專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合作為醫(yī)藥、獸藥、水產(chǎn)用藥或抗菌性的防腐劑使用的喹諾酮類(lèi)合成抗菌劑。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物、或2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物，這是一類(lèi)喹諾酮類(lèi)合成抗菌藥，在1，4-二氫-4-氧代喹啉骨架的7位上的取代基的結(jié)構(gòu)或在2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪骨架的10位上的取代基的結(jié)構(gòu)都對(duì)抗菌活性、體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)、安全性等藥理效果的發(fā)揮具有重大的影響，當(dāng)在前者骨架的7位或后者骨架的10位具有3-[1-氨基-1-環(huán)烷基]甲基吡咯烷-1-基作為取代基時(shí)，這兩種化合物都具有優(yōu)良的抗菌活性和良好的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)以及高的安全性；本發(fā)明還涉及含有這些化合物的抗菌藥和抗菌性制劑。
背景技術(shù)：
自從諾氟沙星發(fā)現(xiàn)以來(lái)，喹諾酮類(lèi)合成抗菌劑的抗菌活性和體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)不斷獲得改善，逐漸發(fā)展成為一種幾乎對(duì)全身的感染癥都有效的化學(xué)療法藥劑，許多化合物組合已共同用于臨床中。
近年來(lái)，在臨床上一些對(duì)喹諾酮類(lèi)合成抗菌藥具有低敏感性的細(xì)菌正日益增多。例如，在革蘭氏陽(yáng)性菌中，金黃色葡萄球菌(MRSA)和肺炎球菌(PRSP)對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素是非敏感性的，而腸球菌(VRE)對(duì)氨基配糖類(lèi)抗菌藥是非敏感性的，它們?cè)榷贾皇菍?duì)喹諾酮類(lèi)合成抗菌藥以外的藥劑具有耐受性的細(xì)菌，但是在近年來(lái)對(duì)喹諾酮類(lèi)合成抗菌藥具有低敏感性的細(xì)菌在逐漸增加。因此，人們希望獲得一類(lèi)在臨床上的有效性更高的藥劑。
另一方面，現(xiàn)在已經(jīng)探明，當(dāng)喹諾酮類(lèi)合成抗菌劑與非甾類(lèi)的抗炎癥劑同時(shí)服用時(shí)具有誘發(fā)痙攣的副作用或光毒性等副作用，因此人們要求開(kāi)發(fā)一種安全性更高的喹諾酮類(lèi)合成抗菌劑。
已知喹諾酮類(lèi)合成抗菌劑的抗菌活性，體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)和安全性與其骨架中的7位和1位上的取代基的結(jié)構(gòu)有很大關(guān)系。并且已知，具有3-氨甲基吡咯烷作為取代基的喹諾酮衍生物對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌都顯示很強(qiáng)的抗菌活性。例如在藥物化學(xué)雜志(Journal ofMedicinal Chemistry)第29卷，445頁(yè)(1986年)中記載的7-(3-氨甲基吡咯烷-1-基)喹諾酮羧酸衍生物；在藥物化學(xué)雜志(Journalof Medicinal Chemistry)第37卷，733頁(yè)(1994年)中記載的7-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]喹諾酮羧酸衍生物；在化學(xué)與藥物學(xué)通報(bào)(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)第42卷，1442頁(yè)(1994年)中記載的7-[3-(1-氨烷基)吡咯烷-1-基]喹諾酮羧酸衍生物。然而，在7位上具有3-(1-氨基-1-環(huán)烷基)甲基吡咯烷-1-基并且是本發(fā)明涉及的喹諾酮化合物至今仍未被人們所知。
另一方面，具有3-氨甲基吡咯烷作為取代基的喹諾酮衍生物雖然是一類(lèi)具有強(qiáng)抗菌活性的化合物，但是這些化合物中的許多化合物都具有低選擇性的毒性，因此不僅對(duì)于細(xì)菌，而且對(duì)于真核生物的細(xì)胞也起作用，因此要作為醫(yī)藥或獸藥使用是有困難的。
另外已知，在喹啉骨格的7位上具有3-氨基吡咯烷衍生物而且在其1位上具有2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基的喹諾酮衍生物，其小核誘發(fā)毒性要比對(duì)應(yīng)的1-環(huán)丙基喹諾酮衍生物的毒性弱。其例子記載于藥物化學(xué)雜志(Journa of Medicinal Chemistry)第37卷，3344頁(yè)(1994年)中。
另一方面，作為記載有具有本發(fā)明涉及的3-[1-氨基-1-環(huán)烷基]甲基吡咯烷-1-基作為取代基的喹諾酮羧酸衍生物的文獻(xiàn)，例如有特表平3-502452號(hào)公報(bào)，其中記載了由式(a)或式(b)表示的化合物。然而，其中舉例的喹諾酮類(lèi)，作為其5位上的取代基，限定為具有1～3個(gè)碳原子的低級(jí)的直鏈狀，支鏈狀或環(huán)狀的烷基，而關(guān)于本發(fā)明涉及的具有1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]喹啉骨架或3-(S)-甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪骨架的化合物卻沒(méi)有記載。另外，在該公報(bào)中對(duì)于3-[1-氨基-1-環(huán)烷基]甲基吡咯烷-1-基的具體情況則完全沒(méi)有公開(kāi)。
式(a) [式中，R7表示1～4個(gè)碳原子的烷基、乙烯基、鹵代烷基、2～4個(gè)碳原子的羥烷基、3～6個(gè)的環(huán)烷基、苯基或者被鹵素原子、烷基、NH2或OH取代的苯基；R8表示1～3個(gè)碳原子的低級(jí)的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基；X3表示CH、CF、CCl、CBr、N、CCF3、CNH2、CNO2、CR、或COR′(式中，R表示低級(jí)烷基以及R′表示氫或低級(jí)烷基)。在該式(a)中示出的化合物的取代基的定義與本發(fā)明化合物的定義無(wú)關(guān)]。
在上式中，Z是由下式(b)表示的基團(tuán)。
式(b) (式中，m表示0～4的整數(shù)；取代基R9和R10各自獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或環(huán)烷基。在該式(b)中示出的化合物的定義與本發(fā)明化合物的定義無(wú)關(guān))。
另外，在PCT WO 96/39407中公開(kāi)了一種由式(c)表示的化合物，但該化合物只限定為具有4H-4-oxoquinotozone骨架等的2-吡啶酮衍生物，其中沒(méi)有記載本發(fā)明涉及具有1，4-二氫-4-氧代喹啉骨架或2，3-二氫-3-(S)乙基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪骨格的化合物。另外，在該公報(bào)中對(duì)屬于光學(xué)活性體的3-[1-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基有關(guān)的實(shí)施例等的具體情況則沒(méi)有公開(kāi)。
另外，關(guān)于由式(c)表示的化合物的安全性也完全沒(méi)有記載。式(c) 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明者們?yōu)榱讼蚺R床應(yīng)用提供一類(lèi)抗菌力優(yōu)良，有效性高而且安全性?xún)?yōu)良的化合物而進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果，完全出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，由下面式(I)表示的由環(huán)烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物、其鹽及它們的水合物，對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌顯示廣譜而且強(qiáng)力的抗菌活性，特別是對(duì)于包括MRSA、PRSP和VRE在內(nèi)的革蘭氏陽(yáng)性菌之類(lèi)的耐性菌顯示強(qiáng)力的抗菌活性，同時(shí)兼?zhèn)鋬?yōu)良的安全性和良好的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)，由于這一發(fā)現(xiàn)，于是完成了本發(fā)明。
特別是發(fā)現(xiàn)了在1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]喹啉骨架的7位上導(dǎo)入了由環(huán)烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物的式(I)表示的化合物、其鹽及它們的水合物，對(duì)于包含耐藥性菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌中的任一種菌都具有廣譜的而且優(yōu)良的抗菌力，而且能使小核誘發(fā)作用明顯地減弱，是一類(lèi)安全性?xún)?yōu)良的化合物，并且是一類(lèi)兼?zhèn)淞己玫捏w內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的化合物。
也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及由下述式(I)表示的化合物、其鹽及它們的水合物。 {式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷基，其中，所說(shuō)的烷基可以被選自羥基、鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷硫基和烷氧基中1個(gè)以上的基團(tuán)取代，n表示1～4的整數(shù)，Q表示由下述式(Ia)表示的部分結(jié)構(gòu)， [式中，R3表示碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基、碳原子數(shù)1～6的鹵代烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數(shù)1～6的烷氧基或碳原子數(shù)1～6的烷氨基；R4表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷硫基；該R4和上述的R3可以通過(guò)形成一種包含母核的一部分的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而成為一體化，如此形成的環(huán)也可以含有硫原子作為環(huán)的構(gòu)成原子，并且在該環(huán)上可以被碳原子數(shù)1～6的烷基取代；R5表示氫原子、氨基、羥基、硫羥基、鹵代甲基、碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基、碳原子數(shù)2～6的炔基或者碳原子數(shù)1～6的烷氧基，其中的氨基也可以被選自甲?；?、碳原子數(shù)1～6的烷基和碳原子數(shù)2～5的?；?種以上的基團(tuán)取代；X1表示鹵素原子或氫原子；A1表示氮原子或下述式(II)表示的部分結(jié)構(gòu) (式中，X2表示氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基、碳原子數(shù)2～6的炔基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基，其中的氨基也可以被選自甲?；?、碳原子數(shù)1～6的烷基和碳原子數(shù)2～5的酰基中1種以上的基團(tuán)取代；另外，該X2和上述的R3可以通過(guò)形成一種包含母核的一部分的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而成為一體化，如此形成的環(huán)也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為環(huán)的構(gòu)成原子，并且該環(huán)可以被碳原子數(shù)1～6的烷基取代)；Y表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧羰基、膽堿基、二甲基氨乙基、5-茚滿基、2-苯并[C]呋喃酮基(phthalidinyl group)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～7的烷氧基甲基、或由碳原子數(shù)1～6的亞烷基與苯基構(gòu)成的苯烷基]}。
另外，本發(fā)明還涉及下述各項(xiàng)內(nèi)容。
在式(I)中，Q表示6-羧基-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-10-基的化合物、其鹽及它們的水合物；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)的化合物是立體化學(xué)上單一的化合物。
上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的R3是鹵代環(huán)丙基；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的鹵代環(huán)丙基是1，2-順鹵代環(huán)丙基；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的鹵代環(huán)丙基是立體化學(xué)上單一的取代基；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的鹵代環(huán)丙基是(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的鹵代環(huán)丙基的鹵素原子是氟原子；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，上述式(I)的化合物是立體化學(xué)上單一的化合物；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在上述式(I)中的n是1；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，上述式(I)的化合物是立體化學(xué)上單一的化合物；7-[3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物；5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物；5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物；上述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，Y是氫原子；以上述的化合物或其鹽或它們的水合物作為有效成分的藥物；以上述的化合物或其鹽或它們的水合物作為有效成分的抗菌藥。
下面解釋由本發(fā)明的式(I)表示的化合物中的各個(gè)取代基， (其中，R1、R2、n和Q的定義同上)。
取代基R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷基，但是該烷基可以被選自羥基、鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷硫基和烷氧基中1個(gè)以上的基團(tuán)取代。
作為此處的烷基，可以是碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，但優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基和異丙基。
