專利名稱：苯并噁唑衍生物及含有該衍生物作為有效成份的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有血清素5-HT3受體拮抗作用和血清素5-HT3受體部分活化作用的苯并噁唑衍生物及其鹽。另外，本發(fā)明還涉及含有上述苯并噁唑衍生物或其可藥用鹽作為有效成分，用于預防和/或治療過敏性腸綜合癥、消化道功能障礙或腹瀉癥狀，以及作為止吐劑的有效藥物。
背景技術：
已知血清素〔5-羥色胺(下面略記為“5-HT”)〕是體內的神經傳導物質，其受體存在7種亞型(5-HT1～5-HT7)。其中，已知5-HT3受體與順鉑等抗癌藥和放射線治療伴有的副作用——惡心、嘔吐有關，在臨床上其5-HT3受體拮抗劑作為止吐劑使用。具體有格拉司瓊[Sanger，G.J.等，Eur.J.Pharmacol.159，113-124(1989)]，昂丹司瓊(GR38032F)[Butler，A.等，Br.J.Pharmacol.94，387-412(1988)]，托烷司瓊[Richardson，B.P.等，Nature，316，136-131(1985)]。另外，最近有報告指出這些具有5-HT3受體拮抗作用的化合物對過敏性腸綜合癥等的預防和/或治療有效〔Greenshaw，A.J.等，Drugs53，20-39(1997)以及Greenshaw，A.J.等，Trends Pharmacol.Sci.14，265-270(1993)〕，現(xiàn)在正在研究阿洛司瓊(特開平1-151578號公報)的開發(fā)。
但是，作為過敏性腸綜合癥或消化道功能障礙的預防和/或治療藥，投給消化道只具有5-HT3受體拮抗作用的化合物時，雖然抑制腹瀉，但作為副作用容易產生便秘的問題。作為解決這種問題的一種手段，本發(fā)明人提供了除5-HT3受體拮抗作用以外同時具有5-HT3受體活化作用的苯并噁唑衍生物(特開平10-29987號公報)。同樣，作為同時具有5-HT3受體拮抗作用和5-HT3受體活化作用的化合物，到目前為止公開了MKC-733(特開平5-310747號公報)和RS-056812-198〔J.A.Vanhooft等，Eur.J.Pharmacol.322，229-233(1997)〕。
但是，作為過敏性腸綜合癥或消化道功能障礙的預防和/或治療藥使用時，顯示強力的抑制腹瀉作用，能夠避免便秘的副作用，而且在生物體內比較難以被代謝的化合物尚沒有報道，希望提供一種具有這種特征的化合物。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的在于提供一種作為用于預防和/或治療過敏性腸綜合癥、消化道功能障礙的癥狀(特別是排便異常、腹痛、腹部不適、腹鳴、噯氣、胃灼熱等)或腹瀉癥狀的藥物以及止吐劑等藥物的有效成分有用的化合物。更具體的說，為了避免投給只有5-HT3受體拮抗作用的化合物作為消化道功能調節(jié)藥時產生的副作用——便秘，本發(fā)明的目的在于提供一種作為除5-HT3受體拮抗作用以外同時具有5-HT3受體活化作用，且在生物體內比較難以被代謝的藥物的有效成分有用的化合物。
本發(fā)明人已經發(fā)現(xiàn)了除5-HT3受體拮抗作用外同時具有5-HT3受體活化作用的苯并噁唑衍生物(特開平10-29987號公報)，進一步繼續(xù)進行悉心研究，發(fā)現(xiàn)了具有上述特征的下述通式(1)表示的化合物，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，對于下述通式(1)表示的苯并噁唑進行了下述各種試驗，通過5-HT3受體活化作用的指標——土撥鼠摘除回腸收縮作用、治療腹瀉的指標——抑制大鼠由于刺激負荷引起的腹瀉的作用、避免便秘這一副作用的指標——對正常小鼠排便(大腸輸送能力)的影響進行判斷的評價試驗，以及體外的人肝臟中的代謝活性試驗和安全性試驗(回復突變試驗)等，結果發(fā)現(xiàn)這些化合物與特開平6-345744號公報中已經公開的化合物相比，5-HT3受體拮抗作用和5-HT3受體活化作用顯著增強，在體內試驗中〔對腹瀉的抑制作用和正常小鼠排便(大腸輸送能力)的影響〕比特開平10-29987號公報中已經公開的化合物優(yōu)良，而且具有優(yōu)良的代謝穩(wěn)定性。
也就是說，本發(fā)明提供下述通式(1)表示的化合物或其鹽。 (式中，R1表示鹵素原子，R2表示氫原子或低級烷基，R3表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、鹵素原子或者取代或未取代的氨基，氨基的取代基為選自低級烷基、低級烯基、低級烷基羰基和氨基保護基的基團。)根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，提供R1為氯原子的上述通式(1)表示的化合物或其鹽；R2為氫原子或甲基，優(yōu)選氫原子的上述通式(1)表示的化合物或其鹽；R3為氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子或取代氨基，更優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、甲氧基、氯原子或乙酰氨基，特別優(yōu)選低級烷基，最優(yōu)選甲基的上述通式(1)表示的化合物或其鹽。
另外，根據(jù)本發(fā)明其它的優(yōu)選方案，提供R1為鹵素原子，R2為氫原子或低級烷基，R3為氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子或取代氨基的上述通式(1)表示的化合物或其鹽。更優(yōu)選提供R1為氯原子，R2為氫原子或甲基，R3為氫原子、甲基、乙基、甲氧基、氯原子或乙酰氨基的上述通式(1)表示的化合物或其鹽。
根據(jù)更優(yōu)選的方案，提供下述化合物5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲氧基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-7-乙基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-羥甲基苯并噁唑；7-乙酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；
5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6，7-二甲基苯并噁唑；7-苯甲氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-乙氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-甲磺酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-苯甲酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；或5-氯-7-異丁酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑，或它們的鹽，作為特別優(yōu)選的方案，提供5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑或其鹽。
從其它觀點來看，本發(fā)明提供含有選自上述通式(1)表示的化合物及其可藥用鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質作為有效成分的藥物。該藥物作為過敏性腸綜合癥、消化道功能障礙癥狀(特別是排便異常、腹痛、腹部不適、腹鳴、噯氣、胃灼熱等)或腹瀉癥狀的預防和/或治療藥以及止吐劑等藥物有效。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述藥物以含有上述作為有效成分的物質和1種或2種以上制劑用添加劑的藥物組合物形式提供。
另外，根據(jù)另一觀點，本發(fā)明還提供選自上述通式(1)表示的化合物及其可藥用鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質在制備上述藥物中的用途。另外，本發(fā)明提供過敏性腸綜合癥、消化道功能障礙癥狀或腹瀉癥狀的預防和/或治療方法，包含將選自上述通式(1)表示的化合物及其可藥用鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質的預防和/或治療有效量給與包括人在內的哺乳動物，優(yōu)選人。
