專利名稱：為玻連蛋白受體拮抗劑的苯并咪唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為玻連蛋白受體拮抗劑的化合物，并且該化合物用于治療癌癥、視網(wǎng)膜病、心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄、以及與其中骨吸收為因素的疾病如骨質(zhì)疏松。
背景技術(shù)：
整合蛋白是一種細(xì)胞粘附受體的超家族，其為在各種細(xì)胞上的表達(dá)的跨膜糖蛋白。這些細(xì)胞表面的粘連受體包括稱為“纖維蛋白原受體”的gpIIb/IIIa和稱為“玻連蛋白受體”的αvβ3。纖維蛋白原受體gpIIb/IIIa在血小板表面表達(dá)并且在創(chuàng)傷出血點(diǎn)介導(dǎo)血小板凝聚反應(yīng)及形成止血的凝塊。Philips等，Blood.，1988，71，831.玻連蛋白受體αvβ3在許多細(xì)胞上表達(dá)，包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、破骨細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，因此它具有許多機(jī)能。在破骨細(xì)胞膜上表達(dá)的αvβ3受體介導(dǎo)骨吸收過(guò)程并與骨質(zhì)疏松的發(fā)展有關(guān)，Ross，等，Biol.Chem.1987，262，7703.在人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞上表達(dá)的αvβ3受體激發(fā)它們遷移進(jìn)入新內(nèi)膜，從而導(dǎo)致在血管形成術(shù)后形成動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄。Brown等，Cardiovascular Res.，1994，28，1815.另外，最近的研究表明通過(guò)誘導(dǎo)血管原的血管的編程性細(xì)胞死亡，αvβ3拮抗劑能夠促使腫瘤消退。Brooks，等，Cell，1994，79，1157.因此，能夠阻斷玻連蛋白受體的藥物將可以用于治療由該受體介導(dǎo)的疾病如骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄及癌癥。
已知玻連蛋白受體結(jié)合在骨基質(zhì)蛋白質(zhì)上，如骨橋蛋白、骨涎蛋白質(zhì)和血小板反應(yīng)蛋白，血小板反應(yīng)蛋白含有三肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(或RGD)基元。因此，Horton，等，Exp.Cell Res.1991，195，368，公開(kāi)含RGD肽及一種抗玻連蛋白受體的抗體(23C6)，其抑制牙質(zhì)吸收和破骨細(xì)胞引起的細(xì)胞擴(kuò)散。另外，Sato，等，J.Cell Biol.1990，111，1713公開(kāi)了鋸鱗血抑肽(echistatin)，一種含有RGD序列的蛇毒肽，其在組織培養(yǎng)中是骨吸收的一種有效抑制劑，并抑制破骨細(xì)胞附著到骨上。Fisher，等，Endocrinology 1993，132，1411，進(jìn)一步指出鋸鱗血抑肽在大鼠體內(nèi)抑制骨吸收。Bertolini等，J.Bone Min.Res.，6，Sup.1，S146，252已經(jīng)指出環(huán)-S，S-Nα-乙?；?半胱氨?；?Nα-甲基-精氨?；?甘氨?；?天冬氨?；?青霉胺抑制破骨細(xì)胞附著到骨頭上。EP 0 528 587和EP0 528 586報(bào)道取代的苯基衍生物，其抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。
Alig等，EP 0 381 033，Hartman，等，EP0 540 334，Blackburn，等，WO 93/08174，Bondinell，等，WO 93/00095，Blackbum，等，WO95/04057，Egbertson，等，EP 0 478 328，Sugihara，等，EP 0 529 858，Porter，等，EP 0 542 363和Fisher，等，EP 0 635 492公開(kāi)了一些化合物，所述化合物可用于抑制纖維蛋白原受體。WO 96/00730公開(kāi)了一些作為玻連蛋白受體拮抗劑的化合物。
發(fā)明概述我們已經(jīng)發(fā)明了為玻連蛋白受體拮抗劑，即它們對(duì)玻連蛋白受體具有高度的親和力的新化合物，因此可將它們用于治療由玻連蛋白受體介導(dǎo)的紊亂或疾病，如癌癥、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄和骨質(zhì)疏松。我們發(fā)明的化合物或其生物不穩(wěn)定的酯或其藥學(xué)上可接受的鹽具有以下通式
其中n、p、q和r各自獨(dú)立選自0或1；a、b、c和d各自獨(dú)立表示碳原子或氮原子，條件是a、b、c和d中不超過(guò)兩個(gè)為氮原子；Y和Y1各自獨(dú)立表示1-4個(gè)選自烷基、烷氧基、鹵素、-CF3和-C(O)OH的任選取代基；R1為H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-NHRA、-NHC(O)RA、-NHSO2RA、-NHC(O)NHRA或-NHC(O)ORA，R1由1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵素、烷基、-CF3、-CN、-ORB、-SRB、-CO2RB、-C(O)RB、-OC(O)RB、-OC(O)ORB和-SO2RB，而RA和RB獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，條件是當(dāng)R1為烷基時(shí)，R1不被鹵素取代，條件是當(dāng)R1為-NHSO2RA或-NHC(O)ORA時(shí)，RA不為H，并條件是對(duì)-SO2RB或-OC(O)ORB而言，RB不為H；R2為H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，R2由1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵素、烷基、-CF3、-CN、-ORC、-SRC、-CO2RC、-C(O)RC、-OC(O)RC、-OC(O)ORC和-SO2RC，其中RC選自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，條件是當(dāng)R2為烷基時(shí)，R2不被鹵素取代，且條件是對(duì)-SO2RC或-OC(O)ORC而言，RC不為H；R3為H、烷基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)RD、-C(O)ORD、-SO2RE、-C(O)NRFRG、-C(O)NRFSO2RE或-C(＝S)NRFRG，其中RD、RE、RF和RG獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，或RF和RG共同形成含有0到1個(gè)氧原子或硫原子及1到2個(gè)氮原子的5-7元環(huán)，R3由1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵素、烷基、芳基、-CF3、-CN、-ORH、-SRH、-CO2RH、-C(O)RH、-OC(O)RH、-OC(O)ORH、-SO2RH和-NRHRH，其中RH選自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，條件是當(dāng)R3為烷基時(shí)，R3不被鹵素取代，條件是當(dāng)R3為-SO2RE、-C(O)NRFSO2RE或-CO(O)RD時(shí)，RD和RE不為H，并條件是對(duì)-SO2RH或-OC(O)ORH而言，RH不為H；R4為H、烷基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，R4由1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵素、烷基、-CF3、-CN、-ORJ、-SRJ、-CO2RJ、-C(O)RJ、-OC(O)RJ、-OC(O)ORJ和-SO2RJ，其中RJ選自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，條件是當(dāng)R4為烷基時(shí)，R4不被鹵素取代，且條件是對(duì)-SO2RJ或-OC(O)ORJ而言，RJ不為H；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12獨(dú)立選自H或C1-C3烷基；并且其中 相互之間為間位或?qū)ξ弧０l(fā)明詳述R1優(yōu)選為H、-NHRA、-NHC(O)RA、-MHC(O)ORA、-NHC(O)NHRA或-NHSO2RA。R1更優(yōu)選為-NHC(O)ORA。R1最優(yōu)選為 R2優(yōu)選為H。