當(dāng)烷基具有羥基作為取代基時(shí)，該烷基可以是碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，并且優(yōu)選是該羥基取代在烷基末端的碳原子上。作為具有羥基的烷基，優(yōu)選是碳原子數(shù)1～3的烷基，其中優(yōu)選是羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基等。
當(dāng)烷基具有鹵素原子作為取代基時(shí)，該烷基可以是碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，并且優(yōu)選是氟原子作為鹵素原子。另外，關(guān)于氟原子的數(shù)目，可以從單氟取代至全氟取代中的任一種。作為其例子，可以舉出一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基等。其中優(yōu)選是一氟甲基、2-氟乙基。
當(dāng)烷基具有烷硫基作為取代基時(shí)，該烷基可以是碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，該烷硫基也可以是碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷硫基。作為具有烷硫基的烷基，優(yōu)選是烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，更優(yōu)選是烷硫基也具有1～3個(gè)碳原子。作為更優(yōu)選的例子，可以舉出甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。
當(dāng)烷基具有烷氧基作為取代基時(shí)，該烷基可以是碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，該烷氧基也可以是碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷氧基。作為具有烷氧基的烷基，優(yōu)選是烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，更優(yōu)選是烷氧基也具有1～3個(gè)碳原子。作為更優(yōu)選的例子，可以舉出甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
n表示1～4的整數(shù)，優(yōu)選是1或2，特別優(yōu)選是1。
Q表示由下述式(Ia)表示的部分結(jié)構(gòu)。 在式(Ia)中，R3表示碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基、碳原子數(shù)1～6的鹵代烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數(shù)1～6的烷氧基或碳原子數(shù)1～6的烷氨基。
此處，作為碳原子數(shù)1～6的烷基，特別優(yōu)選的是乙基。作為碳原子數(shù)2～6的烯基，優(yōu)選是乙烯基或1-異丙烯基。作為碳原子數(shù)1～6的鹵代烷基，優(yōu)選是2-氟乙基。作為環(huán)烷基，特別優(yōu)選是環(huán)丙基，作為該環(huán)烷基的取代基，優(yōu)選是鹵素原子，作為鹵素原子，特別優(yōu)選是氟原子。
作為可以具有取代基的芳基，可以舉出例如，可以被選自氟原子、氯原子、溴原子等的鹵素原子、羥基、氨基、硝基、碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)1～6的烷氧基中的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基等，其中優(yōu)選是苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-羥苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲氨基苯基。
雜芳基是一類(lèi)由含有選自氮原子、氧原子、硫原子中1個(gè)以上雜原子的五元環(huán)或六元環(huán)的芳族雜環(huán)化合物衍生的化合物。例如可以舉出吡啶基、嘧啶基等。作為這些環(huán)上的取代基，優(yōu)選是烷基和鹵素原子等。特別優(yōu)選是5-氨基-2，4-二氟吡啶基。
作為碳原子數(shù)1～6的烷氧基，優(yōu)選是甲氧基。作為碳原子數(shù)1～6的烷氨基，優(yōu)選是甲氨基。
作為取代基R3，優(yōu)選是環(huán)烷基或鹵代環(huán)烷基。其中優(yōu)選是環(huán)丙基或2-鹵代環(huán)丙基。作為該鹵素原子，優(yōu)選是氟原子。
取代基R4表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷硫基，或者R3與R4一起通過(guò)形成一種包含母核一部分(包含與R3鍵合的氮原子和與R4鍵合的碳原子)的環(huán)形結(jié)構(gòu)而成為一體化。如此形成的環(huán)可以含有硫原子作為構(gòu)成原子，并且在該環(huán)上可以具有碳原子數(shù)1～6的烷基作為取代基。如此形成的環(huán)，其大小可以從四元環(huán)至六元環(huán)，并且該環(huán)可以是飽和的或不飽和的。
取代基X1表示鹵素原子或氫原子，但當(dāng)它是鹵素原子時(shí)，優(yōu)選是氟原子。其中，優(yōu)選是以氟原子或氫原子作為取代基。
取代基R5表示氫原子、氨基、羥基、硫羥基、鹵代甲基、碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基、碳原子數(shù)2～6的炔基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基，但是其中所說(shuō)的氨基可以具有選自甲?；?、碳原子數(shù)1～6的烷基和碳原子數(shù)2～6的?；械囊粋€(gè)或兩個(gè)基團(tuán)作為取代基。
作為烷基，可以是碳原子1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基，但優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基和異丙基。作為烯基，可以是碳原子2～6的直鏈狀或支鏈狀的烯基，但優(yōu)選是乙烯基。作為炔基，可以是碳原子數(shù)2～6的直鏈狀或支鏈狀的炔基，但優(yōu)選是乙炔基。作為鹵代甲基的鹵素，特別優(yōu)選是氟原子，其數(shù)目可以從1至3。作為烷氧基，可以是碳原子數(shù)1～6的烷氧基，但優(yōu)選是甲氧基。
取代基R5優(yōu)選是氫原子、烷基或氨基，其中優(yōu)選是甲基或無(wú)取代的氨基。
當(dāng)取代基R5是氨基、羥基或硫羥基時(shí)，可以使用常規(guī)的保護(hù)基將其保護(hù)起來(lái)。
作為這類(lèi)保護(hù)基的例子，可以舉出叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等的烷氧羰基類(lèi)；芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基等的芳烷氧基羰基類(lèi)；乙?；?、甲氧乙酰基、三氟乙?；⒙纫阴；⑷谆阴；?、甲?；?、苯甲酰基等的?；?lèi)；叔丁基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、三苯基甲基等的烷基類(lèi)或芳烷基類(lèi)；甲氧甲基、叔丁氧甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧甲基等的醚類(lèi)；三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等的取代甲硅烷基類(lèi)。具有由這些取代基保護(hù)著的取代基的化合物是特別適合作為制造中間體的化合物。
當(dāng)A1是式(II) 的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，其中的X2表示氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基、碳原子數(shù)2～6的炔基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基，其中的氨基可以具有選自甲?；⑻荚訑?shù)1～6的烷基和碳原子數(shù)2～5的?；械?或2個(gè)基團(tuán)作為取代基。
作為烷基，可以是碳原子數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀的烷基，但優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基和異丙基。作為烯基，可以是碳原子數(shù)2～6的直鏈狀或支鏈狀的烯基，但優(yōu)選是乙烯基。作為炔基，可以是碳原子數(shù)2～6的直鏈狀或支鏈狀的炔基，但優(yōu)選是乙炔基。作為鹵代甲基的鹵素原子，特別優(yōu)選是氟原子，其數(shù)目可以是從1至3。作為烷氧基，可以是碳原子數(shù)1～6的烷氧基，但優(yōu)選是甲氧基。作為鹵代甲氧基的鹵素原子，特別優(yōu)選是氟原子，其數(shù)目可以是從1至3。
在這些取代基中，優(yōu)選是鹵素原子，烷基或烷氧基。更優(yōu)選是氟原子、甲基和甲氧基。其中特別優(yōu)選是當(dāng)Q為式(Ia)中所示的部分結(jié)構(gòu)時(shí)的取代基。
另外，該X2可以與上述的R3通過(guò)形成包含母核一部分(包含與X2鍵合的碳原子和與R3鍵合的氮原子在內(nèi))的烴類(lèi)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)(該環(huán)的大小可以從四元環(huán)至七元環(huán)，它可以是飽和的或不飽和的環(huán))而成為一體化，如此形成的環(huán)可以含有氧原子、氮原子或硫原子，另外，該環(huán)也可以具有碳原子數(shù)1～6的烷基作為取代基。
作為Q，優(yōu)選是式(Ia)中所示的部分結(jié)構(gòu)。在此情況下，A1優(yōu)選是式(II)中的部分結(jié)構(gòu)。
當(dāng)Q是式(Ia)的部分結(jié)構(gòu)，而且A1是式(II)的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，作為R5與X2的組合，優(yōu)選R5是氨基、氫原子、羥基或碳原子數(shù)1～6的烷基，并且X2是鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)1～6的烷氧基、鹵代甲氧基或氫原子。
作為更優(yōu)選的組合，R5是氨基、氫原子、羥基或甲基，并且X2是氟原子、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氫原子。
作為特別優(yōu)選的組合，R5是氨基、氫原子、羥基或甲基，并且X2是氟原子、甲基或甲氧基。與R5和X2這樣的情況相對(duì)應(yīng)，X1優(yōu)選為氟原子。
當(dāng)取代基X1和X2各自為鹵素原子時(shí)，X1特別優(yōu)選為氟原子，并且X2優(yōu)選為氟原子或氯原子。
下面描述R3的鹵代環(huán)烷基。
作為取代的鹵素原子，可以舉出氟原子和氯原子，特別優(yōu)選是氟原子。
關(guān)于這部分的立體環(huán)境，優(yōu)選是鹵素原子和吡啶酮羧酸部分在環(huán)丙烷上成為順式結(jié)構(gòu)。
只是由于該R3的順-2-鹵代環(huán)丙基部分導(dǎo)致了具有所謂對(duì)映體關(guān)系的異構(gòu)體的存在，這兩種異構(gòu)體皆顯示很強(qiáng)的抗菌活性和高的安全性。
本發(fā)明的化合物由于在2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧酸骨架的10位上，或在6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸骨架的7位上，具有如下所示的取代基，因此顯示出優(yōu)良的特性。 在該取代基上存在如下四種光學(xué)異構(gòu)體，這是由于在吡咯烷環(huán)的3位上存在手性碳原子和在取代了環(huán)烷基的氨甲基的1位上存在不對(duì)稱(chēng)碳原子的緣故。 本發(fā)明人認(rèn)為，其中較優(yōu)選的是如下所示的結(jié)構(gòu)。

也就是說(shuō)，已經(jīng)證明，由于在2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧酸骨架的10位上，或者在6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸骨架的7位上具有如化15所示的取代基，因此使得本發(fā)明的化合物對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌顯示強(qiáng)力的抗菌活性，并且兼?zhèn)湫『嗽囼?yàn)的陰性化(小核誘發(fā)毒性非常弱)等優(yōu)良的安全性和優(yōu)良的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)，這是在本申請(qǐng)發(fā)明之前所完全沒(méi)有預(yù)料到的。
當(dāng)作為本發(fā)明化合物的式(I)化合物存在非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)構(gòu)的情況下，在將本發(fā)明化合物投與人或動(dòng)物時(shí)，優(yōu)選投與由單一非對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成的化合物。此處所謂“由單一非對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成”，可以理解為不僅指完全不含另一種非對(duì)映異構(gòu)體，而且也包含化學(xué)純度的情況。也就是說(shuō)，在不影響物理常數(shù)和生理活性的條件下，也可以含有另一種對(duì)映異構(gòu)體。
另外，所謂“立體化學(xué)上單一的”是指，在由于化合物等中含有手性碳原子而導(dǎo)致存在多種異構(gòu)體的情況下，只由其中的一種異構(gòu)體構(gòu)成的化合物。但是即使在此情況下，對(duì)該“單一性”也可與上述同樣地考慮。
本發(fā)明的化合物可以是游離體的形式，但也可以是酸加成鹽或羧基鹽的形式。作為酸加成鹽的例子，可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等的無(wú)機(jī)酸鹽類(lèi)；或者甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽(磺酸鹽)、乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽(羧酸鹽)等的有機(jī)酸鹽類(lèi)。
另外，作為羧基的鹽，例如可以是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等的堿土類(lèi)金屬鹽；銨鹽或三乙胺鹽或N-甲基葡糖胺鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽等的無(wú)機(jī)鹽類(lèi)、有機(jī)鹽類(lèi)中的任一種。
另外，這些化合物的游離體、酸加成鹽和羧基的鹽也可作為水合物的形式存在。
在將本發(fā)明的化合物用于抗菌的目的時(shí)，優(yōu)選使用那些其中的基團(tuán)Y是氫原子的羧酸化合物。另一方面，羧酸部分是酯的那些喹諾酮衍生物也可以作為合成中間體和前藥使用。例如，烷基酯類(lèi)、芐基酯類(lèi)、烷氧基烷基酯類(lèi)、苯基烷基酯類(lèi)和苯基酯類(lèi)都可作為合成中間體使用。
另外，作為可用于前藥的酯類(lèi)，是那些在活體內(nèi)容易被切斷并生成羧酸游離體的酯類(lèi)，例如可以舉出乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧羰基酯、膽堿酯、二甲氨基乙基酯、5-茚滿基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯(phthalidinyl ester)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯和3-乙酰氧基-2-氧代丁酯等的氧代烷基酯。