另外，從另一觀點來看，提供含有選自上述通式(1)表示的化合物及其可藥用鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質的血清素5-HT3受體拮抗藥，以及含有選自上述通式(1)表示的化合物及其可藥用鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質的血清素5-HT3受體部分活化藥。發(fā)明的最佳實施方式在本說明書中，含有烷基或烷基部分的取代基的烷基部分可以是直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀或其組合中的任意一種，優(yōu)選直鏈狀或支鏈狀的烷基。本說明書中，術語“低級”表示碳原子數(shù)為1～4左右(對于烯基等，為2至4左右)。含有低級烷基或低級烷基部分的取代基的烷基部分，具體如甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基或環(huán)丙基甲基等。所謂鹵素原子的場合，可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中的任意一種。
R3表示的氨基取代基優(yōu)選使用選自直鏈狀或支鏈狀的C1～C4烷基、直鏈狀或支鏈狀C2～C4烯基、直鏈狀或支鏈狀C1～C4烷基羰基、或T.W.Green著〔(John Wiley and Sons)，1991年〕的“Protecting Group in Organic Synthsis”中作為氨基保護基記載的基團。
R1優(yōu)選氯原子。R2優(yōu)選氫原子或甲基，更優(yōu)選氫原子。R3優(yōu)選低級烷基，更優(yōu)選甲基。
本發(fā)明的化合物具體如5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲氧基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-7-乙基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-羥甲基苯并噁唑；7-乙酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6，7-二甲基苯并噁唑；7-苯甲氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-乙氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-甲磺酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-苯甲酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；和5-氯-7-異丁酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑等，但本發(fā)明的化合物并不僅限于此。
優(yōu)選的化合物是5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑；
5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲氧基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-7-乙基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-羥甲基苯并噁唑；和7-乙酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑等，特別優(yōu)選5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑。
本發(fā)明式(1)表示的化合物除游離堿的形式外，還能夠以酸加成鹽的形式存在。鹽如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等氫鹵酸鹽，硫酸、硝酸、磷酸、過氧化氫酸、碳酸等無機酸鹽，乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羥乙酸、乳酸、枸櫞酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、杏仁酸、酪酸、馬來酸、丙酸、甲酸、蘋果酸等有機羧酸鹽，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸鹽，甲磺酸、對甲苯磺酸等烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽。
本發(fā)明的化合物根據(jù)取代基的種類有時具有1個或2個以上手性碳，具有1個或2個以上手性碳的光學異構體、非對映異構體、它們的任意混合物、外消旋體等中的任意一種均包含在本發(fā)明的范圍內。另外，也包括本發(fā)明化合物或其鹽有時作為水合物或溶劑合物存在。而且，任意晶形的物質也包含在本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明的化合物可以采用各種方法制備，可以根據(jù)以下所示代表性的2種方法(a法、b法)制備。 (方案中，R1、R2和R3與上述含義相同，Y表示鹵素原子、巰基、對甲苯磺?；蛉谆酋；入x去基團，R4表示氨基的保護基)a法可以通過在溶劑中使式(2)的化合物與高哌嗪(3)反應得到式(1)。溶劑如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。反應溫度選自-50～200℃，優(yōu)選0～150℃，反應時間是進行5分鐘至48小時，優(yōu)選30分鐘至20小時。為了達到促進反應進行的目的或者在溫和條件下進行反應的目的，也可以在本反應中加入添加物(例如三乙胺等)進行反應。
b法可以通過在溶劑中使式(2)的化合物與式(4)表示的1個氨基被保護的高哌嗪(4)反應得到式(5)。氨基的保護基例如可以使用T.W.Green著((John Wiley and Sons)，1991年)的“Protecting Group in Organic Synthsis”中記載的保護基。溶劑、反應溫度、反應時間、添加物與a法相同。隨后，通過適當?shù)姆椒ǔケＷo基R4，得到式(1)。
按照a法或b法制備的式(1)或式(5)中，對各種取代基(R1、R2和R3)實施官能團轉變，也可以衍生得到本發(fā)明范圍內的其它化合物。
上述通式(1)表示的化合物具有5-HT3受體拮抗作用和5-HT3受體活化作用，具有在人體的肝臟中難以被代謝的優(yōu)點。因此，上述式(1)表示的化合物可以用作下述藥物的有效成分，該藥物作為5-HT3受體拮抗藥和5-HT3受體活化藥用于預防和/或治療與5-HT3有關的疾病。與5-HT3有關的疾病如過敏性腸綜合癥、消化道功能障礙、頭痛、神經痛、焦慮、抑郁癥、精神病、順鉑等抗癌藥和放射線照射引起的嘔吐等。上述通式(1)表示的化合物除5-HT3受體拮抗作用以外還具有5-HT3受體活化作用，顯示5-HT3受體部分活化作用，沒有便秘的副作用，作為改善過敏性腸綜合癥和消化道功能障礙或腹瀉癥狀的預防或治療藥有用，另外作為止吐藥也有用。
作為本發(fā)明藥物的有效成分，可以使用選自游離形式的上述化合物及其可藥用的非毒性鹽，及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質。本發(fā)明的藥物可以給予人和人以外的哺乳動物。本發(fā)明還提供包含1種或2種以上選自游離形式的上述化合物及其可藥用鹽、及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質，以及1種或2種以上制劑用添加劑，適于口服給藥或非口服給藥中任意一種的藥物組合物。
更具體的說，適于口服給藥的藥物組合物如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、糖漿劑、乳劑、懸濁劑、溶液劑或水劑等，作為適于非口服給藥的藥物組合物如靜脈注射、肌肉注射和皮下注射等的注射劑、植入劑、直腸栓劑、軟膏劑、硬膏劑、透皮吸收用膠帶劑等。注射劑中，必要時可以添加緩沖劑(如乙酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽等)、pH調節(jié)劑(如碳酸氫鈉、氫氧化鈉、鹽酸等)，作為穩(wěn)定劑的抗氧化劑(如抗壞血酸、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等)和保存劑(如苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚等)。這些各種制劑可以使用常用的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑等制劑用添加劑，采用常規(guī)方法制備。