R3最好選自H、烷基、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)NRFRG和-C(＝S)NRFRG。RD優(yōu)選自苯基、烷基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基和 其中RD由1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代烷氧基、鹵素、環(huán)烷基、-S-CH3、苯氧基、-OC(O)CH3、-C(O)OC2H5和-N(CH3)2；RF和RG優(yōu)選自H、烷基、苯基、環(huán)烷基和芳烷基；而其中RF和RG由烷氧基、鹵素或-CO2RH任選取代。
R4優(yōu)選為H或烷基，最優(yōu)選H。
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各優(yōu)選H。
優(yōu)選n＋p的總數(shù)為1。
優(yōu)選q＋r的總數(shù)為1。
優(yōu)選a、b、c和d為碳原子。
優(yōu)選 相互為對(duì)位。
特別優(yōu)選下列化合物，包括其生物不穩(wěn)定的酯或其藥學(xué)上可接受的鹽 上述化合物中特別優(yōu)選以下化合物。
本發(fā)明的化合物最好選自那些對(duì)αvβ3的特異性親和力比對(duì)αIIbβ3的親和力大100倍以上的化合物。
當(dāng)在此使用時(shí)，下列術(shù)語(yǔ)具有以下含義，除非另外規(guī)定“烷基”指具有1到20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)，優(yōu)選含1到6個(gè)碳原子。
“烷氧基”指具有式-OR的基團(tuán)，其中R為烷基。
“芳基”指至少具有一個(gè)芳香環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)。
“芳烷基”指具有式芳基-R-的基團(tuán)，其中R為烷基。
“芳基環(huán)烷基”指具有式芳基-R-的基團(tuán)，其中R為環(huán)烷基。
“芳基烷氧基”指具有式芳基-R-O-的基團(tuán)，其中R為烷基。
“羧基”指具有式-C(O)OH的基團(tuán)。
“羧基烷基”指具有式-R-C(O)OH的基團(tuán)，其中R為烷基。
“氨甲?；敝妇哂惺?C(O)NH2的基團(tuán)。
“氨甲?；榛敝妇哂?R-C(O)NH2的基團(tuán)，其中R為烷基。
“Cbz”指苯甲氧基羰基。
“環(huán)烷基”指3到20個(gè)碳原子，優(yōu)選3到7個(gè)碳原子的非芳香碳環(huán)或多碳環(huán)體系。
“環(huán)烷基烷基”指具有式環(huán)烷基-R-的基團(tuán)，其中R為烷基。
“Fmoc”指9-芴基甲氧基羰基。
“雜芳基”指芳香碳環(huán)，其中此類基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被選自O(shè)、S和N的雜原子所取代。
“雜芳烷基”指具有式雜芳基-R-的基團(tuán)，其中R為烷基。
“雜環(huán)烷基”指環(huán)烷基團(tuán)，其中此類中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被O、S、NH或N-烷基所取代。
“雜環(huán)烷基烷基”指具有式雜環(huán)烷基-R-的基團(tuán)，其中R為烷基。
“鹵素”指鹵素取代基。
術(shù)語(yǔ)“生物不穩(wěn)定的酯”意指式(I)化合物藥學(xué)上可接受的、可生物降解的衍生物，它是一種可以給予動(dòng)物或人類的藥物前體，其在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為式(I)化合物。
術(shù)語(yǔ)“玻連蛋白-介導(dǎo)的疾病”指由玻連蛋白受體的生物活性引起的或加重的疾病狀態(tài)或疾病。由玻連蛋白受體介導(dǎo)的疾病包括，但不限于，癌癥、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄和骨質(zhì)疏松。
術(shù)語(yǔ)“有效量”指玻連蛋白受體拮抗化合物足以呈現(xiàn)可檢測(cè)的治療作用的量。例如，治療作用可以包括，但不限于，抑制不需要的組織或惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)或者增加骨密度。受治療者的準(zhǔn)確有效量取決于受治療者的體重和健康、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性等。通過(guò)以本文提供的資料為基礎(chǔ)的常規(guī)實(shí)驗(yàn)測(cè)定給定情況的有效量。
在此所討論的溶劑和試劑使用下列縮寫乙醇(“EtOH”)、甲醇(“MeOH”)、乙酸(“AcOH”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(“HBTU”)、1-羥基苯并三唑(“HOBt)、溴-三-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸鹽(“PyBroP”)、N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、三氟乙酸(“TFA”)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(“EDCI”)、及二異丙基乙胺(“DIPEA”)。另外，“Ph”代表苯基基團(tuán)；“tBu”代表-C(CH3)3基團(tuán)；“OtBu”代表-O-C(CH3)3基團(tuán)；“n-Bu”和“Bu-n”代表正丁基基團(tuán)，“Et”代表乙基，“Me”代表甲基，“Ac”代表乙酰基，而“Boc”代表叔-丁氧基羰基。
本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱碳原子，因此，所有的異構(gòu)體，包括對(duì)映體和非對(duì)映體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明包括純凈形式的d和l異構(gòu)體以及混合物，包括外消旋混合物?？捎贸Ｒ?guī)的技術(shù)通過(guò)用手性原料進(jìn)行反應(yīng)或分離式(I)化合物的異構(gòu)體來(lái)制備異構(gòu)體。
本發(fā)明的一些化合物性質(zhì)上為酸性(例如那些具有羧基或酚羥基的化合物)。這些化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。通過(guò)用適宜的堿處理該化合物的溶液可以制備所述鹽。此類鹽的非限制性實(shí)例為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽及銀鹽和與藥學(xué)上可接受的胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
本發(fā)明的一些化合物性質(zhì)上為堿性，并且可與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。形成鹽的適宜酸的非限制性實(shí)例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、羥基丁二酸、反丁烯二酸、丁二酸、抗壞血酸、順式丁烯二酸、甲磺酸及其它本領(lǐng)域已知的無(wú)機(jī)酸和羧酸。通過(guò)使游離堿形式與足夠量的制備鹽所需要的酸反應(yīng)制備所述鹽。
理想的是，當(dāng)提供口服的本發(fā)明化合物時(shí)使用式(I)化合物的生物不穩(wěn)定酯的形式。通過(guò)常規(guī)的動(dòng)物體內(nèi)或體外的酶水解研究評(píng)估任意一種具體的形成酯的基團(tuán)。因此，對(duì)于最佳效果而言，理想的是所述酯應(yīng)該在完全吸收后才進(jìn)行水解。因此，所述酯在吸收前應(yīng)該能夠抵抗由消化酶引起的過(guò)早水解，但是應(yīng)該由例如腸壁、血漿或肝臟的酶水解。在這種方式中，隨著前體藥物的口服吸收活性酸被釋放進(jìn)入血流。
適宜的生物不穩(wěn)定酯可以包括烷基酯、鏈烷酰基氧基烷基酯、環(huán)烷?；趸榛ァ⒎减；趸榛ズ屯檠趸驶趸榛ィㄋ鼈兊沫h(huán)烷基和芳基取代的衍生物，芳基酯和環(huán)烷基酯，其中所說(shuō)的烷基、鏈烷?；蛲檠趸梢院?到8個(gè)碳原子并且為支鏈或直鏈，所述環(huán)烷基可以含有3-7個(gè)碳原子和所述環(huán)烷?；?-8個(gè)碳原子，其中兩者皆任選為苯并稠合的，而所述的芳基和芳?；ㄈ〈谋交?、萘基或2，3-二氫化茚基環(huán)系。本發(fā)明的生物不穩(wěn)定酯優(yōu)選C1-C4烷基酯。更優(yōu)選其為甲酯、乙酯及新戊酰基氧基甲酯。
