1克)的混合物攪拌過夜，以乙酸乙酯稀釋，再以水，鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。于真空下除去揮發(fā)物，殘留物以急驟色層純化，用33％己烷/乙酸乙酯為洗脫劑，并于真空下濃縮富含產(chǎn)物的餾份，可生成醇。向此醇(0.60克)于乙腈中的溶液，在0℃下加入三苯膦(0.52克)接著四溴化碳(0.65克)。混合物在室溫下攪拌2天，再于真空下除去揮發(fā)物質(zhì)。殘留物以急驟色層純化，用33％乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，并于真空下濃縮富含產(chǎn)物的餾份可生成CV。CV(0.23克)，嗎啉(0.039克)，KI(0.073克)及DIPEA(0.1毫升)在DMF(3毫升)中的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，再以乙醚及水稀釋。有機(jī)層以鹽水洗滌再干燥(MgSO4)。于真空下除去揮發(fā)物可生成殘留物，它以急驟色層純化。用乙酸乙酯為洗脫劑。富含產(chǎn)物的餾份在真空下濃縮可生成14，它由己烷及乙酸乙酯中再結(jié)晶。m.p.147-149℃。
表1說明本發(fā)明另外的化合物，它以類似上述的方法制備。



生物特性的評(píng)估在THP細(xì)胞中對(duì)TNF產(chǎn)生的抑制作用在以脂多糖刺激的THP細(xì)胞中測(cè)量TNFα的抑制作用，可觀察到對(duì)細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制作用。所有的細(xì)胞及試劑都稀釋在有酚紅及L-谷氨酰胺的RPMI 1640中，其中并添加有另外的L-谷氨酰胺(共4mM)，青霉素及鏈霉素(50單位/毫升)及胚牛血清(FBS，3％)(GIBCO，都是終濃度)。分析是在無菌條件下進(jìn)行；當(dāng)受試化合物制劑是非消毒的。最初的貯液均在DMSO中制備，繼而稀釋在RPMI 1640，比要求的最終分析濃度高2倍。融合的THP.1細(xì)胞(2×106細(xì)胞/毫升，終濃度；American Type Culture Company，Rockville，MD)加至96孔的聚丙烯的圓底培養(yǎng)盤中(Costar 3790；無菌的)其中含有125微升受試化合物(2倍濃縮)或DMSO載體(對(duì)照組，空白組)。DMSO濃度不超過0.2％終濃度。在以脂多糖刺激以前(LPS；1微克/毫升終濃度；SigaL-2630，來自E.coli血清型0111.B4；以1亳克/毫升貯液型式貯于經(jīng)內(nèi)毒素篩選過的蒸餾水中，-80℃下)使細(xì)胞混合物在37℃，5％預(yù)先培育30分鐘?？瞻捉M(未經(jīng)刺激的)接受H2O載體；最終培育體積是250微升。如上述進(jìn)行。培育過夜(18-24小時(shí))。分析是通過將盤在室溫下，160rpm(400×g)離心5分鐘而中止；上清液轉(zhuǎn)移至清潔的96孔板內(nèi)，并貯于80℃下直到用商購的ELISA套組分析人類TNFα為止(Biosource#KHC3015，Camarillo，CA)。數(shù)據(jù)以非線性回歸(Hill方程式)分析利用SAS軟件以得到劑量反應(yīng)曲線，(SAS研究Inc..，Cary，NC)。經(jīng)估算的IC50值是引起最大THFα產(chǎn)生中有50％減少的受試化合物的濃度。
由上述合成實(shí)施例及表1中的代表性化合物予以評(píng)估，在這分析中都具有小于10μM的IC50值。其他細(xì)胞因子的抑制作用針對(duì)特定的細(xì)胞因子，用周邊血液?jiǎn)魏思?xì)胞，適合的刺激物，及商購的ELISA套組，由合成實(shí)施例及表1中的代表物證明對(duì)IL-1β，GM-CSF，IL-6及IL-8的抑制作用。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物 其中Ar1是選自下列的雜環(huán)基，包括吡咯，吡咯烷，吡唑，咪唑，噁唑，噻唑，呋喃及噻吩；且其中Ar1可為一個(gè)或以上的R1，R2或R3所取代；Ar2是苯基，萘基，喹啉，異喹啉，四氫萘基，四氫喹啉，四氫異喹啉，苯并咪唑，苯并呋喃，二氫茚基，茚基或吲哚，各自可視所需為1至3個(gè)R2基所取代；L是C1-10飽和或不飽和的支鏈或直鏈的碳鏈；其中一個(gè)或以上的亞甲基可視所需獨(dú)立地為O，N或S所取代；且其中該連結(jié)基可視所需為0-2個(gè)橋氧基所取代，及一個(gè)或以上可為一個(gè)或以上的鹵原子所取代的C1-4支鏈或直鏈的烷基；Q選自下列，包括a)苯基，萘基，吡啶，嘧啶，噠嗪，咪唑，苯并咪唑，呋喃，噻吩，吡喃，二氮雜萘，噁唑并[4，5-b]吡啶及咪唑并[4，5-b]吡啶，其可視所需為一至三個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，單-或二-(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基-S(O)m，及苯氨基，其中苯基環(huán)視所需為一至二個(gè)選自鹵素，C1-6烷基及C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