可以使用的無毒性的賦形劑如乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨醇、結晶纖維素等，崩解劑如淀粉、海藻酸鈉、明膠、碳酸鈣、糊精等，粘合劑如二甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬化油等，著色劑如艷藍、赤蘚紅、酒石黃等。
本發(fā)明式(1)表示的化合物也可以與其它治療藥聯(lián)合給藥。例如，以過敏性腸綜合癥為目的使用時，也可以適當并用阿片樣物質(洛哌丁胺和曲美布汀等)、抗膽堿藥(吡芬溴銨和替喹溴胺等)、多巴胺拮抗劑(多潘立酮和舒必利等)、整腸劑、抗焦慮藥(苯并二氮類藥物等)和抗抑郁藥(地昔帕明、阿米替林、曲米帕明等)等。另外，在治療消化道功能調整、胃腸運動障礙、惡心和嘔吐時，本發(fā)明式(1)表示的化合物可以適當并用組胺H2受體拮抗劑(西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、舒福替丁、尼扎替丁、羅沙替丁等)或抗分泌藥(奧美拉唑等H+K+ATP酶抑制劑)等給藥。
藥物組合物中本發(fā)明化合物的含量根據(jù)其劑型而不同，通常在組合物中為0.05～50重量％，優(yōu)選0.1～20重量％左右。
給藥量應考慮患者的年齡、體重、性別、疾病的輕重、癥狀等，根據(jù)各種場合適當決定，通常用作過敏性腸綜合癥或消化道功能障礙的預防藥或治療藥時，成人每天投給活性成分0.001～100mg，優(yōu)選0.01～50mg/單位用量，1日1次或分數(shù)次給藥。
另外，實施例中的NMR數(shù)值表示使用400MHzNMR，以TMS為基準時的d值。另外，實施例中使用的原料化合物和評價對照化合物的制備方法如參考例所示。參考例15-氯-2-巰基-7-甲氧基苯并噁唑(a)4-氯-2-甲氧基苯酚70℃下，將2-甲氧基苯酚(5.0g)、2-氨基吡啶(0.3g)和亞硫酰氯(3.24mL)在甲苯(100mL)中攪拌19小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑，得到油狀的標題化合物(6.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，5.20(1H，br)，6.83(3H，m).MS(EI)m/z158(M+)(b)4-氯-2-硝基-6-甲氧基苯酚將4-氯-2-甲氧基苯酚(1.77g)溶解在乙酸(18mL)中，在攪拌、用冰冷卻的條件下加入另外制備的硝酸溶液(70％的硝酸(1.88mL)和乙酸(5mL)的混合液)。室溫下攪拌1小時后，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗產物。將該粗產物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1v/v)精制，得到標題化合物(1.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，7.10(1H，d，J＝3.0Hz)，7.70(1H，d，J＝3.0Hz).
MS(TPS)m/z203(M+)(c)5-氯-2-巰基-7-甲氧基苯并噁唑在氬氣氣流下，將載鉑硫化碳(0.18g)懸濁在4-氯-2-硝基-6-甲氧基苯酚(1.77g)的乙酸乙酯(17mL)溶液中。在反應系統(tǒng)中通入氫氣后，劇烈攪拌24小時。用硅藻土過濾除去載鉑硫化碳后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的粗精制物溶解在乙醇(30mL)中，加入二硫化碳(15mL)和氫氧化鉀(0.58g)，60℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫后，加入水(30mL)，用濃鹽酸調節(jié)pH至4。過濾收集析出的固體，減壓條件下，在40℃干燥5小時，得到標題化合物(1.87g)。
1H-NMR(CD3OD)δ3.88(3H，s)，6.72(1H，d，J＝2.0Hz)，6.82(1H，d，J＝2.0Hz).
MS(TPS)m/z216(M+＋1)參考例25-氯-7-羥甲基-2-巰基苯并噁唑(a)5-氯-3-硝基水楊酸乙酯向5-氯水楊酸(5.0g)的乙醇(50mL)中加入濃硫酸(2.0mL)，加熱回流24小時。減壓蒸餾除去乙醇后，將得到的油狀物質溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。依次用水和飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到粗精制的5-氯代水楊酸乙酯(5.3g)。冰冷條件下，在乙酸酐(40mL)中用70％硝酸(7.2mL、d＝1.42)處理該物質。相同溫度下攪拌6小時后，將反應混合物注入冰水中，過濾收集析出的晶體。用水洗滌晶體后，減壓干燥，得到標題化合物(1.48g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz)，8.07(1H，d，J＝2.7Hz)，11.93(1H，s).(b)5-氨-7-乙氧羰基-2-巰基苯并噁唑將5-氯-3-硝基水楊酸乙酯(1.0g)溶解在乙酸乙酯(10mL)乙醇(10mL)的混合液中，加入載鉑硫化碳(100mg)，氫氣環(huán)境下，劇烈攪拌20小時。用硅藻土過濾除去載鉑硫化碳后，減壓蒸餾除去溶劑。向所得反應產物的二硫化碳(30mL)溶液中加入氫氧化鉀(338mg)的乙醇(30ml)溶液，70℃下加熱5小時。減壓蒸餾除去溶劑后，加入乙醚，用0.5N氫氧化鉀水溶液調節(jié)pH至9.0，萃取。再次用乙醚洗滌分離出的水層后，用1.0N鹽酸調節(jié)pH至5.0，用乙酸乙酯萃取3次。用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層后，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(982mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，3.40(1H，br)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(EI)m/z257(M+).(c)5-氯-7-羥甲基-2-巰基苯并噁唑將5-氯-7-乙氧羰基-2-巰基苯并噁唑(280mg)溶解在乙醚(20mL)中，加入硼氫化鋰(100mg)，35℃下攪拌2小時。向反應液中加入甲醇和1N鹽酸，減壓蒸餾除去揮發(fā)成分。將該操作重復3次。將得到的產物用硅膠柱色譜法(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)精制，得到標題化合物(163mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.64(2H，s)，5.53(1H，br)，7.18(1H，s)，7.26(1H，s)，14.0(1H，br).
MS(EI)m/z215(M+)參考例37-乙酰氧基-5-氯-2-巰基苯并噁唑(a)2-乙酰氨基-4-氯苯酚冰冷攪拌的條件下，向2-乙酰氨基-4-氯苯酚(2.0g，14mmol)的二氯甲烷溶液(12ml)中加入三乙胺(3.89mL)和乙酸酐(1.5mL)。攪拌30分鐘后，通過減壓蒸餾，除去溶劑和三乙胺。將得到的反應混合物溶解在乙醚中，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(2.6g，100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.72(1H，d，J＝2.6Hz).(b)2-乙酰氨基-4-氯-6-硝基苯酚在冰冷攪拌條件下，向2-乙酰氨基-4-氯苯酚(1.0g，5.4mmol)的乙酸酐(90mL)溶液中加入70％硝酸(0.38mL，d＝1.42)。攪拌2小時后，加入水(100mL)，再攪拌1小時，加入乙醚萃取，用水洗滌2次。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的混合物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶1v/v)精制，得到標題化合物(0.38g，31％)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，7.80(1H，d，J＝2.5Hz)，8.80(1H，d，J＝2.5Hz)，10.98(1H，s).