由式(I)表示的本發(fā)明的化合物可以通過(guò)各種方法來(lái)制造，但作為一個(gè)優(yōu)選的例子，可以舉出下述的方法通過(guò)使式III [式中，X3表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯磺?；⒒蛱荚訑?shù)1～3的取代或未取代的烷基磺?；染哂须x去基團(tuán)功能的取代基；Y1表示在式(I)中定義的Y，或者由式(IV)-B(Y11)Y12IV(式中，Y11和Y12表示氟原子或碳原子數(shù)2～4的烷基羰氧基)表示的含有硼原子的基團(tuán)；R3、R4、R5、A1和X1的定義與式(I)中的定義相同]表示的化合物與式(V) [式中，R11和R12各自獨(dú)立地表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的烷基、或氨基的保護(hù)基；該烷基也可以具有選自羥基、鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷硫基和碳原子數(shù)1～6的烷氧基中的基團(tuán)作為取代基；n的定義與式(I)中的定義相同]表示的化合物或其加成鹽反應(yīng)來(lái)制造(作為酸加成鹽的例子，可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等的無(wú)機(jī)酸鹽類(lèi)；或甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽(磺酸鹽)、乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽(羧酸鹽)等的有機(jī)酸鹽類(lèi))。
在反應(yīng)時(shí)，可以使用溶劑，也可以不使用溶劑。在反應(yīng)時(shí)使用的溶劑只要是在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑即可，例如可以舉出二甲亞砜、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、水、3-甲氧基丁醇，或它們的混合物等。
反應(yīng)優(yōu)選在有象無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿那樣的酸性接受體，例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者三乙胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)十一碳烯等的有機(jī)堿性化合物的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常在室溫至200℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在25～150℃的溫度范圍內(nèi)。反應(yīng)時(shí)間可以在30分鐘～48小時(shí)的范圍內(nèi)，通常在30分鐘～2小時(shí)左右結(jié)束反應(yīng)。
當(dāng)氨基具有保護(hù)基時(shí)，作為氨基的保護(hù)基，只要是在該領(lǐng)域中為通常使用的保護(hù)基即可，例如可以舉出叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等的烷氧羰基類(lèi)；芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧裝基、對(duì)硝基芐氧羰基等的芳烷氧羰基類(lèi)；乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙?；?、氯乙?；?、新戊?；⒓柞；?、苯甲酰基等的?；?lèi)；叔丁基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、三苯基甲基等烷基類(lèi)或芳烷基類(lèi)；甲氧甲基、叔丁氧甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧甲基等的醚類(lèi)；三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等的取代甲硅烷基類(lèi)。
當(dāng)Y或Y1是由碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～7的烷氧基甲基或碳原子數(shù)1～6的烯基與苯基構(gòu)成的苯烷基的情況下，通過(guò)在一般使羧酸酯水解時(shí)使用的酸性或堿性的條件下處理，可以將其轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的羧酸化合物。
當(dāng)Y1具有式(IV)的結(jié)構(gòu)的情況下，通過(guò)使化合物(III)與化合物(V)反應(yīng)，然后在酸性或堿性條件下處理，可以將其轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的羧酸化合物。
另外，在需要脫保護(hù)時(shí)，通過(guò)在與保護(hù)基相對(duì)應(yīng)的適當(dāng)?shù)臈l件下除去保護(hù)基，可以獲得由式(I)所示的目標(biāo)化合物。
式(V)的化合物可以按各種方法來(lái)制造，其中的一個(gè)優(yōu)選例子是按參考例所示的方法合成，另外，在參考例中，作為3-[1-氨基-1-環(huán)烷基]甲基吡咯烷的合成例，示出了3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷的合成方法，按照該方法，可以使用已知光學(xué)活性的環(huán)烷基取代的甘氨酸衍生物來(lái)合成式(V)的化合物，但不限于使用該方法。
在合成由單一的異構(gòu)體構(gòu)成的式(I)的化合物時(shí)，優(yōu)選使用的由單一的異構(gòu)體構(gòu)成的順-2-氟環(huán)丙胺例如可以按照特開(kāi)平2-231475號(hào)記載的方法來(lái)合成。進(jìn)而使用如此獲得的光學(xué)活性的順-2-氟環(huán)丙胺衍生物作為原料來(lái)合成由單一的異構(gòu)體構(gòu)成的式(I)的化合物時(shí)，可以按照例如特開(kāi)平2-231475號(hào)記載的方法來(lái)實(shí)施。
作為本發(fā)明的化合物的例子，可以舉出如下的化合物10-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧酸；8-氨基-10-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-6-羧酸；7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸；5-氨基-7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸；7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸；
5-氨基-7-[3-(R)-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸；5-氨基-7-[3-(R)-[1-(S)-環(huán)丙基-1-N-甲氨基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
這些化合物具有如下的結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的抗菌作用，因此可以作為人、動(dòng)物和魚(yú)類(lèi)的醫(yī)藥使用或作為農(nóng)業(yè)、食品的防腐劑使用。
當(dāng)把本發(fā)明的化合物作為人的藥物使用時(shí)，對(duì)成人每一天的給藥量適宜在50mg至1g的范圍內(nèi)，優(yōu)選在100mg至300mg的范圍內(nèi)。
另外，作為動(dòng)物用時(shí)的給藥量應(yīng)根據(jù)給藥的目的(治療或預(yù)防)、待處置的動(dòng)物的種類(lèi)或大小、感染的病原菌的種類(lèi)、感染的程度的不同而異，但是通常對(duì)于每1kg動(dòng)物體重，每天的給藥量適宜在1～200mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在5～100mg的范圍內(nèi)。
所說(shuō)每天給藥量可按每天1次或者分為每天2～4次給藥。另外，根據(jù)需要，每天給藥量也可超過(guò)上述的規(guī)定量。
本發(fā)明的化合物對(duì)于成為各種傳染病原因的大范圍內(nèi)的微生物類(lèi)都是活性的，因此可以用于治療、預(yù)防或減輕由這些病原體所引起的各種疾病。
作為本發(fā)明化合物有效的細(xì)菌類(lèi)和與細(xì)菌類(lèi)相似的微生物類(lèi)的例子，可以舉出葡萄球菌屬、化膿鏈球菌、溶血鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌、鏈球菌屬、淋球菌、大腸桿菌、檸檬酸桿菌屬、志賀桿菌屬、肺炎桿菌、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌、流感桿菌、不動(dòng)細(xì)菌屬、彎曲桿菌屬、砂眼衣原體等。
另外，作為由這些病原體引起的疾病的例子，可以舉出毛囊炎、疔皰、癰、丹毒、蜂巢炎、淋巴管炎、瘭疽、皮下膿腫、汗腺炎、聚集性痤皰、感染性粉瘤、肛周膿腫、乳腺炎、外傷·熱傷·手術(shù)創(chuàng)傷等表面性二次感染、咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃腺炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、彌漫性細(xì)支氣管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、副睪丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、細(xì)菌性痢疾、腸炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、齒周組織炎、齒冠周?chē)?、顎炎、腹膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥、髓膜炎、皮膚感染癥等。
另外，本發(fā)明的化合物對(duì)下列各種成為動(dòng)物傳染病原因的各種微生物有效，這些微生物的例子有埃希氏菌屬、沙門(mén)氏菌屬、巴斯德氏菌屬、嗜血桿菌屬、波德氏桿菌屬、葡萄球菌屬、支原體屬等。
作為具體疾病名稱(chēng)的例子，可以舉出屬于鳥(niǎo)類(lèi)的疾病有大腸菌病、雞白痢、雞副傷寒病、家禽霍亂、傳染性鼻炎、葡萄球菌病、支原體傳染病等；屬于豬的疾病有大腸菌病、沙門(mén)氏桿菌病、巴斯德氏菌病、嗜血桿菌傳染病、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、支原體傳染病等；屬于牛的疾病有大腸菌病、沙門(mén)氏桿菌病、出血性敗血病、支原體傳染病、牛胸膜肺炎、牛乳腺炎等；屬于狗的疾病有大腸桿菌性敗血病、沙門(mén)氏桿菌傳染病、出血性敗血病、子宮蓄膿病、膀胱炎等；屬于貓的疾病有滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌傳染病、仔貓腹瀉、支原體傳染病等。
由本發(fā)明化合物配成的抗菌制劑可以根據(jù)給藥方法選擇適當(dāng)?shù)闹苿?，它們可以按照通常使用的各種制劑的配制方法來(lái)配制。作為由本發(fā)明化合物作為主劑的抗菌制劑的劑型，例如，作為經(jīng)口用的制劑有片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油性或水性的懸浮液等。作為注射劑，也可以在制劑中加入穩(wěn)定劑、防腐劑、助溶劑等，也可以把含有這些輔劑的溶液裝入容器中，然后通過(guò)冷凍干燥等使其變成固態(tài)的制劑，在使用時(shí)再配制成所需的制劑。另外，可以將一次劑量裝入容器中，也可以將多次劑量裝入同一容器中。
另外，作為外用制劑的例子，可以舉出溶液劑、懸浮液、乳濁液、軟膏、凝膠、霜?jiǎng)?、洗劑、噴霧劑等。
作為固態(tài)制劑，除了活性化合物之外，還可以含有制劑學(xué)上適用的添加劑，例如可以根據(jù)需要從填充劑類(lèi)、增量劑類(lèi)、粘合劑類(lèi)、崩解劑類(lèi)、促溶劑類(lèi)、濕潤(rùn)劑類(lèi)、潤(rùn)滑劑類(lèi)等中選擇并將它們混合，然后制成制劑。
作為液體制劑，可以舉出溶液、懸浮液、乳液劑等，而作為添加劑，可以含有懸浮化劑、乳化劑等。
作為將本發(fā)明的化合物向動(dòng)物給藥的方法的例子，可以舉出直接給藥的方法，或者將其混合到飼料中然后通過(guò)經(jīng)口給藥的方法；或者將其制成溶液后，直接地給藥的方法或者先將其添加到飲水或飼料中然后通過(guò)經(jīng)口給藥的方法；通過(guò)注射給藥的方法等。
為了把本發(fā)明的化合物制成適合向動(dòng)物給藥的制劑，可以按照在該領(lǐng)域中常用的技術(shù)，將其適宜地制成散劑、細(xì)粒劑、可溶性散劑、糖漿劑、溶液劑或注射劑。
制劑例1(膠囊劑)實(shí)施例2的化合物100.0mg玉米淀粉 23.0mgCMC鈣 22.5mg羥甲基纖維素 3.0mg硬脂酸鎂 1.5mg總計(jì) 150.0mg制劑例2(溶液劑)實(shí)施例2的化合物1～10g乙酸鈉或氫氧化鈉 0.5～2g對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0.1g純化水 88.9～98.4g總計(jì) 100g制劑例3(飼料混合用散劑)實(shí)施例2的化合物1～10g玉米淀粉 98.5～89.5g輕質(zhì)硅酸酐 0.5g總計(jì) 100g用于實(shí)施發(fā)明的最佳方案下面通過(guò)實(shí)施例和參考例來(lái)詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限定。