通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)從式(I)的酸可以獲得生物不穩(wěn)定酯。例如，通過(guò)用各種方法激活式(I)的羧酸基團(tuán)如通過(guò)形成?；?，隨后與所要求的苯酚或醇反應(yīng)合成芳基和烷基酯。作為選擇，通過(guò)式(I)化合物的合適的堿金屬或堿土金屬羧酸鹽的烷基化可獲得烷基酯。
按照下列反應(yīng)方案(方案1)可以制備本發(fā)明的化合物
方案1 在方案1中，描寫了固相制備其中q或r至少有一個(gè)為1的化合物，通過(guò)一個(gè)可裂解的具有一個(gè)-OH或-Cl基團(tuán)的酸不穩(wěn)定連鍵(linker)L如Wang、Sasrin和氯三苯甲游基樹脂，用常規(guī)技術(shù)將化合物2附著到聚合樹脂3(例如交鏈聚苯乙烯或聚乙二醇/聚苯乙烯共聚物)上形成樹脂化合物4。例如，在DIPEA的存在下、在有機(jī)溶劑如DMF或二氯甲烷中，通過(guò)化合物2與樹脂3(Cl-形式)反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)樹酯的附著。用常規(guī)的方法如在DMF中、在0℃到80℃下，用哌啶處理并用苯甲酰氯酰化除去化合物4的Fmoc基團(tuán)形成化合物6。該酰化作用優(yōu)選在0℃到80℃、在叔胺(優(yōu)選DIPEA)存在下、在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷或DMF)中進(jìn)行。酰胺6與苯并咪唑-胺7發(fā)生置換反應(yīng)產(chǎn)生化合物8。優(yōu)選通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間(優(yōu)選1-2天)振搖DMF中的反應(yīng)物進(jìn)行該置換反應(yīng)。對(duì)于R3基團(tuán)不為H的化合物而言，通過(guò)使化合物8進(jìn)行常規(guī)反應(yīng)加上R3取代基形成化合物9可制備此類化合物。例如，根據(jù)所需要的取代基，化合物8可以與羧酸、?；?、?；惽杷狨?、氨基甲酰氯、異硫氰酸酯、烷基鹵、磺酸烷基酯或環(huán)氧化物反應(yīng)，或者作為選擇，可以使化合物8與一個(gè)醛或酮進(jìn)行還原性烷基化反應(yīng)。用常規(guī)方法如在室溫下、在二氯甲烷中，用稀釋的TFA處理10到60分鐘，裂解連鍵和化合物9的樹脂部分形成化合物10。如果需要，用標(biāo)準(zhǔn)的酯化方法可以將化合物10轉(zhuǎn)化為生物不穩(wěn)定酯。
按照下面的方案2中所示的固相合成方法可制備q和r皆為0的化合物。
方案2
在方案2中，在0℃到80℃下，用DMF中的哌啶處理按照方案1所述制備的化合物4，并用苯甲酰氯11?；孕纬甚０?2。該?；饔脙?yōu)選在0℃到80℃、在叔胺(優(yōu)選DIPEA)存在下、在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷或DMF)中進(jìn)行。隨后酰胺12與苯并咪唑13反應(yīng)形成化合物14，并且如果需要，在方案1所述條件下可與適宜的試劑反應(yīng)以加上R3基團(tuán)形成化合物15。在方案1所述條件下通過(guò)裂解連鍵和化合物15的樹脂部分形成化合物16。如果需要，用標(biāo)準(zhǔn)的酯化方法可以將化合物16轉(zhuǎn)化為生物不穩(wěn)定酯。在前述方案中所用的起始化合物和試劑可通過(guò)商業(yè)渠道獲得或用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法制備。
如果需要或必須，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該知道，可用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)在前述反應(yīng)方案中的反應(yīng)基團(tuán)(如羧基、氨基、羥基)，這些保護(hù)基團(tuán)隨后可以用標(biāo)準(zhǔn)方法除去。例如見(jiàn)McOmie，有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)，Plenum Press，N.Y.，1973，和Greene和Wuts，在有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)，2版，John Wiley & Sons，N.Y.1991。
作為固相合成的一種選擇，可以通過(guò)溶液合成，對(duì)反應(yīng)基團(tuán)采用適宜的保護(hù)基團(tuán)制備本發(fā)明的化合物。對(duì)羧基保護(hù)而言特別有用的是叔丁基酯，雖然其它基團(tuán)如烯丙基和芐基也是適宜的基團(tuán)?？梢杂眠m宜的去保護(hù)方法將中間體酯轉(zhuǎn)化為酸。
為了由本發(fā)明化合物制備藥用組合物，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或液體。固態(tài)制劑包括散劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。所述的散劑和片劑可以包含大約百分之5到百分之70的活性成分。適宜的固體載體是本領(lǐng)域所熟悉的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可以作為適宜口服給藥的固體劑型使用。
為了制備栓劑，首先熔化一種低熔點(diǎn)的蠟如脂肪酸甘油酯的混合物或可可酯，然后通過(guò)攪拌將活性成分均勻地分散到其中。然后將熔化的均勻混合物傾入適宜大小的模中、讓其冷卻并因此固化。
液態(tài)制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑。作為一個(gè)例子可以提到用于胃腸外注射的水溶液或水-丙二醇溶液。
液態(tài)制劑也可以包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
可以用可通過(guò)商業(yè)渠道獲得的溶媒如Sorbi-care(Allergan)或Neodecadron(Merck，Sharp & Dohme)配制眼睛制劑。
適宜吸入的氣霧劑可以包括溶液劑和粉末形式的固體制劑，它們可與一種藥學(xué)上可接受的載體如一種惰性的加壓氣體組合。
對(duì)于口服或胃腸外給藥也包括打算在使用前即刻轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。所述液體制劑包括溶液、懸浮劑和乳劑。
本發(fā)明的化合物也是可以透皮傳遞的。透皮組合物可以采用霜?jiǎng)?、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，并且為了該目的可以將透皮組合物包括在透皮貼劑的基質(zhì)或本領(lǐng)域的常規(guī)貯庫(kù)中。
所述藥用制劑優(yōu)選為單位劑型。在此類劑型中，將制劑細(xì)分成含有適量活性成分的單位劑量，如實(shí)現(xiàn)所需目的的有效量。
在制劑的單位劑量中，按照具體應(yīng)用，活性成分的量可以在0.01mg到1000mg內(nèi)變化或調(diào)節(jié)，更優(yōu)選在0.1mg到200mg，最優(yōu)選在5mg到100mg內(nèi)變化或調(diào)節(jié)。
使用的實(shí)際劑量變化取決于患者的要求和所治療疾病的嚴(yán)重性。對(duì)于具體情況的適當(dāng)劑量的測(cè)定是在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。通常，開(kāi)始治療采用較小的劑量，該劑量小于該化合物的最佳劑量。此后，小量地增加劑量直到在這種情形下達(dá)到最佳效果。為了方便，如果需要可以分開(kāi)總?cè)談┝坎⑶以谝惶炱陂g分次給藥。
按照臨床醫(yī)師的判斷，考慮到如年齡、疾病和患者的體重以及所治療的癥狀的嚴(yán)重性等因素調(diào)節(jié)本發(fā)明化合物給藥的量和頻率。為了阻止腫瘤生長(zhǎng)一個(gè)典型的推薦劑量方案是用2到4個(gè)分劑量口服給予0.02mg到4000mg/天，優(yōu)選0.2mg到800mg/天，最優(yōu)選10mg到400mg/天。
以下實(shí)施例闡述了前述發(fā)明，然而此類實(shí)施例不應(yīng)該解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。在本發(fā)明范圍內(nèi)的可供選擇的機(jī)制途徑和相似的結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。實(shí)施例在以下實(shí)施例中，“漏斗裝置”是一種燒結(jié)玻璃漏斗，該燒結(jié)玻璃漏斗可用氮攪拌內(nèi)容物并通過(guò)過(guò)濾移去溶劑。用溶劑，如(20ml×5)“洗滌”樹脂，在漏斗裝置中攪拌溶劑(20ml)中的樹脂2分鐘并過(guò)濾(排出)移去溶劑并且再重復(fù)該順序4次。