MS(EI)m/z230(M+).(c)7-乙酰氨基-5-氯-2-巰基苯并噁唑氬氣氣流下，使載鉑硫化碳(0.1g)懸濁在2-乙酰氨基-4-氯-6-硝基苯酚(100mg，0.43mmol)的乙醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)的混合溶液中。在反應系統(tǒng)中通入氫氣后，劇烈攪拌24小時。用硅藻土過濾除去載鉑硫化碳后，減壓蒸餾除去溶劑。將得到的粗產物溶解在乙醇(5.4mL)中，加入二硫化碳(5.4mL)和氫氧化鉀(0.29g)，60℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去揮發(fā)成分，將得到的反應混合物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，依次用飽和氯化銨水溶液(10mL)和飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(104mg，99％)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.11(3H，s)，6.87(1H，d，J＝1.9Hz)，7.77(1H，d，J＝1.9Hz).
MS(EI)m/z242(M+).參考例45-氯-7-甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑攪拌條件下，向5-氯-2-巰基-7-甲基苯并噁唑(5.0g，0.25mol)的甲苯(100mL)懸濁液中加入哌嗪(4.3g，0.05mol)。加熱回流條件下攪拌7小時，冷卻后，將反應液加入至乙酸乙酯(45mL)和水(80mL)的混合物中。緩緩加入5N鹽酸，調節(jié)pH至7.5。用水(80mL)洗滌分離出的有機層后，再加入水(80mL)，用5N鹽酸調節(jié)pH至1～1.5，通過分液操作除去有機層。殘留的水層在加入乙酸乙酯后，用5N氫氧化鈉水溶液調節(jié)pH至8.0，萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(4.3g)。另外，通過在乙酸乙酯中，用4N鹽酸-乙酸乙酯處理該化合物，也可以得到5-氯-7-甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑的鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3)δ1.83(1H，br)，2.37(3H，m)，2.99(4H，m)，3.68(4H，m)，3.00(2H，m)，6.81(1H，J＝1.2Hz)，7.13(1H，d，J＝1.2Hz).
MS(EI)m/z252(M+＋1).參考例57-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氯-2-巰基苯并噁唑(a)4-氯-2，6-二硝基苯酚將4-氯-2-硝基苯酚(4g，23mmol)的乙腈溶液(100mL)溶液冷卻至-25℃，緩緩加入四氟硼酸硝鎓粉末(4.9g)。升溫至-10℃的同時攪拌2小時后，加入水10mL停止反應。通過減壓濃縮蒸餾除去乙腈，用乙醚稀釋殘渣。用水洗滌該乙醚層后，用飽和食鹽水洗滌2次，用無水硫酸鎂干燥。通過減壓濃縮蒸餾除去溶劑，得到黃色板狀晶體的標題化合物(5.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(2H、brs).
MS(EI)m/z218(M+).(b)2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚將參考例5(a)的化合物(4-氯-2，6-二硝基苯酚，5.1g，23.7mmol)溶解在無水乙醇(106mL)中，加入5N鹽酸(28.4mL)后，25℃下緩緩加入氯化亞錫水合物(16g)。攪拌15分鐘后，通過減壓濃縮蒸餾除去溶劑，用正己烷稀釋殘渣。用水洗滌該溶液2次后，用無水硫酸鎂干燥，通過減壓濃縮蒸餾除去溶劑，得到紅褐色粉體狀的標題化合物(2g)。
MS(EI)m/z188(M+).(c)2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-6-硝基苯酚將參考例5(b)的化合物(2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚，0.376g)溶解在1，2-二氯乙烷(12mL)中后，加入三乙胺(3mL)、二碳酸二叔丁酯(2mL)、鹽酸羥胺(0.07g)。加熱回流條件下攪拌3小時后，加入水(10mL)停止反應，用正己烷(30mL)稀釋，用水20mL洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥該有機層，通過減壓濃縮蒸餾除去溶劑，得到油狀的粗產物(1.2g)。將其用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝5∶95)精制，得到黃色晶體狀的標題化合物(0.45g)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.44(9H，s)，7.63(1H，m)，8.
18(1H，br).
MS(TSP)m/z287(M+－1).(d)7-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氫-2-巰基苯并噁唑將參考例5(c)的化合物(2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯-6-硝基苯酚，1.0g)溶解在無水乙醇(20mL)中，在惰性氣體氣流下使載鉑硫化碳(0.1g)懸濁。20℃下用氫氣取代空氣，攪拌約2小時。反應結束后用硅藻土迅速過濾除去催化劑。向濾液中加入二硫化碳(10ml)、氫氧化鉀(0.97g)，60℃下攪拌約2小時。將反應液冷卻至室溫后，通過減壓濃縮蒸餾除去溶劑，將殘渣溶解在水(20ml)中。向該水溶液中少量多次加入1N鹽酸，在將pH調節(jié)至7.0時，過濾收集析出的固體，減壓干燥，得到標題化合物(1.5g)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.45(9H，s)，6.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.03(1H，d，J＝1.9Hz).參考例65，7-二氯-2-巰基-6-甲基苯并噁唑(a)2，4-二氯-3-甲基-6-硝基苯酚將1，4-二氯-3-甲基苯酚(5g)溶解于乙酸(12.5ml)中，向該溶液中加入濃硫酸(d＝1.86，50ml)。冰冷條件下，用30分鐘以上的時間緩緩加入混酸(70％硝酸2.5ml+濃硫酸10ml)后，升溫至室溫，直接攪拌約2小時。將該反應液注入到冰水(50ml)中，過濾收集析出的固體，干燥，得到紅黃色固體狀的標題化合物(5.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(2H、brs).