1-環(huán)丙基-2-丙烯-1-酮在氮?dú)夥罩袑h(huán)丙基甲基酮(6.33g，75.2mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(75ml)中。在冰冷和攪拌下向其中滴加一種由N-甲基苯胺鎓三氟乙酸酯(25.0g，113mmol)在冰冷下溶解于37％的甲醛水溶液(10.2ml)中而制成的溶液。滴加完畢后，將反應(yīng)液回流加熱7小時(shí)。放冷后，向反應(yīng)液中加入乙醚(100ml)，攪拌，分離收集有機(jī)層。對(duì)水層再用乙醚(50ml)萃取。在冰冷下向合并的有機(jī)層中慢慢地加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)，攪拌后，分離收集有機(jī)層。將分離出的有機(jī)層用飽和食鹽水(100ml)洗滌。用無(wú)水硫酸鎂將其干燥，過(guò)濾后將所獲有機(jī)溶液在150mmHg的壓力下進(jìn)行減壓濃縮，獲得8.01g含有標(biāo)題化合物的黃色油狀物。將該產(chǎn)物未經(jīng)純化即用于以下的反應(yīng)中。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90-0.96(2H，m)，1.08-1.13(2H，m)，2.14-2.25(1H，m)，5.82(1H，dd，J＝10.74，1.47Hz)，6.29(1H，dd，J＝17.57，1.47Hz)，6.47(1H，dd，J＝17.57，10.74Hz)[參考例2]環(huán)丙基[1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-基]酮將參考例1中記載的含有1-環(huán)丙基-2-丙烯-1-酮的產(chǎn)物(8.01g)和N-(正丁氧甲基)-N-[1-(R)-苯乙基]三甲基甲硅烷基甲基胺(23.2g，79.9mmol)溶解于干燥的二氯乙烷(350ml)中，進(jìn)而向其中滴下三氟乙酸(500μl)。在室溫下攪拌12小時(shí)，然后將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，再用飽和食鹽水(100ml)洗滌。用無(wú)水硫酸鎂將其干燥，過(guò)濾后進(jìn)行減壓濃縮。將所獲殘留物吸附到快速硅膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液洗脫，獲得呈無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物9.08g(49.6％)。另外，所獲產(chǎn)物是一種1∶1的非對(duì)映體混合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-0.88(2H，m)，0.99-1.02(2H，m)，1.38(3H×1/2，d，J＝2.93Hz)，1.40(3H×1/2，d，J＝2.44Hz)，1.62-1.76(1H，m)，1.90-2.17(2H，m)，2.35-2.93(4H，m)，3.22-3.26(2H，m)，7.23-7.34(5H，m) 3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丙基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷將環(huán)丙基[1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷-3-基]酮(1.563g，7.793mmol)溶解于無(wú)水甲醇(25ml)中。向其中加入乙酸銨(5.236g，67.93mmol)、氰基硼氫化鈉(435.2mg，6.925mmol)和粉末狀分子篩4A(1.86g)，在氮?dú)饬髦泻褪覝叵聰嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，然后在減壓下蒸去溶劑。將殘留物溶解于二氯甲烷(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，再用飽和食鹽水(50ml)洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，將所獲溶液減壓濃縮。將所獲殘留物溶解于干燥的二氯甲烷(25ml)中，然后在冰冷下向其中滴下二碳酸二叔丁酯(2.225g，10.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后進(jìn)行減壓濃縮。將所獲殘留物吸附到快速硅膠色譜上，用氯仿∶甲醇＝10∶1的洗脫液洗脫，獲得了無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物1.299g(55.5％)。應(yīng)予說(shuō)明，所獲產(chǎn)物是4種光學(xué)異構(gòu)體的混合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.20-0.30，0.35-0.52，0.68-0.78(4H，m)，1.36(3H×1/4，d，J＝5.86Hz)，1.39(3H×3/4，d，J＝5.86Hz)，1.43(9H×1/4，s)，1.45(9H×3/4，s)，1.61-1.74(1H，m)，2.25-2.76，2.80-3.07，3.18-3.26(9H，m)，5.28(1H，brs)，7.23-7.34(5H，m)[參考例4]1-芐氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷(F1、F2、F3、F4)將3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丙基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(1.234g，3.582mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(20ml)中，在冰冷下向其中滴加氯仿芐酯(1278μl，8.955mmol)。在室溫下攪拌8小時(shí)后將反應(yīng)液減壓濃縮。將所獲殘留物吸附到快速硅膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液洗脫，獲得了無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(959mg，71.5％)。
然后將所獲產(chǎn)物吸附到使用手性柱分級(jí)的HPLC上，分離純化出4種光學(xué)異構(gòu)體F1、F2、F3和F4。
HPLC分級(jí)條件柱子CHIRALPAK(AD(Daicel化學(xué)工業(yè))、2cm×25cm移動(dòng)相正己烷∶2-丙醇＝80∶20(v/v)流量5.0ml/分溫度室溫檢出UV(254nm)各光學(xué)異構(gòu)體的保留時(shí)間F118分；F223分；F326分；F430分·異構(gòu)體F1無(wú)色非晶形，229mg(17.0％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.32(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.61(1H，m)，0.72-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.78(1H，m)，1.99-2.08(1H，m)，2.30-2.36(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.49-3.72(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)·異構(gòu)體F2無(wú)色非晶形，96mg(7.2％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.29-0.37(2H，m)，0.40-0.45(1H，m)，0.57-0.62(1H，m)，0.76-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.36-2.40(1H，m)，2.95-3.09(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.31-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.47(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.29-7.37(5H，m)·異構(gòu)體F3無(wú)色非晶形，140mg(10.4％)；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.39(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.79(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.48(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)·異構(gòu)體F4無(wú)色非晶形，296mg(22.1％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.33(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.37(1H，m)，3.49-3.73(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)根據(jù)對(duì)上述1H-NMR數(shù)據(jù)解析的結(jié)果，可以判明，在4種光學(xué)異構(gòu)體中，F(xiàn)1與F4、F2與F3，各自呈對(duì)映體的關(guān)系。
5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-環(huán)丙基)甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來(lái)自F1)將1-芐氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡啶烷(來(lái)自參考例4的F1；185mg，0.494mmol)溶解于無(wú)水甲醇(30ml)中，然后向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；200mg)，在常壓的氫氣氛中、室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，然后將濾液減壓濃縮。將所獲的殘留物和三乙胺(2ml)加入到干燥的乙腈(10ml)中，然后再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(130mg，0.412mmol)，加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)液放冷，然后過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，用乙腈洗滌，然后在冰冷下加入濃鹽酸(10ml)，在室溫下攪拌5分鐘。加入蒸餾水(15ml)，將所獲的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×2)洗滌，然后在冰冷下用氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)至pH11，再用氯仿(10ml)洗滌。將所獲的堿性水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.4，然后用氯仿(100ml×4)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-28％氨水體系進(jìn)行重結(jié)晶純化，然后進(jìn)行減壓干燥，獲得了黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物160mg(88.9％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.11-0.18(2H，m)，0.39(2H，d，J＝7.81Hz)，0.57-0.67(1H，m)，1.24-1.35(1H，m)，1.43-1.61(3H，m)，1.93-2.06(2H，m)，3.20-3.26(1H，m)，3.37-3.49(2H，m)，3.59-3.72(2H，m)，4.97(1H，dm，J＝64.16Hz)，8.21(1H，s)熔點(diǎn)185～193℃元素分析值C21H23F3N4O3·0.25H2O理論值C，57.20；H，5.37；N，12.71實(shí)測(cè)值C，57.16；H，5.39；N，12.88[實(shí)施例2]5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-環(huán)丙基)甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氫代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來(lái)自F2)將1-芐氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷(來(lái)自參考例4的F2；75mg，0.200mmol)溶解于無(wú)水甲醇(15ml)中，然后向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；100mg)，在常壓的氫氣氛中和在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，然后將濾液減壓濃縮。將所獲的殘留物和三乙胺(1ml)加入到干燥的乙腈(5ml)中，然后再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(53mg；0.167mol)，加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)液放冷，然后過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，用乙腈洗滌，然后在冰冷下加入濃鹽酸(5ml)，在室溫下攪拌5分鐘。加入蒸餾水(10ml)后將所獲的酸性水溶液用二氯甲烷(15ml×2)洗滌，然后在冰冷下用氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)至pH11，再用氯仿(10ml)洗滌。將所獲的堿性水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.4，然后用氯仿(80ml×3)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-28％氨水體系進(jìn)行重結(jié)晶純化，然后進(jìn)行減壓干燥，獲得了黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物55mg(75.5％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.13-0.19(1H，m)，0.22-0.30(1H，m)，0.41-0.49(1H，m)，0.52-0.60(1H，m)，0.73-0.84(1H，m)，1.53-1.72(3H，m)，1.86(1H，t，J＝9.28Hz)，2.11-2.29(2H，m)，3.44-3.57(2H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.72-3.95(2H，m)，4.96(1H，dm，J＝63.95Hz)，8.24(1H，s)熔點(diǎn)190～192℃元素分析值C21H23F3N4O3·0.25H2O理論值C，57.20；H，5.37；N，12.71實(shí)測(cè)值C，57.27；H，5.36；N，12.65[實(shí)施例3]5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-環(huán)丙基)甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來(lái)自F3)將1-芐氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡啶烷(來(lái)自參考例4的F3；100mg，0.267mmol)溶解于無(wú)水甲醇(20ml)中，然后向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；100mg)，在常壓的氫氣氛中和室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，然后將濾液減壓濃縮。將所獲的殘留物和三乙胺(2ml)加入到干燥的乙腈(8ml)中，然后再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(80mg，0.222mmol)，加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)液放冷，然后過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，用乙腈洗滌，然后在冰冷下加入濃鹽酸(10ml)，在室溫下攪拌5分鐘。加入蒸餾水(15ml)，將所獲的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×2)洗滌，然后在冰冷下用氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)至pH11，再用氯仿(20ml)洗滌。