對(duì)于以下實(shí)施例，“AA”指 這取決于制備實(shí)施例中所使用的具體化合物?！?U-”指-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-，這取決于制備實(shí)施例中所使用的具體化合物。
“2-氯三苯甲游基樹脂，氯化物形式”指 其中 為樹脂(聚合物)部分?！癈TR”指2-氯三苯甲游基樹脂。因此，例如在2-氯三苯甲游基樹脂上的N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸指 制備12-(氨基甲基)苯并咪唑 將2-(氨基甲基)苯并咪唑二鹽酸鹽水合物(18.50g)加入到氫氧化鉀(9.50g)的甲醇(400ml)溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘，過(guò)濾并在真空下濃縮。用EtOAc(5×500ml)提取殘余物并過(guò)濾。在真空下濃縮濾液得到白色固體的標(biāo)題化合物(9.60g)。
制備2在2-氯三苯甲游基樹脂上的[3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲?；鵠氨基]-3-苯基-丙酸 步驟1. 3-Fmoc-氨基-3-苯基丙酸 將3-氨基-3-苯基丙酸(3.70g，22.4mmol)和NaHCO3(8.42g，100mmol)在丙酮(50ml)和水(50ml)中混合。在冰浴中冷卻。加入Fmoc-O-羥基琥珀酰亞胺(9.40g，28.0mmol)并攪拌得到的混合物3小時(shí)同時(shí)冰熔化。在真空下濃縮該混合物并用EtOAc萃取水性部分。用5％的冰乙酸水溶液(3×300ml)、5％的NaHCO3溶液(3×300ml)和鹽水溶液(3×300ml)洗滌EtOAc溶液。在真空下濃縮干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到白色泡末狀的標(biāo)題化合物(含F(xiàn)moc-O-羥基琥珀酰亞胺)，該化合物可用于步驟2。
參考W.M.Kazmierski，Int.J.Pep.Prot.Res.，45，242(1995)。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的3-氨基-3-苯基丙酸 步驟2a.向DIPEA(1.6ml)的DMF(10ml)溶液中加入所述粗產(chǎn)物(制備2，步驟1)(0.64g)。加入2-氯三苯甲游基樹脂的氯化物形式(2.00g，0.65mmol/g)。攪拌得到的混合物30分鐘。加入MeOH(0.44ml)，攪拌混合物10分鐘，并濾干。用DMF(30ml×5)然后用二氯甲烷(30ml×5)洗滌樹脂，得到在2-氯三苯甲游基樹脂上的3-Fmoc-氨基-3-苯基丙酸。
步驟2b.用DMF(20ml×5)洗滌樹脂(制備2，步驟2a)。加入20％哌啶的DMF(30ml)，攪拌15分鐘并收集濾液。重復(fù)兩次。測(cè)定填充量，將濾液在100ml容量的燒瓶中混合并將DMF加入到100ml(溶液A)中。在一個(gè)量瓶中稀釋溶液A(0.2ml)到100ml。301nM時(shí)的UV吸收度0.3740.374×濃度/78000.374×20,000/7800＝0.959mmol/2g(0.479mmol/g)步驟3.在2-氯三苯甲游基樹脂上的3-(4-氯甲基苯甲酰基)氨基-3-苯基丙酸 將在二氯甲烷(5ml)中的樹脂(制備2，步驟2b)(2.00g，0.959mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(1.84ml，10.6mmol)處理，隨后用4-氯甲基苯甲酰氯(1.89g，9.6mmol)處理。封閉管型瓶并放置在振搖器上2.5小時(shí)。將樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。步驟4.在2-氯三苯甲游基樹脂上的3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰氨基-3-苯基丙酸 振搖在密封管型瓶中的樹脂(制備2，步驟3)(2.00g，0.479mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(9.6g)(制備1)的DMF(25ml)溶液44小時(shí)。將樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備3在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[3-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 步驟1.N3-Fmoc-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 將N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸(2.66g，11.27mmol)和NaHCO3(4.21g，50mmol)在丙酮(25ml)和水(25ml)中混合。在冰浴中冷卻。加入Fmoc-O-羥基琥珀酰亞胺(4.70g，14.0mmol)并攪拌得到的混合物3小時(shí)同時(shí)冰熔化。在真空下濃縮該混合物并用EtOAc萃取水性部分。用5％的冰乙酸水溶液(3×125ml)、5％的NaHCO3溶液(3×100ml)和鹽水溶液(3×100ml)洗滌該EtOAc溶液。在真空下濃縮干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到白色泡末狀的標(biāo)題化合物(5.12g)(含F(xiàn)moc-O-羥基琥珀酰亞胺)，該化合物可用于步驟2。
參考W.M.Kazmierski，Int.J.Pep.Prot.Res.，45，242(1995)。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 步驟2a.向DIPEA(1.47ml)的DMF(30ml)溶液中加入制備3步驟1的粗產(chǎn)物(1.5g)。加入2-氯三苯甲游基樹脂的氯化物形式(2.0g，0.65mmol/g)。攪拌得到的混合物30分鐘。加入MeOH(0.86ml)，攪拌該混合物10分鐘，并濾干。用DMF(30ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-Fmoc-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸。
步驟2b.用DMF(20ml×5)洗滌樹脂(制備3，步驟2a)。加入20％哌啶的DMF(30ml)溶液，攪拌15分鐘并收集濾液。重復(fù)兩次。與制備2一樣測(cè)定填充量。測(cè)量301nM處的UV吸收度0.3910.391×濃度/78000.391×20,000/7800＝1.0026mmol/2g(0.501mmol/g)步驟3.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-(3-氯甲基苯甲酰基)-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 將在二氯甲烷(5ml)中的樹脂(制備3，步驟2b)(1.00g，0.50mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(0.96g，5.5mmol)處理，隨后用3-氯甲基苯甲酰氯(0.95g，5mmol)處理。封閉管型瓶并放置在振搖器上2.5小時(shí)。將樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。步驟4.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[3-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 振搖在密封管型瓶中的來(lái)自制備3的步驟3的樹脂(1.00g，0.5mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(5g)(制備1)的DMF(25ml)溶液44小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備4在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 步驟1.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-(4-氯甲基苯甲?；?