MS(EI)m/z218(M+).(b)5，7-二氨-2-巰基-6-甲基苯并噁唑將參考例6(a)的化合物(2，4-二氯-3-甲基-6-硝基苯酚，2.1g)溶解在乙醇(40ml)和乙酸乙酯(40ml)的混合液中，在惰性氣體氣流下，使載鉑硫化碳(0.2g)懸濁。25℃下用氫氣取代空氣，直接反應約20小時。由反應液過濾除去鉑催化劑后，向濾液中加入乙醇(40ml)、二硫化碳(20ml)后，添加氫氧化鉀(0.6g)，60℃下反應8小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓濃縮蒸餾除去溶劑，將殘渣溶解在水(20ml)中。向該水溶液中加入鹽酸，使液體顯弱酸性(pH＝4)。過濾收集析出物，減壓干燥，得到標題化合物(0.73g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.50(3H、s)、7.15(1H、s).
MS(EI)m/z233(M+－1).參考例75-氯-2-巰基-6，7-二甲基苯并噁唑(a)4-氯-2，3-二甲基-6-硝基苯酚將2，3-二甲苯酚(5g，40.9mmol)溶解在甲苯(100ml)中，加入2-氨基吡啶(0.3g，3.2mmol)。攪拌的同時在室溫下加入亞硫酰氯(3.3ml)，接著在70℃下攪拌15小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓濃縮，蒸餾除去過剩的試劑與溶劑，得到油狀物質。將該物質溶解在乙酸(12.5ml)中后，加入濃硫酸(50ml)，室溫下用30分鐘以上的時間滴加混酸(70％硝酸2.5ml＋濃硫酸10ml)。直接繼續(xù)攪拌2小時后，注入到冰水(500ml)中，過濾收集析出物，干燥，得到粗產物(3.8g)。用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1v/v)精制，得到標題化合物(1.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.18(3H、s)、2.24(3H、s)、6.
72(1H、s).
MS(EI)m/z201(M+)、203(M+＋2).(b)5-氯-2-巰基-6，7-二甲基苯并噁唑將參考例7(a)的化合物(4-氯-2，3-二甲基-6-硝基苯酚，1.51g，7.51mmol)溶解在乙醇(15ml)、乙酸乙酯(25ml)的混合液中，在惰性氣體氣流下使載鉑硫化碳(0.15g)懸濁。接著用氫氣取代空氣，直接攪拌3小時。過濾除去鉑催化劑，向得到的溶液中加入無水乙醇(40ml)和二硫化碳(20ml)，添加氫氧化鉀(1.24g)以后，在60℃下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓濃縮，蒸餾除去溶劑，用適當量的乙酸乙酯和1N氫氧化鈉水溶液稀釋殘渣。取出該溶液的水層部分，用濃鹽酸調節(jié)液體顯弱酸性(pH＝4)。過濾收集析出物，減壓干燥，得到標題化合物(1.01g)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.39(3H，s)，2.43(3H，s)，7.
09(1H，s).
MS(EI)m/z213(M+)、215(M+＋2).參考例85，7-二氯-2-巰基苯并噁唑將4，6-二氯-2-硝基苯酚(5g)溶解在乙醇(50ml)和乙酸乙酯(100ml)的混合液中，在惰性氣體氣流下使載鉑硫化碳(0.5g)懸濁。20℃下，用氫氣取代空氣，直接攪拌約4小時。由反應液過濾除去鉑催化劑，依次向濾液中加入無水乙醇(100ml)、二硫化碳(50ml)、氫氧化鉀(1.6g)后，60℃下攪拌約1小時。將反應液冷卻至室溫后，減壓濃縮，蒸餾除去溶劑，用適量的乙酸乙酯和水稀釋得到的殘渣。用濃鹽酸將該溶液水層部分調節(jié)為pH＝5。過濾收集析出物，減壓干燥，得到白色固體狀的標題化合物(4.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.09(1H，m)，7.26(1H，m).
mp93-94℃1H-NMR(CDCl3)δ1.81(1H，s)，1.90(2H，m)，2.30(3H，s)，2.90(2H，t，J＝5.6Hz)，3.00(2H，m)，3.71(4H，m)，6.70(1H，d，J＝1.2Hz)，7.00(1H，d，J＝1.2Hz).
元素分析值測定值(％)C，58.5；H，6.1；N，15.7C13H16N3OCl的計算值(％)C，58.7；H，6.1；N，15.8(b)5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑鹽酸鹽將5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑(12g)溶解在乙酸乙酯(200mL)中，室溫下攪拌的同時滴加4N鹽酸-乙酸乙酯(16.9mL)(國產化學公司)。滴加后，冷卻，攪拌30分鐘，過濾收集生成的無色沉淀。減壓條件下，在35℃干燥4小時，得到標題化合物(14.5g)。
1H-NMR(D2O)δ2.11(2H，m)，2.16(3H，s)，3.27(2H，m)，3.35(2H，m)，3.68(2H，m)，3.88(2H，m)，6.78(1H，s)，6.90(1H，s).(c)5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑硫酸鹽室溫下，攪拌的同時向5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑(2.5g)的乙酸乙酯(75mL)溶液中滴加另外制備的硫酸-甲醇溶液〔向95％硫酸(0.53mL)中加入甲醇，使總量達到12.5mL〕。冰冷條件下攪拌1小時，過濾收集生成的無色沉淀。減壓條件下，在35℃干燥5小時，得到標題化合物(3.3g)?！矊嵤├?(c)的其它方法1〕將實施例1(a)的化合物〔5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑，2900g〕溶解在1N硫酸(5.8L)中，依次向該水溶液中加入乙醇(145L)、乙酸乙酯(99L)。5℃下攪拌1夜后，過濾收集析出物，40℃下真空干燥約6小時，得到白色晶體狀的標題化合物(3200g)?！矊嵤├?(c)的其它方法2〕向實施例1(a)的操作中得到的含有5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑(824g)的反應粗產物的乙酸乙酯溶液(13.4L)中加入乙醇(20L)，接著加入2N硫酸水溶液(2.98L)。向該溶液中加入乙酸乙酯(6.6L)，5℃下攪拌1夜。過濾收集析出物，40℃下真空干燥，得到白色粉末狀的標題化合物(1010g)。
1H-NMR(D2O)δ2.19(2H，m)，2.19(3H，s)，3.30(2H，m)，3.41(2H，m)，3.76(2H，m)，3.98(2H，m)，6.89(1H，s)，6.99(1H，s).元素分析值測定值(％)C，40.5；H，5.5；N，10.5C13H18N3O5S1Cl1的計算值(％)C，42.92；H，4.99；N，11.55(d)5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑甲磺酸鹽室溫下，攪拌的同時向5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑(2.5g)的乙酸乙酯(75mL)溶液中滴加另外制備的甲磺酸-甲醇溶液〔向甲磺酸(0.61mL)中加入甲醇，使總量達到12.5mL〕。滴加后，室溫下攪拌1小時，再在冰冷條件下攪拌1小時，過濾收集生成的無色沉淀。減壓條件下，在40℃干燥5小時，得到標題化合物(3.0g)。
1H-NMR(D2O)δ2.09(2H，m)，2.12(3H，s)，2.66(3H，m)，3.26(2H，m)，3.33(2H，m)，3.64(2H，m)，3.82(1H，s)，6.69(1H，s)，6.82(1H，s).