將所獲的堿性水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.4，然后用氯仿(80ml×4)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-28％氨水體系進(jìn)行重結(jié)晶純化，然后進(jìn)行減壓干燥，獲得了黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物59mg(60.8％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.12-0.17(1H，m)，0.21-0.28(1H，m)，0.41-0.48(1H，m)，0.51-0.60(1H，m)，0.72-0.82(1H，m)，1.44-1.53(3H，m)，1.81(1H，t，J＝8.79Hz)，2.09-2.28(2H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.72-3.80(2H，m)，4.95(1H，dm，J＝65.11Hz)，8.19(1H，s)熔點(diǎn)193～194℃元素分析值C21H23F3N4O3·0.25H2O理論值C，57.20；H，5.37；N，12.71實(shí)測(cè)值C，57.21；H，5.37；N，12.70[實(shí)施例4]5-氨基-7-[3-(1-氨基-1-環(huán)丙基)甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來(lái)自F4)將1-芐氧羰基-3-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡啶烷(來(lái)自參考例4的F4；200mg，0.543mmol)溶解于無(wú)水甲醇(20ml)中，然后向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；200mg)，在常壓的氫氣氛中和室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾，然后將濾液減壓濃縮。將所獲的殘留物和三乙胺(3ml)加入到干燥的乙腈(15ml)中，然后再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(141mg，0.445mmol)，加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)液放冷，然后過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，用乙腈洗滌，然后在冰冷下加入濃鹽酸(10ml)，在室溫下攪拌5分鐘。加入蒸餾水(20ml)，將所獲的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×2)洗滌，然后在冰冷下用氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)至pH11，再用氯仿(20ml)洗滌。將所獲的堿性水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.4，然后用氯仿(100ml×4)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-28％氨水體系進(jìn)行重結(jié)晶純化，然后進(jìn)行減壓干燥，獲得了黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物138mg(71.1％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.12-0.23(2H，m)，0.41-0.51(2H，m)，0.70-0.87(1H，m)，1.46-1.66(3H，m)，1.80-1.88(1H，m)，2.0 8-2.30(2H，m)，3.46-3.60(2H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.72-3.82(2H，m)，4.96(1H，dm，J＝63.89Hz)，8.19(1H，s)熔點(diǎn)188～194℃元素分析值C21H23F3N4O3理論值C，57.79；H，5.31；N，12.84實(shí)測(cè)值C，57.56；H，5.39；N，12.88[參考例5]4-(S)-芐氧羰基氨基-4-環(huán)丙基-3-氧代丁酸乙酯將丙二酸單乙酯(988.4mg，7.482mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(20ml)中，在冰冷下向其中加入乙醇鎂(488mg，3.93mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液在減壓下濃縮至干，獲得粉末狀產(chǎn)物，將此粉末溶解于無(wú)水四氫呋喃(30ml)中。
將L-N-芐氧羰基-環(huán)丙基甘氨酸(1.332g，5.334mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(20ml)中，在冰冷下加入N，N’-羰基二咪唑(910mg，5.61mmol)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰冷下向該反應(yīng)液中滴加事先配制好的上述的四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌16小時(shí)。
將反應(yīng)液減壓濃縮，然后向殘留物中加入甲苯(60ml)和10％檸檬酸水溶液(50ml)，在室溫下攪拌5分鐘。分離收集有機(jī)層，將水層用甲苯(20ml×2)萃取。將合并的有機(jī)層依次用水(50ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到快速硅膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液洗脫，獲得了無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物1.527g(89.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.53-0.61(3H，m)，0.67-0.77(1H，m)，0.90-1.01(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.33Hz)，3.65(2H，s)，3.89-3.93(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.33Hz)，5.10(2H，s)，5.47(1H，brs)，7.31-7.35(5H，m)[參考例6]4-(S)-芐氧羰基氨基-4-環(huán)丙基-3-羥基丁酸乙酯將4-(S)-芐氧羰基氨基-4-環(huán)丙基-3-氧代丁酸乙酯(1.526g，4.778mmol)溶解于無(wú)水乙醇(15ml)中，在冰冷下加入硼氫化鈉(94.6mg，2.50mmol)，然后在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。在冰冷下向反應(yīng)液中加入水(20ml)，然后減壓蒸去乙醇。向殘留物中加入氯仿(50ml)，攪拌后分離收集氯仿層，將氯仿層用飽和食鹽水(30ml)洗凈，再用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，減壓蒸去溶劑直至殘留物干燥，獲得了無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物1.509g(98.3％)。所獲產(chǎn)品不經(jīng)純化即提供給下面的反應(yīng)使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.24-0.67(4H，m)，0.96-1.06 and 1.08-1.16(total 1H，mfor each)，1.27(3H，t，J＝7.32Hz)，2.45-2.58(1H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.84-3.01(1H，m)，3.33(1H，brs)，4.17(2H，q，J＝7.32Hz)，5.09(2H，s)，5.18 and 5.28(total 1H，br-s for each)，7.30-7.37(5H，m)[參考例7]4-(S)-芐氧羰基氨基-4-環(huán)丙基-2-丁烯酸乙酯將4-(S)-芐氧羰基氨基-4-環(huán)丙基-3-羥基丁酸乙酯(1.488g，4.630mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(50ml)中，在-15℃的溫度和攪拌下向其中加入三乙胺(1291μl，9.260mol)，然后向其中滴加甲磺酰氯(449μl，5.80mmol)，在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中滴加1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十-碳烯(1486μl，1.955mmol)，使反應(yīng)液的溫度慢慢地上升至室溫，然后攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用10％檸檬酸水溶液(50ml)洗滌，然后分離收集有機(jī)層，將水層用氯仿(30ml)萃取。將合并的有機(jī)層依次用水(50ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附支快速硅膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1的洗脫液洗脫，獲得了淡黃色油狀的標(biāo)題化合物1.174g(87.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.31-0.37(1H，m)，0.39-0.48(1H，m)，0.52-0.65(1H，m)，0.86-0.95(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.33Hz)，3.73(1H，brs)，4.20(2H，q，J＝7.33Hz)，4.92(1H，brs)，5.11(2H，s)，5.97(1H，d，J＝15.63Hz)，6.91(1H，dd，J＝15.63，5.37Hz)，7.31-7.36(5H，m) 4-(S)-芐氧羰基氨基-4-環(huán)丙基-3-硝基甲基丁酸乙酯將4-(S)-芐氧羰基氨基-4-環(huán)丙基-2-丁烯酸乙酯溶解于干燥的硝基甲烷(15ml)中，向其中加入1，1，3，3-四甲基胍(133μl，1.05mmol)，然后在室溫中攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，將殘留物溶解于氯仿(50ml)中，依次用10％檸檬酸水溶液(50ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，減壓蒸去溶劑，獲得了黃色油狀的標(biāo)題化合物1.207g(96.1％)。所獲產(chǎn)物(非對(duì)映體的混合物)不經(jīng)純化即在下面的反應(yīng)中使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.31-0.45(1H，m)，0.48-0.56(1H，m)，0.61-0.70(1H，m)，0.82-0.92(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.33Hz)，2.49(d，J＝7.32Hz)，2.53(d，J＝6.34Hz)，2.67(d，J＝5.72Hz)，2.71(d，J＝5.86Hz)，(2.49，2.5 3，2.67，2.67，total 1H)，3.00(1H，q，J＝6.34Hz)，3.13(1H，q，J＝7.32Hz)，4.15(2H，q，J＝7.33Hz)，4.57 and 4.59(total 2H，d，J＝5.86Hz)，4.86(1H，brs)，5.10(2H，s)，7.31-7.36(5H，m)[參考例9]4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-2-酮(異構(gòu)體A)將4-(S)-芐氧羰基氨基-4-環(huán)丙基-3-硝基甲基丁酸乙酯(16.4g，41.0mmol)溶解于乙醇(500ml)中，向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；16g)，在室溫下進(jìn)行5小時(shí)的催化加氫。將催化劑通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去，然后將濾液加熱回流6小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，將殘留物溶解于干燥的二氯甲烷中，然后向其中加入三乙胺(8.24ml，59.1mmol)，進(jìn)而在冰冷下向其中加入二碳酸二叔丁酯(11.32ml，49.2mmol)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將所獲殘留物吸附于快速硅膠色譜柱上，用氯仿∶甲醇＝95∶5的洗脫液洗脫，將所獲結(jié)晶利用氯仿-正己烷體系進(jìn)行重結(jié)晶純化，結(jié)果以白色結(jié)晶單一化合物(異構(gòu)體)的形式獲得了只含一種非對(duì)映體的標(biāo)題化合物3.34g(32.0％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.34-0.35(2H，m)，0.44-0.48(1H，m)，0.58-0.65(1H，m)，0.72-0.79(1H，m)，1.44(9H，s)，2.28(1H、dd，J＝17.09，9.04Hz)，2.44(1H，dd，J＝17.09，8.44Hz)，2.67-2.73(1H，m)，3.04-3.06(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，3.47(1H，t，J＝8.79Hz)，4.57(1H，s)，5.84(1H，s)[參考例10]1-芐基-4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-2-酮(異構(gòu)體A)在氮?dú)饬髦袑?-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-2-酮(3.15g，12.4mmol)溶解于干燥的二甲基甲酰胺(60ml)中，在冰冷下向其中加入60％的油狀氫化鈉(685mg，16.1mmol)。在室溫下攪拌30分鐘，然后在冰冷下加入芐基溴(2.04ml，16.1mmol)，在室溫下攪拌13小時(shí)。在冰冷下向反應(yīng)液中加水(200ml)，用乙酸乙酯(250ml)萃取。將分離出的有機(jī)層依次用水(200ml×2)、飽和食鹽水(150ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到快速硅膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脫液洗脫，獲得了無(wú)色非晶形的標(biāo)題化合物2.74g(64.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.28(2H，m)，0.39-0.43(1H，m)，0.52-0.56(1H，m)，0.66-0.72(1H，m)，1.41(9H，s)，2.39-2.42(1H，m)，2.54-2.62(2H，m)，3.01(1H，s)，3.29-3.33(1H，m)，4.40(1H，s)，4.33，4.55(each 1H，ABq，J＝14.4Hz)，7.23-7.36(5H，m) 1-芐基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷(異構(gòu)體A)在氮?dú)饬髦袑?-芐基-4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-2-酮(2.74g，7.95mmol)溶解于干燥的四氫呋喃(70ml)中，在冰冷下向其中滴加硼烷-四氫呋喃配合物(1.0N四氫呋喃溶液；47.7ml，47.7mmol)。滴加結(jié)束后在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后向其中加入乙醇∶水＝10∶1的溶液(130ml)和三乙胺(20ml)，加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后向其中加入氯仿(100ml)，將分離收集的有機(jī)層依次用水(100ml)、飽和食鹽水(50ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到快速硅膠色譜上，用氯仿∶甲醇＝95∶5的洗脫液洗脫，獲得了無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物2.63g(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.19-0.23(1H，m)，0.35-0.44(3H，m)，0.73-0.76(1H，m)，1.44(9H，s)，1.60-1.66(1H，m)，1.94-2.00(1H，m)，2.36-2.42(2H，m)，2.51-2.66(3H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.52，3.67(each 1H，ABq，J＝12.9Hz)，4.58(1H，s)，7.24-7.34(5H，m)[參考例12]1-芐氧羰基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷(異構(gòu)體A＝參考例3的異構(gòu)體F3)將1-芐基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷(異構(gòu)體A；238mg，0.720mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(10ml)中，然后在冰冷下向其中滴加氯甲酸芐酯(309μl，2.16mmol)。在室溫下攪拌8小時(shí)后，將反應(yīng)液減壓濃縮。將所獲殘留物吸附到快速硅膠色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脫液洗脫，獲得了無(wú)色非晶形的標(biāo)題化合物197mg(73.1％)。