-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 將在二氯甲烷(5ml)中的樹脂(制備3，步驟2b)(1.00g，0.50mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(0.96g，5.5mmol)處理，隨后用4-氯甲基苯甲酰氯(0.95g，5mmol)處理。封閉管型瓶并放置在振搖器上2.5小時(shí)。將樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 將在密封管型瓶中的來(lái)自步驟1的樹脂(1.0g，0.5mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(5.00g)(制備1)的DMF(25ml)溶液振搖44小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備5在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸 步驟1.N3-Fmoc-N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸 將N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸(1.3g，5.6mmol)和NaHCO3(2.10g，25mmol)在丙酮(15ml)和水(15ml)中混合。在冰浴中冷卻。加入Fmoc-O-羥基琥珀酰亞胺(2.35g，7.0mmol)并攪拌得到的混合物3小時(shí)同時(shí)冰熔化。在真空下濃縮該混合物并用EtOAc萃取水性部分。用5％的冰乙酸水溶液(3×60ml)、5％的NaHCO3溶液(3×50ml)和鹽水溶液(3×50ml)洗滌該EtOAc溶液。在真空下濃縮干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到白色泡末狀的標(biāo)題化合物(含F(xiàn)moc-O-羥基琥珀酰亞胺)，該化合物可用于步驟2。
參考W.M.Kazmierski，Int.J.Pep.Prot.Res.，45，242(1995)。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸 步驟2a.向DIPEA(0.8ml)的DMF(10ml)溶液中加入制備5步驟1的粗產(chǎn)物(0.81g)。加入2-氯三苯甲游基樹脂的氯化物形式(1.00g)(0.65mmol/g)。攪拌得到的混合物30分鐘。加入MeOH(0.4ml)，攪拌該混合物10分鐘，并瀝干。用DMF(30ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-Fmoc-N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸。
步驟2b.用DMF(20ml×5)洗滌來(lái)自于制備5，步驟2a的樹脂。加入20％哌啶的DMF(30ml)溶液，攪拌15分鐘并收集濾液。重復(fù)兩次。與制備2一樣測(cè)定填充量。測(cè)量301nM處的UV吸收度0.1540.154×濃度/7800
0.154×20,000/7800＝0.394mmol/g步驟3.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-(4-氯甲基苯甲?；?-N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸 將在二氯甲烷(5ml)中的樹脂(制備5，步驟2b)(1.00g，0.394mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(0.75ml，4.33mmol)處理，隨后用4-氯甲基苯甲酰氯(0.75g，3.94mmol)處理。封閉管型瓶并放置在振搖器上2.5小時(shí)。將樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。步驟4.N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸-2-氯三苯甲游基樹脂 振搖在密封管型瓶中的樹脂(制備5，步驟3)(1.00g，0.394mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(5.00g)(制備1)的DMF(25ml)溶液44小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備6在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基]-N2-Boc-L-2，3-二氨基丙酸 步驟1.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-Boc-L-2，3-二氨基丙酸 步驟1a.向DIPEA(1.60ml)的DMF(10ml)溶液中加入N3-Fmoc-N2-Boc-L-2，3-二氨基丙酸(0.72g)。加入2-氯三苯甲游基樹脂的氯化物形式(2.00g)(0.65mmol/g)。攪拌得到的混合物30分鐘。加入MeOH(0.8ml)，攪拌該混合物10分鐘，并瀝干。用DMF(30ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-Fmoc-N2-Boc-L-2，3-二氨基丙酸步驟1b.用DMF(20ml×5)洗滌樹脂(制備6，第1步)。加入含20％哌啶的DMF(30ml)，攪拌15分鐘并收集濾液。重復(fù)兩次。如同制備2一樣測(cè)定填充量。測(cè)量301nM處的UV吸收度0.2160.216×濃度/78000.216×20,000/7800＝0.276mmol/g步驟2在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-(4-氯甲基苯甲?；?-N2-Boc-L-2，3-二氨基丙酸 將在二氯甲烷(5ml)中的樹脂(制備6，步驟1b)(2.00g，0.55mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(1.05g，6.08mmol)處理，隨后用4-氯甲基苯甲酰氯(1.04g，5.52mmol)處理。封閉管型瓶并放置在振搖器上2.5小時(shí)。將樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。步驟3.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基]-N2-Boc-L-2，3-二氨基丙酸 振搖在密封管型瓶中的樹脂(制備6，步驟2)(2.00g，0.55mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(5.00g)(制備1)的DMF(25ml)溶液44小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備7在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 步驟1a.2-[2-(氨基乙基)]苯并咪唑二鹽酸化物 將鄰-苯二胺(10.8g，100mmol)和β-丙氨酸(13.4g，150mmol)在6NHCl(100ml)中混合。在回流下加熱25小時(shí)，讓其冷卻并在-15℃冷凍。過(guò)濾固體并用冷6NHCl、然后用冷EtOH洗滌。將該固體溶解在80％EtOH(125ml)中，用脫色碳處理并在真空下濃縮到40g。溫?zé)嵬瑫r(shí)加入EtOH(80ml)。讓其冷卻，過(guò)濾并用EtOH洗滌，得到片狀產(chǎn)物。步驟1b.2-[2-(氨基乙基)]苯并咪唑 將產(chǎn)物(制備7，步驟1a)(7.18g)加入到氫氧化鉀(3.45g)的甲醇(120ml)溶液中。在室溫下攪拌得到的化合物30分鐘，過(guò)濾并在真空下濃縮該濾液。用EtOAc(3×500ml)提取并過(guò)濾。在真空下濃縮濾液，得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.33g)。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 振搖在密封管型瓶中的樹脂(制備4，步驟1)(0.8g，0.4mmol)和2-[2-(氨基乙基)]苯并咪唑(3.25g)的DMF(25ml)溶液44小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備8在2-氯三苯甲游基樹脂上的N2-[4-[1-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 步驟1a.2-(1-氨乙基)苯并咪唑二鹽酸鹽水合物 將鄰-苯二胺(10.8g，100mmol)和d，l-丙氨酸(13.4g，150mmol)在6N HCl(100ml)中混合。在回流下加熱75小時(shí)，讓其冷卻并在-15℃冷凍。過(guò)濾移去2.4g固體。用碳使濾液脫色，在真空下濃縮到30g，并用95％EtOH(90ml)稀釋。