代；b)四氫吡喃，四氫呋喃，1，3-二氧戊環(huán)酮，1，3-二噁烷酮，1，4-二噁烷，嗎啉，硫代嗎啉，硫代嗎啉亞砜，硫代嗎啉砜，哌啶，哌啶酮，四氫嘧啶酮，環(huán)己酮，環(huán)己醇，五甲撐硫，亞戊基亞砜，亞戊基砜，四氫噻吩，四亞甲基亞砜及四亞甲基砜，其可視所需為一至三個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，單-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-3烷基，苯氨基-C1-3烷基及C1-3烷氧基-C1-3烷基；c)C1-6烷氧基，仲或叔胺，其中氨基的氮是共價(jià)鍵結(jié)到選自下列的基團(tuán)C1-3烷基及C1-5烷氧烷基及苯基，其中苯基環(huán)視所需為一至二個(gè)選自下列基團(tuán)所取代鹵素，C1-6烷氧基，羥基，或單-或二-(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基-S(O)r，苯基-S(O)t，其中苯基環(huán)視所需為一至二個(gè)選自下列基團(tuán)所取代鹵素，C1-6烷氧基，羥基或單-或二-(C1-3烷基)氨基；R1選自下列(a)C3-10支鏈或直鏈的烷基，其可視所需部分地或完全地鹵化，且視所需為一至三個(gè)苯基，萘基或選自下列的雜環(huán)基所取代吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，異噁唑基及異噻唑基；這苯基，萘基或選自上述的雜環(huán)可各自為0-5個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代，包括鹵素，C1-6支鏈或直鏈的烷基，其視所需部分或完全鹵化，C3-8環(huán)烷基，C5-8環(huán)烯基，羥基，氰基，C1-3烷氧基，其可視所需部分或全部地鹵化，NH2C(O)-及二-(C1-3)烷基氨羰基；(b)選自下列的C3-7環(huán)烷基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基，及二環(huán)庚基，其可視所需部分或完全地鹵化，且其可視所需為一至三個(gè)C1-3烷基所取代，或這環(huán)烷基的同系物，其中一個(gè)至三個(gè)環(huán)亞甲基可獨(dú)立地為選自下列基團(tuán)所取a，O，S，CHOH，＞C＝O，＞C＝S及NH；(c)C3-10支鏈烯基，其可視所需部分或完全地鹵化，且其可視所需為一至三個(gè)下列基團(tuán)所取代C1-5支鏈或直鏈的烷基，苯基，萘基或雜環(huán)基，此雜環(huán)基各自可獨(dú)立地選自下列，包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，異噁唑基及異噻唑基，且這苯基，萘基或雜環(huán)基各自可為0至5個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代鹵素，C1-6支鏈或直鏈的烷基，其可視所需部分或完全地鹵化，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基及二環(huán)庚基，羥基，氰基，C1-3烷氧基，其可視所需部分或完全地鹵化，NH2C(O)，單-或二(C1-3)烷基氨基羰基；(d)C5-7環(huán)烯基，它選自下列基團(tuán)環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)庚二烯基，二環(huán)己烯基及二環(huán)庚烯基，其中這環(huán)烯基可視所需為一至三個(gè)C1-3烷基所取代；(e)氰基；及(f)甲氧羰基，乙氧羰基及丙氧羰基；R2選自下列基團(tuán)，包括C1-6支鏈或直鏈的烷基，其可視所需部分或完全地鹵化，乙?；减；?，C1-4支鏈或直鏈的烷氧基，其可視所需部分或完全地鹵化，鹵素，甲氧羰基及苯基磺酰基；R3選自下列基團(tuán)，包括(a)苯基，萘基或選自下列的雜環(huán)基，包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，四氫呋喃基，異噁唑基，異噻唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基、苯并吡唑基，苯并硫代呋喃基，噌啉基，喋呤烷基、二氮雜萘基，萘吡啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，嘌呤基及吲唑基；其中苯基，萘基或雜環(huán)基可視所需為一至五個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代C1-6支鏈或直鏈的烷基，苯基，萘基，選自上述的雜環(huán)基團(tuán)，C1-6支鏈或直鏈的烷基，其可視所需部分或完全地鹵化，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基，二環(huán)庚基，苯基C1-5烷基，萘基C1-5烷基，鹵素，羥基，氰基，C1-3烷氧基，其可視所需部分或完全鹵化，苯氧基，萘氧基，雜芳氧基，其中雜環(huán)部分選自如上述的基團(tuán)，硝基，氨基，單-或二-(C1-3)烷氨基，苯氨基，萘氨基，雜