所獲產(chǎn)物的TLC(薄層色譜，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1展開(kāi))的Rf值和1H-NMR數(shù)據(jù)(下述)與參考例4中記載的異構(gòu)體F3的數(shù)據(jù)一致。另外，將所獲產(chǎn)物吸附到一臺(tái)使用手性柱的HPLC分析儀上，結(jié)果表明，該產(chǎn)物在HPLC上的保留時(shí)間與參考例4中記載的旋光異構(gòu)體F3的保留時(shí)間一致。因此可以判斷，所獲產(chǎn)物(異構(gòu)體A)就是參考例4中記載的旋光異構(gòu)件F3。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.28-0.40(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.53-0.631H，m)，0.72-0.81(1H，m)，1.43(9H，s)，1.67-1.79(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.54-3.69(2H，m)，4.48(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.31-7.37(5H，m)HPLC分析條件；柱子CHIRALPAKAD(Daicel化學(xué)工業(yè))，0.46cm×25cm移動(dòng)相正己烷∶2-丙醇＝80∶20(v/v)流量1.0ml/分溫度室溫檢出UV(254nm)異構(gòu)體A(F3)的保留時(shí)間8.16分光學(xué)純度＞99％[參考例13]3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡啶烷(異構(gòu)體AF3)將1-芐基-3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷(異構(gòu)體A；744mg，2.25mmol)溶解于干燥的乙醇(30ml)中，然后向其中加入10％披鈀碳催化劑(水分50％；750mg)，在常壓的氫氣氛中和45℃(外溫)下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾后，將濾液減壓濃縮，獲得了白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物542mg(定量的)。所獲產(chǎn)物不經(jīng)純化即在下面的反應(yīng)中使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.27-0.42(2H，m)，0.53-0.57(1H，m)，0.74-0.81(1H，m)，1.43(9H，s)，1.55-1.60(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.23-2.26(3H，m)，2.73-2.77(1H，m)，2.85-2.90(1H，m)，2.95-3.01(2H，m)[實(shí)施例5]5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡啶烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來(lái)自異構(gòu)體AF3)將3-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡啶烷(異構(gòu)體AF3；541mg，2.25mmol)、三乙胺(6ml)加入到干燥的乙腈(30ml)中，然后再加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(548mg，1.73mmol)，加熱回流15小時(shí)。將反應(yīng)液放冷后，過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，用乙腈洗滌，在冰冷下加入濃鹽酸(15ml)，在室溫下攪拌5分鐘。向其中加入蒸餾水(15ml)，將所獲的酸性水溶液用二氯甲烷(20ml×3)洗滌，然后在冰冷下用氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)至pH11，用氯仿(30ml)洗滌。將堿性水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.4，然后用氯仿(100ml×5)萃取。用無(wú)水硫酸鈉將其干燥，然后減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-28％氨水體系進(jìn)行重結(jié)晶純化，然后進(jìn)行減壓干燥，獲得了黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物569mg(75.3％)。
所獲產(chǎn)物的TLC(薄層色譜，在氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下層展開(kāi))的Rf值和1H-NMR數(shù)據(jù)(下述)與實(shí)施例3中記載的數(shù)據(jù)一致。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.13-0.17(1H，m)，0.21-0.29(1H，m)，0.41-0.48(1H，m)，0.51-0.61(1H，m)，0.73-0.82(1H，m)，1.43-1.53(3H，m)，1.81(1H，t，J＝8.79Hz)，2.10-2.27(2H，m)，3.41-3.47(1H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.73-3.81(2H，m)，4.95(1H，dm，J＝65.11Hz)，8.19(1H，s)熔點(diǎn)192.5-194.5℃元素分析值C21H23F3N4O3·0.25H2O理論值C，57.20；H，5.37；N，12.71實(shí)測(cè)值C，57.18；H，5.39；N，12.78旋光率[α]D20＝-146.1°(c0.32，0.1N NaOH)[實(shí)施例6]7-[3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來(lái)自異構(gòu)體AF3)將4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷(異構(gòu)體AF3；240mg，1.00mmol)、三乙胺(0.279ml，2.00mmol)加入到干燥的二甲亞砜(1.5ml)中，然后再加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF2螯合物(328mg，0.909mmol)，在室溫下攪拌17小時(shí)，然后在35℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，向殘留物中加入水，然后過(guò)濾收集析出的固體，用水洗滌。將所獲的固體懸浮于乙醇∶水＝10∶1的溶液(20ml)中，向其中加入三乙胺(2ml)，加熱回流3小時(shí)。放冷后，將反應(yīng)液減壓濃縮，將殘留物溶解于氯仿(100ml)中。將有機(jī)層用10％的檸檬酸水溶液(50ml)洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉將有機(jī)層干燥。過(guò)濾后，將濾液減壓濃縮，在冰冷下向殘留物中滴下濃鹽酸(5ml)，然后在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入1N鹽酸(5ml)，將黃色的酸性水溶液用氯仿(50ml×5)洗滌。然后用氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)至pH12.0，過(guò)濾除去不溶物。用1N鹽酸將堿性的水溶液調(diào)節(jié)至pH7.4后，用氯仿(100ml×4)萃取。用無(wú)水硫酸鈉將其干燥后，在減壓下蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶純化，然后進(jìn)行減壓干燥，獲得了黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物285mg(67.3％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.01-0.05(1H，m)，0.29-0.32(1H，m)，0.39-0.40(1H，m)，0.64-0.66(1H，m)，1.15-1.22(1H，m)，1.3 3-1.40(1H，m)，1.4 3-1.54(1H，m)，1.73-1.77(1H，m)，1.96-1.98(1H，m)，2.12-2.14(1H，m)，3.28-3.51(4H，m)，3.42(3H，s)，3.81-3.86(1H，m)，4.86(1H，dm，J＝66.6Hz)，7.49(1H，d，J＝4.56Hz)，8.25(1H，d，J＝3.42Hz)熔點(diǎn)197.5-198.5℃元素分析值C22H25F2N3O4·0.5H2O·0.5EtOH理論值C，59.50；H，6.28；N，9.03實(shí)測(cè)值C，59.50；H，6.39；N，8.87旋光率[α]D20＝-105.5°(c0.88，0.1N NaOH)[實(shí)施例7]5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來(lái)自異構(gòu)體AF3)向干燥的二甲亞砜(2ml)中加入4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷(481mg，2.00mmol)和三乙胺(1.5ml)，然后再加入5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(416mg，1.33mmol)，在氮?dú)夥罩屑訜峄亓?2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，然后將殘留物溶解于氯仿(100ml)中。將有機(jī)層用10％的檸檬酸水溶液(50ml)洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉將有機(jī)層干燥。過(guò)濾后，將濾液減壓濃縮，在冰冷下向殘留物中滴下濃鹽酸(5ml)，然后在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入1N鹽酸(5ml)，將所獲的黃色酸性水溶液用氯仿(50ml×5)洗滌，然后用氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)至pH12.0，過(guò)濾除去不溶物。將堿性水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.4后，用氯仿(100ml×3)萃取。用無(wú)水硫酸鈉將其干燥后，減壓蒸去溶劑。將所獲的殘留物用薄層色譜(在氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下層展開(kāi))純化后，用異丙醇進(jìn)行重結(jié)晶提純，然后減壓干燥，獲得了黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物70.0mg(12.1％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.01-0.10(2H，m)，0.27-0.39(2H，m)，0.58-0.64(1H，m)，0.88-0.97(1H，m)，1.33-1.45(2H，m)，1.71-1.74(1H，m)，1.97-2.10(2H，m)，2.08(3H，s)，3.01-3.05(1H，m)，3.17-3.21(1H，m)，3.34-3.38(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.75-3.79(1H，m)，4.90(1H，dm)，8.14(1H，s)熔點(diǎn)226.7-227.9℃元素分析值C22H26F2N4O3理論值C，61.10；H，6.06；N，12.96實(shí)測(cè)值C，60.84；H，6.07；N，12.98旋光率[α]D20＝-329.0°(c0.20，0.1N NaOH)[實(shí)施例8]7-[3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來(lái)自異構(gòu)體AF3)向干燥的二甲亞砜3.0ml中加入4-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷(異構(gòu)體AF3；330mg，1.37mmol)和三乙胺(0.485ml，3.48mmol)，再加入6-氟-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(321mg，1.16mmol)，在100℃下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，然后將殘留物溶解于氯仿100ml中。將有機(jī)層用10％的檸檬酸水溶液50ml洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉將其干燥。過(guò)濾后，將濾液減壓濃縮，在冰冷下向殘留物中滴下濃鹽酸5ml，然后在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入1N鹽酸5ml，將所獲的黃色酸性水溶液用氯仿(50ml×4)洗滌，然后過(guò)濾除去不溶物，用氫氧化鈉水溶液將其調(diào)節(jié)至pH12.0。將堿性水溶液用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH7.4，然后用氯仿(100ml×4)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸去溶劑。將所獲殘留物用乙醇-氨水進(jìn)行重結(jié)晶純化，然后進(jìn)行減壓干燥，獲得了黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物230mg(49.9％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ0.17-0.18(1H，m)，0.28-0.29(1H，m)，0.46-0.47(1H，m)，0.57-0.58(1H，m)，0.77-0.79(2H，m)，1.02-1.04(2H，m)，1.17-1.21(2H，m)，1.69-1.81(1H，m)，1.92-1.95(1H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.35-2.40(1H，m)，3.33-3.52(3H，m)，3.52(3H，s)，4.01-4.11(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.79Hz)，7.91(1H，d，J＝9.03Hz)，8.48(1H，s).