在-15℃冷凍、過(guò)濾并用冷卻的90％EtOH洗滌，得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物。步驟1b.2-(1-氨基乙基)苯并咪唑 將產(chǎn)物(制備8，步驟1a)(6.99g)加入到氫氧化鉀(3.36g)的甲醇(120ml)溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘，過(guò)濾并在真空下濃縮該濾液。用EtOAc(3×500ml)提取殘余物并過(guò)濾。在真空下濃縮濾液，得到白色固體的標(biāo)題化合物(4.23g)。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-[1-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 振搖在密封管型瓶中的樹脂(制備4，步驟1)(1.0g，0.5mmol)和2-(1-氨基乙基)苯并咪唑(4.20g)的DMF(25ml)溶液44小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備9在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 步驟1a.2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二鹽酸鹽水合物 將鄰-苯二胺(10.8g，100mmol)和肌氨酸(13.4g，150mmol)在6NHCl(100ml)中混合。在回流下加熱90小時(shí)，讓其冷卻并在真空下濃縮到45g。加入EtOH(50ml)并在-15℃冷凍。過(guò)濾固體并用冷卻的90％EtOH洗滌。將該固體溶解在80％EtOH(150ml)中并用碳脫色。在真空下濃縮到28g，用95％EtOH(160ml)溫?zé)幔屍淅鋮s并過(guò)濾，得到無(wú)色的棒狀物。步驟1b.2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑 將產(chǎn)物(制備9，步驟1a)(2.33g)加入到氫氧化鉀(1.21g)的甲醇(50ml)溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘，過(guò)濾并在真空下濃縮該濾液。用EtOAc(400ml)提取并過(guò)濾。在真空下濃縮濾液，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.28g)。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 振搖在密封管型瓶中的樹脂(制備4，步驟1)(0.30g，0.15mmol)和2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑(1.25g)的DMF(20ml)溶液44小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備10在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲?；鵠-N2-苯磺?；?L-2，3-二氨基丙酸 步驟1a.N2-苯磺?；?L-天冬酰胺 向L-天冬酰胺(10g)中加入氫氧化鈉(3.4g)和二噁烷/水(50ml/50ml)。在冰浴中冷卻產(chǎn)生的溶液并加入苯磺酰氯(10.6ml)、氫氧化鈉(3.4g)和水(80ml)。攪拌3小時(shí)。加水(200ml)并用EtOAc萃取。用濃HCl酸化該水溶液到pH3并冷卻析出沉淀。在1小時(shí)后收集固體并在40℃下、真空中干燥，得到標(biāo)題化合物。步驟1b.N2-苯磺?；?L-二氨基丙酸 準(zhǔn)備氫氧化鈉(10.5g)的水(50g)溶液，冷卻并加入溴(2.5ml)。加入來(lái)自步驟1a的產(chǎn)物(10g)和氫氧化鈉(2.9g)的水(35ml)溶液并攪拌30分鐘。在90℃加熱30分鐘并在冰浴中冷卻。用濃HCl調(diào)節(jié)到pH7。收集白色固體的標(biāo)題化合物，mp203-206℃。步驟1c.N3-Fmoc-N2-苯磺?；?L-2，3-二氨基丙酸 將N2-苯磺酰基-L-2，3-二氨基丙酸(2.92g，12.0mmol)和NaHCO3(4.57g)在丙酮(40ml)和水(40ml)中混合。在冰浴冷卻。加入Fmoc-O-羥基琥珀酰亞胺(4.97g，19.2mmol)并攪拌得到的混合物3小時(shí)同時(shí)冰熔化。另外加入NaHCO3(1.5g)、丙酮(40ml)和水(40ml)及二噁烷(80ml)并攪拌20小時(shí)。在真空下濃縮該混合物并用EtOAc萃取水性部分。用5％的乙酸乙酯水溶液(3×300ml)、5％的NaHCO3溶液(3×300ml)和鹽水溶液(3×300mml)洗滌該EtOAc溶液。在真空下濃縮干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(含F(xiàn)moc-O-羥基琥珀酰亞胺)，該化合物可用于步驟2。
參考W.M.Kazmierski，Int.J.Pep.Prot.Res.，45，242(1995)。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N2-苯磺?；?L-2，3-二氨基丙酸
步驟2a.向DIPEA(1.60ml)的DMF(10ml)溶液中加入(N3-Fmoc-N2-苯磺?；?L-2，3-二氨基丙酸)(0.787g)。加入2-氯三苯甲游基樹脂的氯化物形式(2.00g)(0.65mmol/g)。攪拌得到的混合物30分鐘。加MeOH(0.8ml)，攪拌該混合物10分鐘，并瀝干。用DMF(30ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-Fmoc-N2-苯磺?；?L-2，3-二氨基丙酸。
步驟2b.用DMF(20ml×5)洗滌樹脂(制備10，步驟2a)。加入含20％哌啶的DMF(30ml)，攪拌15分鐘并收集濾液。重復(fù)兩次。如同制備1測(cè)定填充量。測(cè)量301nM處的UV吸收度0.3890.389×濃度/78000.389×20,000/7800＝0.9958/2g(0.498mmol/g)步驟3.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-(4-氯甲基苯甲?；?-N2-苯磺?；?L-2，3-二氨基丙酸 將在二氯甲烷(5ml)中的樹脂(制備10，步驟2b)(1.00g，0.498mmol)置于管型瓶中并用DIPEA(0.95ml，5.48mmol)處理，隨后用4-氯甲基苯甲酰氯(0.94g，4.98mmol)處理。封閉管型瓶并放置在振搖器上2.5小時(shí)。將樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。步驟4.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲?；鵠-N2-苯磺?；?L-2，3-二氨基丙酸 振搖在密封管型瓶中的樹脂(制備10，步驟3)(1.00g，0.55mmol)和2-(氨甲基)苯并咪唑(5.00g)(制備1)的DMF(25ml)溶液44小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備11在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲?；鵠-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸 步驟1.N3-Fmoc-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸 將N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸(18.0g，88.2mmol)和NaHCO3(38.2g)在丙酮(400ml)和水(400ml)中混合。在冰浴冷卻。加入Fmoc-O-羥基琥珀酰亞胺(42.7g，126.6mmol)并攪拌得到的混合物3小時(shí)同時(shí)冰熔化。繼續(xù)攪拌過(guò)夜20小時(shí)。在真空下濃縮該混合物并用EtOAc萃取水性部分。用5％的冰乙酸水溶液(3×100ml)、5％的NaHCO3溶液(8×100ml)和鹽水溶液(3×100ml)洗滌EtOAc溶液。在真空下濃縮干燥(MgSO4)的EtOAc溶液。用庚烷處理、在真空中干燥過(guò)夜，然后轉(zhuǎn)移到一個(gè)大盤中并在空氣流中干燥(移去AcOH)，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(含F(xiàn)moc-O-羥基琥珀酰亞胺)，該化合物可用于步驟2。