環(huán)氨基其中雜環(huán)部分選自如上述的基團(tuán)，NH2C(O)，單-或二-(C1-3)烷基氨基羰基，C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基，氨基-C1-5烷基，單-或二-(C1-3)烷氨基-C1-5烷基，氨基-S(O)2，二-(C1-3)烷氨基-S(O)2，R4-C1-5烷基，R5-C1-5烷氧基，R6-C(O)-C1-5烷基及R7-C1-5烷基(R8)N；b)選自下列的稠合的芳基包括苯并環(huán)丁基，二氫茚基，茚基，二氫萘基，四氫萘基，苯并環(huán)庚基及苯并環(huán)庚烯基，或選自下列的稠合的雜環(huán)基包括環(huán)戊烯并吡啶，環(huán)己并吡啶，環(huán)戊并嘧啶，環(huán)己并嘧啶，環(huán)戊并吡嗪，環(huán)己并吡嗪，環(huán)戊并噠嗪，環(huán)己并噠嗪，環(huán)戊并喹啉，環(huán)己并喹啉，環(huán)戊并異喹啉，環(huán)己并異喹啉，環(huán)戊并吲哚，環(huán)己并吲哚，環(huán)戊并苯并咪唑，環(huán)己并苯并咪唑，環(huán)戊并苯并噁唑，環(huán)己并苯并噁唑，環(huán)戊并咪唑，環(huán)己并咪唑，環(huán)戊并噻吩及環(huán)己并噻吩；其中稠合的芳基或稠合的雜環(huán)基環(huán)可獨(dú)立地為0至3個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代苯基，萘基及選自下列的雜環(huán)基。包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，異噁基及異噻唑基，C1-6支鏈或直鏈的烷基，其可視所需部分或完全地鹵化，鹵素，氰基，C1-3烷氧基，其可視所需部分或完全地鹵化，苯氧基，萘氧基，其中雜環(huán)基部分選自上述基團(tuán)的雜環(huán)氧基，硝基，氨基，單-或二-(C1-3)烷氨基，苯氨基，萘氨基，雜環(huán)氨基，其中雜環(huán)基部分選自如上述基團(tuán)，NH2C(O)，單-或二-(C1-3)烷基氨羰基，C1-4烷基OC(O)，C1-5烷基-C(O)-C1-4支鏈或直鏈的烷基，氨基-C1-5烷基，單-或二-(C1-3)烷氨基-C1-5烷基，R9-C1-5烷基，R10-C1-5烷氧基，R11-C(O)-C1-5烷基及R12-C1-5烷基(R13)N；c)選自下列的環(huán)烷基，包括環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，二環(huán)戊基，二環(huán)己基及二環(huán)庚基，其中環(huán)烷基可視所需部分或完全地鹵化，且其可視所需為一至三個(gè)C1-3烷基所取代；d)選自下列的C5-7環(huán)烯基，包括環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)己二烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)庚二烯基，二環(huán)己烯基及二環(huán)庚烯基，其中此環(huán)烯基可視所需為一至三個(gè)C1-3烷基所取代；及e)乙?；?，芳?；?，烷氧羰烷基或苯基磺?；?；f)C1-6支鏈或直鏈的烷基，其可視所需部分或完全地鹵化；其中或R1及R2一起視所需可形成稠合的苯基或吡啶基環(huán)，各R8，R13獨(dú)立選自下列，包括氫及C1-4支鏈或直鏈的烷基，其可視所需部分或完全地鹵化；各R4，R5，R6，R7，R9，R10，R11及R12可獨(dú)立地選自下列包括嗎啉，哌啶，哌嗪，咪唑及四唑；m＝0，1，2；r＝0，1，2；t＝0，1，2；X＝O或S，及其生理上可接受的酸或鹽類。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar2是萘基，四氫萘基，二氫茚基或茚基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Ar2是萘基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Ar1是噻吩或吡唑；Ar2是1-萘基；L是C1-6飽和或不飽和的支鏈或直鏈的碳鏈，其中一個(gè)或以上的亞甲基視所需獨(dú)立地為O，N或S所取代；且其中該連結(jié)基視所需為0-2個(gè)橋氧基和一個(gè)或以上的C1-4支鏈或直鏈烷基所取代，該烷基可為一個(gè)或以上的鹵原子所取代；R1選自下列基團(tuán)包括支鏈或直鏈的C1-4烷基，環(huán)丙基及環(huán)己基，其可視所需部分或完全地鹵化，且其可視所需為一至三個(gè)C1-3烷基所取代；R3選自下列基團(tuán)包括支鏈或直鏈的C1-4烷基，環(huán)丙基，苯基，吡啶基，各自視所需可如權(quán)利要求1中所述進(jìn)行取代，烷氧羰烷基，支鏈或直鏈的C1-6烷基；環(huán)丙基或環(huán)戊基，視所需可如權(quán)利要求1中所述地取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Ar1是吡唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中L是C1-5的飽和碳鏈，其中一個(gè)或以上的亞甲基視所需獨(dú)立地為O，N或S所取代；其中該連結(jié)基視所需為0-2個(gè)橋氧基及一個(gè)或以上的C1-4支鏈或直鏈的烷基所取代，后者視所需為一個(gè)或以上的鹵原子所取代；且X＝O。