熔點(diǎn)220-221℃元素分析值C22H27N3O4·0.5H2O理論值C，65.74；H，6.90；N，10.45實(shí)測(cè)值C，65.96；H，6.90；N，10.36[參考例14]1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基)碳酰胺(carboxamide)在冰冷下向1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-羧酸(11.7g，50.0mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入草酰氯(6.54ml，76.0mmol)和二甲基甲酰胺(3滴)，然后在室溫下攪拌一晝夜。在減壓蒸去溶劑后，加入甲苯(100ml)，再次減壓蒸去溶劑。向殘留物中加入二氯甲烷(200ml)和N，O-甲基羥胺鹽酸鹽(5.47g，55.5mmol)，然后在冰冷攪拌下花15分鐘滴下三乙胺(17.4ml，125mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。在冰冷下攪拌30分鐘后，再在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液依次用10％的檸檬酸水溶液(100ml)、水(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，將殘留物吸附到硅膠柱色譜上，用氯仿∶甲醇＝50∶1至20∶1的洗脫液洗脫，獲得了褐色油狀的標(biāo)題化合物11.3g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q，J＝6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m). 4-(R)-環(huán)丁基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮在氮?dú)夥毡Ｗo(hù)下向1-[1-(R)-苯乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基)碳酰胺(1.93g，7.00mmol)的四氫呋喃溶液(50ml)中滴下由氯環(huán)丁烷制備的氯化環(huán)丁基鎂(1N四氫呋喃溶液，28ml)，然后在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷下向反應(yīng)液中加入1N鹽酸(50ml)，然后用乙酸乙酯(80ml×2)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(100ml)洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到硅膠柱色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2的洗脫液洗脫，獲得了淡黃色油狀的標(biāo)題化合物1.47g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(3H，d，J＝7.33Hz)，1.78-1.89(1H，m)，1.92-2.06(1H，m)，2.06-2.31(4H，m)，2.58-2.65(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝9.28，8.79Hz)，3.13-3.21(1H，m)，3.31(1H，quint，J＝8.30)，3.53(1H，dd，J＝9.28，6.83Hz)，5.48(1H，q，J＝7.33Hz)，7.27-7.37(5H，m). 4-(R)-(1-環(huán)丁基-1-羥基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮在冰冷下向4-(R)-環(huán)丁基羰基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.12 g，7.80mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入硼氫化鈉(295mg)，然后在同樣的溫度下攪拌1小時(shí)。在冰冷下向反應(yīng)液中加入10％的檸檬酸(50ml)，在減壓下蒸去乙醇，然后用氯仿(80ml×2)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(100ml)洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，將所獲的殘留物吸附到硅膠柱色譜上，用一種由正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3逐漸變成乙酸乙酯的洗脫液洗脫，獲得了作為淡黃色油狀物(異構(gòu)體混合物)的標(biāo)題化合物2.10g(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(3H，d，J＝6.83Hz)，1.68-2.01(6H，m)，2.14-2.45(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.91-3.05(1H，m)，3.19-3.31(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，5.42-5.49(1H，m)，7.24-7.36(5H，m). 4-(R)-(1-疊氮基-1-環(huán)丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮在冰冷下向4-(R)-(1-環(huán)丁基-1-羥基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.05 g，7.50mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入三乙胺(1.36ml，9.80mmol)，進(jìn)而加入甲磺酰氯(640μl，8.30mmol)，然后在同樣溫度下攪拌1小時(shí)。在冰冷下向反應(yīng)液中加入10％的檸檬酸(35ml)，用氯仿(50ml×2)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(150ml)洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，將殘留物溶解于N，N′-二甲基甲酰胺(30ml)中，向其中加入疊氮化鈉(1.46g，22.5mmol)，然后在60℃下攪拌3小時(shí)。放冷后，向反應(yīng)液中加入水(150ml)，用乙酸乙酯(150ml×3)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(150ml)洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，將所獲的殘留物吸附到硅膠柱色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2的洗脫液洗脫，獲得了無(wú)色油狀的低極性的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體B1)898mg(40％)，進(jìn)而用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的洗脫液洗脫，獲得了無(wú)色結(jié)晶的高極性的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體B2)847mg(38％)。
異構(gòu)體B11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.72-2.01(5H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.26-2.41(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝9.77，7.81Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.32(1H，dd，J＝8.76，3.91Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m).
異構(gòu)體B2
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.75-2.03(5H，m)，2.03-2.17(1H，m)，2.19-2.38(2H，m)，2.40-2.56(2H，m)，2.99(1H，dd，J＝9.77，8.30Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.30(1H，dd，J＝8.30，6.34Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m). 4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構(gòu)體B1)向4-(R)-(1-疊氮基-1-環(huán)丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構(gòu)體B1)(835mg，2.80mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入10％披鈀碳催化劑(水分53.8％，850mg)，在室溫下和常壓的氫氣氛中進(jìn)行5小時(shí)的催化加氫。將反應(yīng)液過(guò)濾，在減壓下蒸去溶劑。將所獲的殘留物溶解于二氯甲烷(20ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(917mg)和三乙胺(780μl)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯仿(50ml)，用10％檸檬酸溶液(80ml)、水(80ml)洗滌，然后將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到硅膠柱色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2至1∶1的洗脫液洗脫，獲得了白色非晶形的標(biāo)題化合物809mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.48(3H，d，J＝7.32Hz)，1.66-1.98(6H，m)，2.17-2.43(4H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.59-3.68(1H，m)，4.46-4.58(1H，m)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.35(5H，m). 4-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構(gòu)體B2)向4-(R)-(1-疊氮基-1-環(huán)丁基)甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構(gòu)體B2)(776mg，2.60mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入10％披鈀碳催化劑(水分53.8％，800mg)，在室溫下和常壓的氫氣氛中進(jìn)行5小時(shí)的催化加氫。將反應(yīng)液過(guò)濾，在減壓下蒸去溶劑。將所獲的殘留物溶解于二氯甲烷(20ml)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(851mg)三乙胺(725μl)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯仿(50ml)，用10％檸檬酸溶液(80ml)、水(80ml)洗滌，然后將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到硅膠柱色譜上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至2∶3的洗脫液洗脫，獲得了白色非晶形的標(biāo)題化合物846mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.50(3H，d，J＝7.32Hz)，1.70-1.96(6H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.22-2.36(2H，m)，2.36-2.47(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝9.27，8.30Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.27，8.79Hz)，3.55-3.62(1H，m)，4.28(1H，d，J＝9.77Hz)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.25-7.35(5H，m). 3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷(異構(gòu)體B1)在氮?dú)夥罩泻捅湎孪?-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構(gòu)體B1)(700mg，1.88mmol)的四氫呋喃溶液(15ml)中滴下1M硼烷-四氫呋喃配合物溶液(5.6ml)，然后在室溫下攪拌13小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑后，向殘留物中加入80％含水乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)，加熱回流4小時(shí)。放冷后，減壓蒸去溶劑，向所獲殘留物中加入氯仿(30ml)，用水(10ml)和飽和食鹽水(10ml)將其洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到硅膠柱色譜上，用氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脫液洗脫，獲得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物565mg(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，d，J＝6.84Hz)，1.45(9H，s)，1.66-1.95(7H，m)，2.05-2.22(2H，m)，2.22-2.34(1H，m)，2.34-2.45(2H，m)，3.15(1H，q，J＝6.84Hz)，3.43-3.53(1H，m)，4.54-4.62(1H，m)，7.21-7.31(5H，m). 3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(異構(gòu)體B2)在氮?dú)夥罩泻捅湎孪?-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(異構(gòu)體B2)(797mg，2.14mmol)的四氫呋喃溶液(15ml)中滴下1M硼烷-四氫呋喃配合物溶液(6.4ml)，然后在室溫下攪拌13小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑后，向殘留物中加入80％含水乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)，加熱回流4小時(shí)。放冷后，減壓蒸去溶劑，向所獲殘留物中加入氯仿(30ml)，用水(10ml)和飽和食鹽水(10ml)將其洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，將所獲殘留物吸附到硅膠柱色譜上，用氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脫液洗脫，獲得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物743mg(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d，J＝6.83Hz)，1.46(9H，s)，1.64-1.93(8H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.30-2.51(1H，m)，2.51-2.69(2H，m)，3.11-3.23(1H，m)，3.43-3.52(1H，m)，4.92-5.01(1H，m)，7.22-7.32(5H，m). 3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基吡咯烷(異構(gòu)體B1)向3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(異構(gòu)體B1)(516mg，1.44mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％披鈀碳催化劑(水分53.8％，500mg)，在外溫50℃下和在常壓的氫氣氛中進(jìn)行5小時(shí)的催化加氫。將反應(yīng)液過(guò)濾，在減壓下蒸去溶劑，獲得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物366mg(定量的)。所獲產(chǎn)品不經(jīng)純化即用于下面的反應(yīng)中。
3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基吡咯烷(異構(gòu)體B2)向3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基-1-[1-(R)-苯乙基]吡咯烷(異構(gòu)體B2)(645mg，1.80mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入10％披鈀碳催化劑(水分53.8％，650mg)，在外溫50℃下和在常壓的氫氣氛中進(jìn)行5小時(shí)的催化加氫。將反應(yīng)液過(guò)濾，在減壓下蒸去溶劑，獲得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物458mg(定量的)。所獲產(chǎn)品不經(jīng)純化即用于下面的反應(yīng)中。
5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基-1-環(huán)丁基)甲基]吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來(lái)自B1)
向乙腈(15ml)中加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(379mg，1.20mmol)、3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基吡咯烷(異構(gòu)體B1)(366mg，1.44mmol)和三乙胺(3ml)，加熱回流8小時(shí)。放冷后，將反應(yīng)液減壓濃縮，在冰冷下向所獲殘留物中加入濃鹽酸(15ml)，然后在室溫下攪拌10分鐘。將該鹽酸溶液用氯仿(20ml×3)洗滌后，在冰冷下向其中加入30％氫氧化鈉的水溶液以將其轉(zhuǎn)變成堿性，在室溫下攪拌1小時(shí)。向該懸浮液中加入濃鹽酸和1N鹽酸以將其調(diào)整至pH7.6，然后用氯仿(100ml×3)萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物利用乙醇-正己烷進(jìn)行重結(jié)晶純化，然后進(jìn)行減壓干燥，獲得淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物386mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ1.22-1.83(11H，m)，1.83-1.97(1H，m)，1.97-2.18(2H，m)，2.18-2.29(1H，m)，3.07-3.28(2H，m)，3.35-3.46(1H，m)，3.53-3.69(2H，m)，4.78-4.89(0.5H，m)，4.93-5.02(0.5H，m)，8.17(1H，s).