參考W.M.Kazmierski，Int.J.Pep.Prot.Res.，45，242(1995)。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸 步驟2a.加入溶于DMF(100ml)中的N3-Fmoc-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸(16.7g)，溫?zé)?，加DMF(50ml)并過(guò)濾。加DIPEA(14ml)，然后加入2-氯三苯甲游基樹脂的氯化物形式(15.00g)(0.65mmol/g)。攪拌得到的混合物45分鐘。加MeOH，攪拌該混合物10分鐘，并瀝干。用DMF(100ml×5)然后用二氯甲烷(100ml×5)洗滌樹脂，得到在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-Fmoc-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸。
步驟2b.用DMF(100ml×5)洗滌樹脂(制備11，步驟2a)。加入含20％哌啶的DMF(100ml)，攪拌15分鐘并收集濾液。重復(fù)兩次，然后用DMF(2×100ml)。與制備1一樣測(cè)定填充量(稀釋濾液到1000ml(溶液A)，取1ml稀釋至100ml)。測(cè)量301nM處的UV吸收度0.7940.794×濃度/78000.794×10,000/7800＝10.18mmol/15g(0.67mmol/g)步驟3.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-(4-氯甲基苯甲?；?-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸 將在二氯甲烷(50ml)中的樹脂(制備11，步驟2b)(15.00g，10mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(12.3ml，70mmol)處理，隨后用4-氯甲基苯甲酰氯(11.5g，60mmol)處理。輕輕地噴霧4小時(shí)。用二氯甲烷(100ml×3)、NMP(100ml×3)然后用二氯甲烷(100ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。步驟4.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲?；鵠-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸 振搖在密封管型瓶中的樹脂(制備11，步驟3)(15.00g，10mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(80.85g)(制備1)的NMP(500ml)溶液24小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用NMP(100ml×3)然后用二氯甲烷(100ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備12在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-[(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 步驟1a.1-甲基-2-(氨基甲基)苯并咪唑二鹽酸鹽 將N-甲基-鄰-苯二胺(12.2g，100mmol)和甘氨酸(11.3g，150mmol)在6N HCl(100ml)中混合。在回流下加熱90小時(shí)，讓其冷卻并在真空下濃縮到60g。加入EtOH(50ml)并在-15℃冷凍。過(guò)濾固體并用冷卻的90％EtOH洗滌。將該藍(lán)色固體溶解在水(30ml)中，加入EtOH(100ml)并用脫色碳處理。用2∶1的EtOH-水洗滌固體并在真空下濃縮濾液到33g。加水(15ml)并溫?zé)?，同時(shí)加入EtOH(150ml)。讓其冷卻，過(guò)濾并用90％EtOH洗滌得到的蘭色薄片產(chǎn)物。處理濾液得到第二份產(chǎn)物。步驟1b.1-甲基-2-(氨基甲基)苯并咪唑 將產(chǎn)物(制備12，步驟1a)(10.3g)加入到氫氧化鉀(5.20g)的甲醇(200ml)溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘，過(guò)濾并在真空下濃縮該濾液。用EtOAc(400ml)提取并過(guò)濾。在真空下濃縮濾液，得到白色固體的標(biāo)題化合物(5.60g)。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-[(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 振搖在密封管型瓶的DMF(25ml)中的樹脂(制備4，步驟1)(1.50g，0.60mmol)和1-甲基-2-(氨基甲基)苯并咪唑(5.00g)18小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
制備13在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-[(5-氯苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 步驟1a.2-(氨基甲基)-5-氯苯并咪唑二鹽酸鹽 將4-氯-鄰-苯二胺(14.3g，100mmmol)和甘氨酸(11.3g，150mmol)在6N HCl(100ml)中混合。在回流下加熱72小時(shí)，讓其冷卻，加入EtOH(30ml)并在-15℃冷凍。過(guò)濾并用3∶10的EtOH-水、然后用水洗滌。合并濾液，在真空下濃縮到50g并用EtOH(75ml)稀釋。在-15℃冷凍，過(guò)濾，用冷卻的90％EtOH洗滌。干燥獲得的固體(18.8g)。將其溶解于2∶1 EtOH-水(120ml)中并用脫色碳處理，在真空下濃縮到29g。加水(6ml)并加熱同時(shí)加入EtOH(120ml)。沸騰至100ml，加入EtOH(50ml)，沸騰至125ml并讓其冷卻。收集固體并用95％EtOH洗滌。干燥得到淺橙色的粉末狀標(biāo)題化合物。步驟1b.2-(氨基甲基)-5-氯代苯并咪唑
將產(chǎn)物(制備12，步驟1a)(10.3g)加入到氫氧化鉀(5.20g)的甲醇(200ml)溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘，過(guò)濾并在真空下濃縮該濾液。用EtOAc(400ml)提取殘余物并過(guò)濾。在真空下濃縮濾液，得到白色固體的標(biāo)題化合物(7.62g)。步驟2.在2-氯三苯甲游基樹脂上的N3-[4-[(5-氯苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 振搖在密封管型瓶的DMF(25ml)中的樹脂(制備4，步驟1)(1.50g，0.60mmol)和1-甲基-2-(氨基甲基)苯并咪唑(5.00g)18小時(shí)。將該樹脂轉(zhuǎn)移到漏斗裝置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到標(biāo)題樹脂。
實(shí)施例1來(lái)自制備2-4和6-7的產(chǎn)物的乙?；?將在二氯甲烷(4ml)中的樹脂(0.16g，～0.07mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(0.77mmol)處理，隨后用乙酸酐(0.70mmol)處理。在室溫下封閉管型瓶并放置在振搖器上2小時(shí)。將樹脂放在一個(gè)漏斗裝置中并用二氯甲烷(15ml×3)、DMF(15ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到二?；漠a(chǎn)物。用DMF(15ml×5)洗滌該樹脂，然后用在DMF(30ml)中的20％哌啶處理樹脂，攪拌1.5小時(shí)。用DMF(15ml×5)、然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到一乙酰化的樹脂。用相同的方法制備以下化合物。 實(shí)施例2用?；群吐燃姿狨ヵ；瘉?lái)自制備2-8的產(chǎn)物 將在二氯甲烷(4ml)中的樹脂(0.16g，～0.07mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(0.77mmol)處理，隨后用?；然蚵燃姿狨?0.70mmol)處理。在室溫下封閉管型瓶并放置在振搖器上2小時(shí)。將樹脂放在一個(gè)漏斗裝置中并用二氯甲烷(15ml×3)、DMF(15ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到二?；漠a(chǎn)物。用DMF(15ml×5)洗滌樹脂，然后用在DMF(30ml)中的20％的哌啶處理該樹脂，攪拌1.5小時(shí)。用DMF(15ml×5)、然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到一乙?；臉渲?。
使用的?；群吐燃姿狨ト缦?