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中L是丙氧基，乙氧基或甲氧基，各自視所需為0-2個(gè)橋氧基及一個(gè)或以上的C1-4支鏈或直鏈的烷基所取代，后者可為一個(gè)或以上的鹵原子所取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中L是乙氧基，視所需為0-2個(gè)橋氧基及一個(gè)或以上的C1-4支鏈或直鏈的烷基所取代，后者可為一個(gè)或以上的鹵原子所取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中L是甲基或丙基，各自可視所需為0-2個(gè)橋氧基及一個(gè)或以上的C1-4支鏈或直鏈的烷基所取代，后者可為一個(gè)或以上的鹵原子所取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中L是C3-5雙亞乙基，視所需為0-2個(gè)橋氧基及一個(gè)或以上的C1-4支鏈或直鏈的烷基所取代，其可為一個(gè)或以上的鹵原子所取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中L是甲氨基視所需為0-2個(gè)橋氧基及一個(gè)或以上的C1-4支鏈或直鏈的烷基所取代，后者可為一個(gè)或以上的鹵原子所取代。
12.一種選自下列的化合物，包括1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-順式-2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧甲基)嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基)-2-甲基乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基)-1-甲基乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-硫代嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉-4-基-乙氧基)-3-甲基萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-羰氧基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-四氫吡喃-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代-四氫噻吩-3-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(嗎啉-4-基-甲基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧)丁炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(哌啶-1-基-)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-甲氧甲基嗎啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吡啶-4-基-丙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-異丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-環(huán)己基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(2，2，2-三氟乙基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(1-甲基環(huán)丙-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(1-甲基環(huán)己-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-氨甲?；交?-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-(嗎啉-4-基)甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(3-二甲氨基甲苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-氯吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙炔-1-基)萘-1-基]-脲。及其生理上可接受的酸或鹽類。