熔點(diǎn)175.3-177.6℃(分解)元素分析值C22H25F3N4O3理論值C，58.66；H，5.59；N，12.44實(shí)測(cè)值C，58.55；H，5.61；N，12.33[實(shí)施例10]5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基-1-環(huán)丁基)甲基]吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(在7位上的取代基來(lái)自B2)向乙腈(20ml)中加入5-氨基-6，7，8-三氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(474mg，1.50mmol)、3-(R)-[1-(叔丁氧羰基)氨基-1-環(huán)丁基]甲基吡咯烷(異構(gòu)體B2)(458mg，1.80mmol)和三乙胺(4ml)，加熱回流8小時(shí)。放冷后，將反應(yīng)液減壓濃縮，在冰冷下向所獲殘留物中加入濃鹽酸(15ml)，然后在室溫下攪拌10分鐘。將該鹽酸溶液用氯仿(20ml×3)洗滌后，在冰冷下向其中加入30％氫氧鈉的水溶液以將其轉(zhuǎn)變成堿性，在室溫下攪拌1小時(shí)。向該懸浮液中加入濃鹽酸和1N鹽酸以將其調(diào)整至pH7.6，然后用氯仿(100ml×3)萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。將所獲殘留物利用氯仿-正己烷進(jìn)行重結(jié)晶純化，然后進(jìn)行減壓干燥，獲得淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物386mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ1.27-1.76(7H，m)，1.76-1.99(6H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.34-2.42(1H，m)，3.36-3.50(2H，m)，3.50-3.59(1H，m)，3.64-3.79(2H，m)，4.79-4.89(0.5H，m)，4.98-5.06(0.5H，m)，8.19(1H，s).
熔點(diǎn)198.2-201.4℃(分解)元素分析值C22H25FaN4O3·1.0H2O理論值C，56.40；H，5.81；N，11.96實(shí)測(cè)值C，56.34；H，5.84；N，11.75本發(fā)明化合物的抗菌活性的測(cè)定按照日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)指定的標(biāo)準(zhǔn)法進(jìn)行，所獲結(jié)果以MIC(μg/ml)示于表2中。另外，為了與本發(fā)明化合物的MIC值進(jìn)行比較，在表中一并示出了左氧氟沙星(LVFX)和環(huán)丙沙星(CPFX)的MIC值。
12 45菌\化合物(實(shí)施例號(hào))E.coli NIHJ 0.0060.013≤0.003≤0.003S.flexneri 2A 55030.0250.05 ≤0.003≤0.003Pr.Vulgaris 08601 0.2 0.10.05 0.013K.pneumoniae TYPE I 0.1 0.10.025 0.013Ser.Marcescens 10100 0.2 0.20.05 0.025Ps.Seruginosa 32104 0.39 0.78 0.10.05Ps.Seruginosa 32121 0.2 0.20.05 0.025X.maltophiliaIID1275 0.39 0.39 0.05 0.05S.aureus FDA 209P 0.0250.025≤0.003≤0.003S.epidermidis 56500 0.1 0.1 ≤0.003≤0.003Str.Pyogenes G-36 0.39 0.2 ≤0.003≤0.003E.faecalis ATCC 19433 0.2 0.20.025 0.013S.aureus 870307 3.13 3.13 0.05 0.025tr.Pneumoniae J24 0.1 0.1 ≤0.003≤0.003菌\化合物(實(shí)施例號(hào))6 7 8 9E.coli NIHJ ≤0.003 ≤0.003 0.006≤0.003S.flexneri 2A 5503 0.006 ≤0.003 0.10.005Pr.Vulgaris 08601 0.013 0.013 0.05 0.1K.pneumoniae TYPE I0.05 0.025 0.10.025Ser.Marcescens 10100 0.1 0.05 0.20.1Ps.Seruginosa 321040.1 0.05 0.39 0.2Ps.Seruginosa 321210.05 0.025 0.20.1X.maltophilia IID 1275 0.2 0.05 0.20.1S.aureus FDA 209P≤0.003 ≤0.003 0.006≤0.003S.epidermidis 565000.006 ≤0.003 0.025≤0.003str.Pyogenes G-36≤0.003 ≤0.003 0.013 0.013E.faecalis ATCC 19433 0.025 0.013 0.05 0.05S.aureus 8703070.1 0.025 0.20.1Str.Pneumoniae J24 ≤0.003 ≤0.003 0.006 0.006
菌\化合物(實(shí)施例號(hào)) 10 LVFX CPFXE.coli NIHJ≤0.003 0.013 ≤0.003S.flexneri 2A 5503 ≤0.003 0.025 0.006Pr.Vulgaris 086010.050.13≤0.003K.pneumoniae TYPE I 0.025 0.1 0.025Ser.Marcescens 10100 0.050.1 0.025Ps.Seruginosa 32104 0.2 0.2 0.05Ps.Seruginosa 32121 0.2 0.1 0.025X.maltophilia IID 1275 0.050.39 0.078S.aureus FDA 209P ≤0.003 0.2 0.1S.epidermidis 56500≤0.003 0.39 0.2str.Pyogenes G-36 ≤0.003 0.2 1.56E.faecalis ATCC 194330.013 0.78 0.78S.aureus 870307 0.05 ＞6.253.13Str.Pneumoniae J24 ≤0.003 0.78 0.1工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌皆具有廣譜而且優(yōu)良的抗菌力，特別是對(duì)那些對(duì)甲氧基青霉素具有抗藥性的金黃色葡萄球菌、對(duì)青霉素具有抗藥性的肺炎球菌和腸球菌等的革蘭氏陽(yáng)性菌以及對(duì)喹諾酮具有抗藥性的細(xì)菌都顯示強(qiáng)力的抗菌活性，并且兼?zhèn)湫『嗽囼?yàn)的陰性化等優(yōu)良的安全性和良好的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)，作為在對(duì)細(xì)菌傳染病進(jìn)行化學(xué)療法時(shí)的抗菌化合物是有用的。
權(quán)利要求
1.由下述式(I)表示的化合物、其鹽及它們的水合物； 式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷基，其中，所說(shuō)的烷基可以被選自羥基、鹵素原子、碳原子數(shù)1～6的烷硫基和烷氧基中1個(gè)以上的基團(tuán)取代，n表示1～4的整數(shù)，Q表示由下述式(Ia)表示的部分結(jié)構(gòu)， 式中，R3表示碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基、碳原子數(shù)1～6的鹵代烷基、可以具有取代基的碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的雜芳基、碳原子數(shù)1～6的烷氧基或碳原子數(shù)1～6的烷氨基；R4表示氫原子或碳原子數(shù)1～6的烷硫基；該R4和上述的R3可以通過(guò)形成一種包含母核的一部分的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而成為一體化，如此形成的環(huán)也可以含有硫原子作為環(huán)的構(gòu)成原子，并且在該環(huán)上可以被碳原子數(shù)1～6的烷基取代；R5表示氫原子、氨基、羥基、硫羥基、鹵代甲基、碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基、碳原子數(shù)2～6的炔基或者碳原子數(shù)1～6的烷氧基，其中的氨基也可以被選自甲酰基、碳原子數(shù)1～6的烷基和碳原子數(shù)2～5的酰基中1種以上的基團(tuán)取代；X1表示鹵素原子或氫原子；A1表示氮原子或下述式(II)表示的部分結(jié)構(gòu) 式中，X2表示氫原子、氨基、鹵素原子、氰基、鹵代甲基、鹵代甲氧基、碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～6的烯基、碳原子數(shù)2～6的炔基或碳原子數(shù)1～6的烷氧基，其中的氨基也可以被選自甲?；?、碳原子數(shù)1～6的烷基和碳原子數(shù)2～5的?；?種以上的基團(tuán)取代；另外，該X2和上述的R3可以通過(guò)形成一種包含母核的一部分的環(huán)狀結(jié)構(gòu)而成為一體化，如此形成的環(huán)也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作為環(huán)的構(gòu)成原子，并且該環(huán)可以被碳原子數(shù)1～6的烷基取代；Y表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙?；⒛憠A基、二甲基氨乙基、5-茚滿基、2-苯并[c]呋喃酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子數(shù)1～6的烷基、碳原子數(shù)2～7的烷氧基甲基或由碳原子數(shù)1～6的亞烷基與苯基構(gòu)成的苯烷基。
2.如權(quán)利要求1所述化合物、其鹽及它們的水合物，其中，在式(I)中的Q是6-羧基-9-氟-2，3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并噁嗪-10-基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)的化合物是立體化學(xué)上單一的化合物。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的R3是鹵代環(huán)丙基。
5.如權(quán)利要求1、3或4所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的鹵代環(huán)丙基是1，2-順鹵代環(huán)丙基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的鹵代環(huán)丙基是立體化學(xué)上單一的取代基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的鹵代環(huán)丙基是(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的鹵代環(huán)丙基的鹵素原子是氟原子。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)的化合物是立體化學(xué)上單一的化合物。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)中的n是1。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中，式(I)的化合物是立體化學(xué)上單一的化合物。
12. 7-[3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物。
13. 5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物。
14. 5-氨基-7-[3-[1-(S)-氨基-1-環(huán)丙基]甲基吡咯烷-1-基]-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽及它們的水合物。
15.如權(quán)利要求1、3、4、5、6、7、8、9或11所述的化合物、其鹽及它們的水合物，其中的Y是氫原子。
16.以權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)中所述的化合物或其鹽或它們的水合物作為有效成分的藥物。
17.以權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)中所述的化合物或其鹽或它們的水合物作為有效成分的抗菌藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(Ⅰ)所示結(jié)構(gòu)的化合物、其鹽及它們的水合物,由其可以制成對(duì)各種細(xì)菌具有很強(qiáng)抗菌力而且安全性高的喹諾酮衍生物,{R
文檔編號(hào)A61K31/4709GK1333765SQ99815838
公開(kāi)日2002年1月30日 申請(qǐng)日期1999年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月24日
發(fā)明者竹村真, 高橋壽, 宮內(nèi)理江, 武田聰之, 早川勇夫 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社