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.10(1H，br)，2.92(2H，t，J＝5.8Hz)，3.07(2H，m)，3.0(2H，m)，3.79(4H，m)，3.94(3H，s)，6.58(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz).
MS(TSP)m/z282(M+＋1).
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(4H，m)，2.39(3H，s)，2.92(2H，t，J＝5.6Hz)，3.07(2H，m)，3.0(2H，m)，3.78(4H，m)，7.10(1H，s)，7.30(1H，s).MS(TSP)m/z266(M+＋1).
與實施例1(a)同樣，由5-氯-7-乙基-2-巰基苯并噁唑(200mg，1.16mmol)與高哌嗪(188mg)得到標題化合物(177mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，1.97(2H，m)，2.10(1H，br)，2.75(2H，q，J＝8.4Hz)，2.93(2H，d，J＝5.8Hz)，3.08(2H，m)，3.80(4H，m)，6.81(1H，d，J＝2.0Hz)，7.14(1H，d，J＝1.9Hz).
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11(2H，br)，3.22(2H，br)，3.33(1H，br)，3.44(2H，br)，3.77(2H，m)，3.94(2H，m)，4.65(2H，s)，7.05(1H，s)，7.23(1H，s)，9.18(br).實施例67-乙酰氧基-5-氨-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑與實施例1(a)同樣，由參考例3的化合物(7-乙酰氨基-5-氯-2-巰基苯并噁唑，292m 1.20mmol)與高哌嗪(482mg)得到標題化合物(173mg、46％)1H-NMR(CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.25(3H，s)，2.93(2H，t，J＝5.6Hz)，3.07(2H，m)，3.78(4H，m)，7.08(1H，br)，7.71(1H，br).
MS(EI)m/z308(M+).實施例77-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑與實施例1(a)同樣，由參考例5的化合物(7-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-2-巰基苯并噁唑，1.15g，3.82mmol)與高哌嗪(1.91g)得到標題化合物(1.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56(9H，s)，1.96(2H，m)，2.93(2H，m)，3.09(2H，m)，3.78(2H，m)，3.81(2H，m)，6.58(1H，br)，7.01(1H，d，J＝2Hz)，7.65(0.8H，br).
MS(TSP)m/z367(M+＋1).
1H-NMR(D2O)δ2.14(2H，m)，3.29(2H，m)，3.41(2H，m)，3.75(2H，m)，3.94(2H，m)，6.67(1H，d，2Hz)，6.81(1H，d，J＝1.9Hz).MS(EI)m/z266(M+).
1H-NMR(CDCl3)δ1.98(2H，m)，2.95(2H，m)，3.10(2H，m)，3.82(2H，m)，3.83(2H，m)，6.98(1H，d，J＝1.7Hz)，7.18(1H，d，J＝1.7Hz).
1H-NMR(CDCl3)δ1.97(2H，m)，2.46(3H，s)，2.94(2H.m)，3.09(2H，m)，3.79(2H，m)，3.82(2H，m)，7.24(1H，s).
1H-NMR(CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.33(3H，s)，2.36(3H，s)，2.92(2H，m)，3.08(2H，m)，3.77(2H，m)，3.80(2H，m)，7.19(1H，s).
(b)7-苯甲氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑向實施例12(a)的化合物〔7-氨基-5-氯-2-〔1-(4-苯甲氧基羰基)高哌嗪基〕苯并噁唑，47mg，0.117mmol〕的1，2-二氯乙烷溶液(2ml)中加入乙酸(0.067ml)，冰冷條件下，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(50mg)。攪拌約3小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應，用乙酸乙酯稀釋。用水洗滌該有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮蒸餾除去溶劑，得到油狀的粗產物(55mg)。將該油狀物溶解在二氯甲烷(2ml)中，0℃下加入市售的1M三氯化硼/二氯甲烷溶液(0.26ml)，直接攪拌3小時。接著使用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層后，減壓蒸餾除去溶劑，得到標題化合物的粗產物。將其用硅膠柱色譜法(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1v/v)精制，得到標題化合物(7mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.87(2H，m)，2.86(2H，m)，2.98(2H，m)，3.69(2H，m)，3.70(2H，m)，4.36(2H，s)6.30(1H，d，J＝1.9Hz)，6.69(1H，d，J＝1.7Hz)，7.22-7.34(5H，m).MS(TSP)m/z357(M+＋1).
將實施例8的化合物(7-乙酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑，23mg)溶解在THF(2ml)中，0℃下加入氫化鋰鋁(13mg)，直接攪拌約3小時。用水(1ml)停止反應后，用乙酸乙酯稀釋該溶液。用水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(4mg)。
1H-NMR(D2O)δ1.15(3H，t，J＝7.3Hz)，2.14(2H，m)，3.29(2H，m)，3.31(2H，m)，3.40(2H，m)，3.75(2H，t，J＝5.8Hz)3.94(2H，t，J＝5.1Hz)，6.85(1H，d，J＝1.7Hz)，7.02(1H，d，J＝1.4Hz).MS(FAB)m/z295(M+＋1).
(b)5-氯-7-甲磺酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑鹽酸鹽將實施例14(a)的化合物{7-氨基-5-氯-2-〔1-(4-叔丁氧基羰基)高哌嗪基〕苯并噁唑，45mg，0.123mmol}溶解在二氯甲烷(2ml)中，0℃下依次加入三乙胺(0.052ml)、甲磺酰氯(0.01ml)。直接攪拌3小時后，使用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止。用乙酸乙酯稀釋反應液，用水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。向該溶液中加入4N氯化氫乙酸乙酯(1ml)，過濾收集析出的固體，得到標題化合物(20mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ2.22(2H，m)，3.05(3H，s)，3.35(2H，m)，3.47(2H，m)，3.86(2H，t，J＝6.1Hz)，4.04(2H，t，J＝5.6Hz)，7.10(2H，m).MS(FAB)m/z345(M+＋1).
1H-NMR(CD3OD)δ2.28(2H，m)，3.42(2H，m)，3.53(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.1Hz)，4.09(2H，m)，7.25(1H，d，L＝2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.55(2H，t，J＝7.3Hz)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz)，7.98(2H，m).MS(FAB)m/z371(M+＋1).