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中化合物選自1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中的化合物是其代謝物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中化合物是選自下列1-[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲1-[5-叔-丁基-2-(3-羥基-4-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲1-[5-叔-丁基-2-(4-羥基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2-(3-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]萘-1-基}-脲1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2-(4-羥基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-脲1-[5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基]-萘-1-基]-脲1-[5-叔-丁基-2-(1-羥基-6-甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲1-[5-叔-丁基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2-(4-羥基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基]-脲1-[5-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基]萘-1-基]-脲1-[5-叔-丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙氧基]萘-1-基]-脲1-[5-叔-丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(1-羥基-吡啶-4-基)-乙氧基]-萘-1-基]-脲1-[5-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2-(1-氧代-硫代嗎啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-脲1-[5-叔-丁基-2-(4-羥基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基]-脲1-[5-叔-丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(1，3-二氧代硫代嗎啉-4-基)乙氧基]-萘-1-基]-脲1-[5-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基]萘-1-基]-脲；及1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(4-羥基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基]-脲。
16.一種可用于治療炎性疾病的方法，包括給藥予病人以處置所需的治療有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中的發(fā)炎疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，急性熱病性多神經(jīng)炎，節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，牛皮癬，對(duì)宿主的移植物疾病，全身性紅斑狼瘡，及與胰島素有關(guān)的糖尿病。
18.一種治療自體免疫疾病的方法，包括給藥予病人以處置所需的治療有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中的自體免疫疾病選自毒性休克綜合癥，骨關(guān)節(jié)炎，糖尿病及發(fā)炎性腸疾。
20.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法 其中X是O且Ar1，Ar2，L及Q如權(quán)利要求1中所定義，該方法包括(a)式(II)的氨基雜環(huán)Ar1-NH2和氯甲酸苯基酯反應(yīng)，以形成式(V)的氨基甲酸酯化合物 (b)將來自步驟(a)的式(V)氨基甲酸酯與式(IV)的芳基胺反應(yīng) 以形成式(I)的化合物。
21.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開式(Ⅰ)的新穎的芳香族雜環(huán)化合物,其中Ar
文檔編號(hào)A61P19/02GK1333767SQ99815702
公開日2002年1月30日 申請(qǐng)日期1999年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月19日
發(fā)明者皮爾·F·西里洛, 托馬斯·A·吉摩爾, 尤金·R·?；? 約翰·R·里甘, 張林華 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆藥物公司