1H-NMR(CD3OD)δ1.24(6H，d，J＝7.1Hz)，2.32(2H，m)，2.79(1H，m)，3.44(2H，m)，3.57(2H，m)3.94(2H，m)，4.15(2H，m)，7.19(1H，d，J＝1.9Hz)，7.54(1H，d，J＝1.9Hz).
MS(FAB)m/z337(M+＋1).制劑例1 片劑的制備將實施例1化合物的鹽酸鹽(3.0g)、乳糖(83.0g)、羧甲基淀粉鈉(10.0g)和羥丙基纖維素(3.0g)混合，加入蒸餾水(6.0g)，混合，造粒、干燥、整粒、過篩，向得到的顆粒中加入硬脂酸鎂(1.0g)，混合后，將其打成100mg的片，得到每片含有3.0mg實施例1化合物的鹽酸鹽的片劑。制劑例2 顆粒劑的制備將實施例1化合物的硫酸鹽(5.0g)、乳糖(759.5g)、赤蘚醇(200.0g)、羥丙基纖維素(30.0g)混合，加入蒸餾水(70.0g)，混合，造粒、干燥、整粒、過篩，加入硬脂酸鎂(5.0g)和香料(0.5g)，混合，得到每1.0g含有5.0mg實施例1化合物的硫酸鹽的顆粒劑。制劑例3 注射劑的制備將實施例1化合物的鹽酸鹽(60.0mg)溶解在日本藥典注射用蒸餾水(90mL)中，再加入日本藥典注射用蒸餾水，定容至100.0mL。按照常規(guī)方法過濾得到的溶液，填充到小瓶中(每個5.0mL)，冷凍干燥，密封，得到每瓶含有3.0mg實施例1化合物的鹽酸鹽的注射用制劑。在使用時，將該制劑溶解在日本藥典生理鹽水(5.0mL)或日本藥典葡萄糖注射液(5％，5.0mL)等中，可以將得到的溶液直接給藥至靜脈內或皮下等處，另外，也可以將得到的溶液混合在用于其它用途的點滴用注射液內給藥。制劑例4 栓劑的制備將實施例1化合物的甲磺酸鹽(150.0g)和融解后的油脂性栓劑基質(Witepsol H15、499.85g)趁熱混合，裝入模具(1.0g)后冷卻，得到每個含有3.0mg實施例1化合物的甲磺酸鹽的栓劑。試驗例1 5-HT3受體活化作用試驗按照下述方法測定本發(fā)明苯并噁唑化合物中的代表化合物、特開平6-345744號記載的化合物2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑(A)和特開平10-29987號記載的化合物5，7-二甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并噁唑(B)、5，7-二甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(C)、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并噁唑(D)、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并噁唑(E)及本發(fā)明記載的參考例3的化合物5-氯-7-甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(F)的血清素5-HT3受體拮抗作用、5-羥色胺5-HT3受體活化作用，結果如表1所示。
由Hartley系雄性土撥鼠(500g～800g)的回腸制成約20mm的縱向肌肉標本。在馬格努斯試管內以約0.5g的靜止張力懸垂，測定等長收縮反應。預先2次用0.3μM的5-HT處理1小時，將5-HT以0.1～30μM的濃度給與5-HT4受體脫敏制成的標本，觀察通過5-HT3受體的濃度依存性收縮反應，在10μM時顯示最大反應。5-HT3受體活化作用的指標i.a.表示用10μM 5-HT得到的最大收縮反應為1時，各化合物引起的最大反應的比例。與5-HT3受體結合的強度指標pD2用得到化合物最大收縮反應50％的濃度(摩爾濃度)的負對數(shù)值表示。另外，各化合物對5-HT3受體的拮抗作用，通過將10μM 5-HT給與預先用10μM化合物處理后的標本時得到的收縮，相對于將10μM5-HT給與未用各化合物處理的標本時得到的收縮的比，求出抑制率。
5-HT3受體活化作用試驗

試驗例2 大鼠束縛刺激下的腹瀉抑制作用根據(jù)C.L.Williams等的方法〔GASTROEN TEROLOGY，94，611-621(1988)〕，按照如下方式測定本發(fā)明記載的實施例1(b)的化合物、特開平10-29987號記載的化合物5，7-二甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(C)的鹽酸鹽、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并噁唑(E)的鹽酸鹽和格拉司瓊(G)的大鼠束縛刺激下的腹瀉抑制作用，通過非線性最小二乘方(least square)法進行分析。結果如表2所示。
在進行試驗前1日的傍晚使Wistar系8周齡的雄性大鼠絕食。給與各被測化合物口服，30分鐘后用金屬絲束縛住大鼠的前肢、后肢。將大鼠置于白板上、熒光燈下、獨立的籠內3小時，肛門附近的毛被糞便污染或糞便沒有保持一定形狀時判定為腹瀉。試驗以每組8只進行。
大鼠束縛刺激下的腹瀉抑制作用

試驗例3 對正常小鼠大腸輸送能力的影響按照下述Pendleton，R.G.等的方法〔Drug Dev.Res.9，241-247，(1986)〕測定本發(fā)明記載的實施例1(b)的化合物、特開平10-29987號記載的化合物5，7-二甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(C)的鹽酸鹽、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并噁唑(E)的鹽酸鹽和格拉司瓊(G)對正常小鼠大腸輸送能力的影響，結果如表3所示。
將被測化合物給絕食約4小時的ddY系5～7周齡雄性小鼠口服，30分鐘后將1個直徑約3mm的玻璃珠插入距肛門3cm的結腸內。插入玻璃珠后，測定至由肛門排出的時間(秒)，作為大腸輸送能力的指標。試驗以每組9～11只進行，全部在未麻醉條件下實施。
對正常小鼠大腸輸送能力的影響

試驗例4 在體外的人體肝臟中的代謝活性試驗如下所述，根據(jù)使用人S9部分的體外試驗測定本發(fā)明記載的實施例1(b)的化合物、特開平10-29987號記載的化合物5，7-二甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(C)的鹽酸鹽、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并噁唑(D)的鹽酸鹽、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并噁唑(E)的鹽酸鹽在人肝臟中的代謝活性。其結果如表4所示。
在使用人肝臟S9部分的體外系統(tǒng)中，在如下所示NADPH產生系統(tǒng)存在下實施。也就是說，配制調整了各成分最終濃度(被測化合物50μmol/L、MgCl2·6H2O 6mmol/L、β-NADP+1mmol/L、葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)10mmol/L、G-6-P脫氫酶0.7U/mL、磷酸鉀(pH7.4)100mmol/L、EDTANa20.1mmol/L以及人肝臟S9 1mg/mL)的總量12μL的反應混合液，在37℃下將其培養(yǎng)15分鐘后，加入含有內部標準物質的N，N-二甲基甲酰胺125μl，使反應停止。離心分離(2000×g，10分鐘)后，用HPLC處理上清液，測定未變化物質的濃度。另外，代謝速度是由未變化物質濃度求出消耗量，以每單位蛋白量的活性表示。另外，測定實施例1的化合物以及化合物C和E時，使用化合物D作為內部標準物質。測定化合物D時，以特開平10-29987號記載的化合物5，7-二氯-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并噁唑作為內部標準物質。
體外的人肝臟中的代謝活性試驗

1)單位nmol/min/mg protein2)N.D.表示培養(yǎng)前后試樣中被測化合物的濃度沒有變化。試驗例5回復突變試驗按照經濟使用和發(fā)展組織的指南471中引用的T.MATSUSIMA等的方法〔Noropoth K.H.等著(Springer，Berlin-Heidelberg-NewYork)，1980年“Short-Term Test Systems For DetectingCarcinogens”pp.273-285〕記載的方法，對本發(fā)明記載的實施例1(b)的化合物、特開平10-29987號記載的化合物5，7-二甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(C)的鹽酸鹽、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯并噁唑(D)的鹽酸鹽、5-氯-7-甲基-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并噁唑(E)的鹽酸鹽及本發(fā)明記載的參考例4的化合物5-氯-7-甲基-2-(1-哌嗪基)苯并噁唑(F)實施回復突變原性試驗。
結果，本發(fā)明記載的實施例1(b)的化合物和化合物(C)的鹽酸鹽、(D)的鹽酸鹽以及(E)的鹽酸鹽的回復突變原性判定為陰性。化合物(F)的鹽酸鹽的回復突變原性判定為陽性。試驗例6 毒性試驗將本發(fā)明記載的實施例1(b)的化合物懸濁于蒸餾水中，給7周齡的雄性小鼠(5只)口服。實施例1(b)的化合物的給藥量為300mg/kg時，未出現(xiàn)死亡例。工業(yè)實用性本發(fā)明的苯并噁唑衍生物是同時具有很強的5-HT3受體拮抗作用和5-HT3受體活化作用的5-HT3受體部分活化藥(參照試驗例1)，對束縛刺激誘發(fā)的腹瀉顯示很強的抑制效果(參照試驗例2)。此外，本發(fā)明化合物對正常小鼠的大腸輸送能力沒有影響(參照試驗例3)。另外，本發(fā)明化合物在人肝臟中難以被代謝(參照試驗例4)，而且回復突變性也很低(參照試驗例5)。
以上事實說明以本發(fā)明化合物作為有效成分的5-HT3受體部分活化藥用作過敏性腸綜合癥、消化道功能障礙或腹瀉的預防或治療藥是有用的。
權利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其鹽， 式中，R1表示鹵素原子，R2表示氫原子或低級烷基，R3表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、鹵素原子或者取代或未取代的氨基，氨基的取代基為選自低級烷基、低級烯基、低級烷基羰基和氨基保護基的基團。
2.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1為鹵素原子，R2為氫原子或低級烷基，R3為氫原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵素原子或取代氨基，氨基的取代基為選自低級烷基、低級烯基、低級烷基羰基以及氨基保護基的基團。
3.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1為氯原子，R2為氫原子或低級烷基，R3為氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、鹵素原子或者取代或未取代的氨基，氨基的取代基為選自低級烷基、低級烯基、低級烷基羰基以及氨基保護基的基團。
4.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1為鹵素原子，R2為氫原子或甲基，R3為氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、鹵素原子或者取代或未取代的氨基，氨基的取代基為選自低級烷基、低級烯基、低級烷基羰基以及氨基保護基的基團。
5.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1為鹵素原子，R2為氫原子，R3為氫原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、鹵素原子或者取代或未取代的氨基，氨基的取代基為選自低級烷基、低級烯基、低級烷基羰基以及氨基保護基的基團。
6.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1為氯原子，R2為氫原子或甲基，R3為氫原子、甲基、乙基、甲氧基、氯原子或乙酰氨基。
7.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中R1為鹵素原子，R2為氫原子或低級烷基，R3為低級烷基。
8.如權利要求1所述的化合物或其鹽，R1為鹵素原子，R2為氫原子或低級烷基，R3為甲基。
9.下述化合物5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲氧基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-7-乙基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-羥甲基苯并噁唑；7-乙酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-叔丁氧基羰基氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5，7-二氯-2-(1-高哌嗪基)-6-甲基苯并噁唑；5-氯-2-(1-高哌嗪基)-6，7-二甲基苯并噁唑；7-苯甲氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-乙氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；5-氯-7-甲磺酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；7-苯甲酰氨基-5-氯-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑；或5-氯-7-異丁酰氨基-2-(1-高哌嗪基)苯并噁唑，或它們的鹽。
10.5-氯-2-(1-高哌嗪基)-7-甲基苯并噁唑或其鹽。
11.含有選自權利要求1至10中任意一項所述的化合物及其可藥用鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質作為有效成分的藥物。
12.如權利要求11所述的藥物，用于過敏性腸綜合癥、消化道功能障礙癥狀或腹瀉癥狀的預防和/或治療。
13.如權利要求11所述的藥物，用作止吐劑。
14.權利要求1至10中任意一項所述的化合物或其鹽在制備權利要求11至13中任意一項所述的藥物中的用途。
15.過敏性腸綜合癥、消化道功能障礙癥狀或腹瀉癥狀的預防和/或治療方法，包括將選自權利要求1至10中任意一項所述的化合物及其可藥用鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質的預防和/或治療有效量給與包括人在內的哺乳動物。
16.血清素5-HT3受體拮抗藥，含有選自權利要求1至10中任意一項所述的化合物及其可藥用鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質。
17.血清素5-HT3受體部分活化藥，含有選自權利要求1至10中任意一項所述的化合物及其可藥用鹽、以及它們的水合物和它們的溶劑合物中的物質。
全文摘要
本發(fā)明提供下述通式(Ⅰ)表示的化合物或其鹽。(式中,R
文檔編號A61P1/08GK1333771SQ9981577
公開日2002年1月30日 申請日期1999年11月19日 優(yōu)先權日1998年11月20日
發(fā)明者鹽川宗二郎, 佐藤康夫, 泉政明, 吉田諭, 伊藤智子, 新里鐵太郎, 村上博志 申請人:明治制果株式會社