實(shí)施例3用酸?；瘉?lái)自制備4的產(chǎn)物將在二氯甲烷中的樹脂(0.16g，～0.07mmol)放置在管型瓶的(4ml)中并用DIPEA(0.70mmol)處理，隨后用羧酸(0.35mmol)和PyBroP(0.35mmol)處理。在室溫下封閉管型瓶并放置在振搖器上1.5小時(shí)。將樹脂放在一個(gè)漏斗裝置中并用二氯甲烷(15ml×3)、DMF(15ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到二?；漠a(chǎn)物。用DMF(15ml×5)洗滌該樹脂，然后用在DMF(30ml)中的20％哌啶處理該樹脂，攪拌1.5小時(shí)。用DMF(15ml×5)、然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌樹脂，得到一乙?；臉渲?。
所用酸如下 實(shí)施例4脲的制備異氰酸酯或異硫代氰酸酯與來(lái)自制備4的產(chǎn)物反應(yīng) 將在DMF(5ml)中的樹脂(0.16g，～0.107mmol)放置在管型瓶中并加入異氰酸酯(0.22mmol)。在室溫下封閉管型瓶并放置在振搖器上2-2.5小時(shí)。將樹脂放在一個(gè)漏斗裝置中并用二氯甲烷(15ml×3)、DMF(15ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗滌該樹脂，得到標(biāo)題樹脂。使用的異氰酸酯如下 使用的異硫代氰酸酯如下
實(shí)施例5裂解樹脂產(chǎn)物 在室溫下，用CH2Cl2∶TFA∶H2O(99∶0.95∶0.05)(10ml)處理來(lái)自制備2-13或?qū)嵤├?-4的樹脂(～0.16g)15分鐘并過(guò)濾。重復(fù)該程序一次。合并濾液并在Speed Vac中濃縮。加入庚烷(1ml)并在Speed Vac中濃縮。在40℃下，在真空中干燥該產(chǎn)物20小時(shí)，得到在下表1到8中所列出的產(chǎn)物，(HPLC條件Vydac柱(218TP5405)5-95％MeCN-H2O(0.1％TFA)梯度洗10分鐘，1ml/分鐘，UV監(jiān)測(cè)254nM)
表1
表2
表2續(xù) *通過(guò)制備性TLC純化 *通過(guò)制備性TLC純化表3
表4 表5
表6 表7
表8 *通過(guò)制備性TLC純化表8-1 *通過(guò)制備性TLC純化 *通過(guò)制備性TLC純化表8-2 *通過(guò)制備性TLC純化表8-3 *通過(guò)制備性TLC純化實(shí)施例6N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(羧甲基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸 將N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(乙氧基羰基甲基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲?；鵠-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸(5-45)(2.60g，4.1mmol)溶解在甲醇(12ml)中并緩慢地加入1N NaOH(40ml)。3小時(shí)后，緩慢加入1N HCl(40ml)，然后加1N HCl至pH6.5，得到白色的沉淀。傾去水并用水(2×10ml)洗。在真空中干燥標(biāo)題化合物(表8-4)。
實(shí)施例7N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(羧甲基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲?；鵠-N2-(正-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸 將N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(乙氧基羰基甲基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-(正-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸(5-86)(0.432g，0.72mmol)溶解在甲醇(5ml)中并緩慢地加入1N NaOH(4ml)。3小時(shí)后，在氮?dú)饬飨抡舭l(fā)MeOH。緩慢加入1N HCl(4ml)，然后加1N HCl至pH6.5，得到白色的樹膠狀物。傾去水，在真空中干燥標(biāo)題化合物(表8-4)。
表8-4
實(shí)施例8N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(環(huán)己基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲?；鵠-N2-(正-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸甲酯
在N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(環(huán)己基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-(正-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸(0.155g)的MeOH(20ml)溶液中加入3M HCl的MeOH(5ml)溶液并在回流下加熱7小時(shí)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。加入甲醇并在真空中濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物。MS m/e[M+H]641HPLC保留時(shí)間6.77分。
以下測(cè)定方法是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性放射配體結(jié)合測(cè)定，該方法用于測(cè)定前述化合物作為αvβ3拮抗劑的活性。采用描述于Kumar，等，“鋸鱗血抑肽與整合蛋白αvβ3受體結(jié)合的生物化學(xué)特征”，Journal OfPharmacology And Experimental Therapeutics，283卷，2號(hào)，843-853頁(yè)(1997)中的競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定方法。因此125I-鋸鱗血抑肽(用氯胺-T法對(duì)2000Ci/mmol(Amersham，Chicago，II)的特異性活性放射標(biāo)記)對(duì)αvβ3受體(由人類胎盤純化得到)的結(jié)合，兩者皆按照在Kumar，等的描述制備，與在前述實(shí)施例中制備的化合物競(jìng)爭(zhēng)。將純化的αvβ3受體以50ng/孔的濃度涂覆在Microlite-2平板上。將125I-鋸鱗血抑肽加入孔中使其在競(jìng)爭(zhēng)的受試化合物的存在下與緩沖劑(50ul/孔)的結(jié)合中終濃度為0.05nM。以從1pM到100nM范圍內(nèi)的系列稀釋濃度使用競(jìng)爭(zhēng)的受試化合物。在室溫下孵育3小時(shí)后，洗滌該孔并用Top Count(Packard)測(cè)定放射活性，所述放射活性反映了125I-鋸鱗血抑肽對(duì)αvβ3受體的結(jié)合。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)為三個(gè)孔的平均值。
按照在缺乏未標(biāo)記鋸鱗血抑肽時(shí)125I-鋸鱗血抑肽結(jié)合的量(總結(jié)合)和存在200倍摩爾過(guò)量的未標(biāo)記鋸鱗血抑肽(非特異結(jié)合)時(shí)125I-鋸鱗血抑肽結(jié)合的量?jī)烧咧g的差異計(jì)算125I-鋸鱗血抑肽的特異性結(jié)合。通過(guò)繪制特異性結(jié)合(y軸)與受試化合物濃度(x軸)函數(shù)的曲線圖測(cè)定受試化合物抑制125I-鋸鱗血抑肽對(duì)αvβ3受體的特異結(jié)合的效果。從圖中測(cè)定抑制特異結(jié)合達(dá)50％所要求的受試化合物濃度(IC50)。數(shù)學(xué)上可以將IC50直接轉(zhuǎn)化為Ki，其為在限定的測(cè)定條件下所述化合物的受體結(jié)合親和力的測(cè)量值。
為了測(cè)量受試化合物對(duì)αvβ3受體與對(duì)αIIbβ3受體的相對(duì)親和力，使用純化的αIIbβ3受體和125I-鋸鱗血抑肽(用乳過(guò)氧化物酶方法碘化的)進(jìn)行類似的競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定。通過(guò)用αIIbβ3的IC50值除以αvβ3的IC50值可以測(cè)定特異性指數(shù)，該特異性指數(shù)是αvβ3對(duì)αIIbβ3的相對(duì)結(jié)合親和力的測(cè)量值。
用前述測(cè)定法測(cè)定在前述實(shí)施例中所鑒定的化合物的αvβ3IC50值并且在下列表中概括了特異性指數(shù)(IC50αIIbβ3/IC50αvβ3)。
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
藥物劑型實(shí)施例以下是含有本發(fā)明化合物(即“活性化合物”)的藥物劑型實(shí)施例。本發(fā)明的范圍就其藥用組合物方面而言并不受所提供的實(shí)施例的限制。
實(shí)施例9片劑
制備方法在適宜的混合器中將第1項(xiàng)和第2項(xiàng)混合10到15分鐘。對(duì)該混合物和第3項(xiàng)一起制粒。如果需要，通過(guò)一個(gè)粗篩(如1/4″，0.63cm)磨碎潮濕的顆粒。干燥潮濕的顆粒。如果需要，過(guò)篩干燥的顆粒并與第4項(xiàng)混合10-15分鐘。加入第5項(xiàng)并混合1-3分鐘。將所述混合物在適宜的壓片機(jī)上壓制成適宜的大小和重量。
實(shí)施例10膠囊劑
制備方法在適宜的混合器中將第1、2和3項(xiàng)混合10到15分鐘。加入第4項(xiàng)并混合1-3分鐘。在適宜的裝膠囊機(jī)上將該混合物填入適宜的兩節(jié)式的硬明膠膠囊中。
雖然聯(lián)系以上闡述的具體實(shí)施例已經(jīng)描述了本發(fā)明，但對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言顯然有許多可供選擇的方法、修改及變化。所有此類可供選擇的方法、修改及變化均在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有下式的化合物或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中n、p、q和r各獨(dú)立選自0或1；a、b、c和d各獨(dú)立表示碳原子或氮原子，條件是a、b、c和d中不超過(guò)兩個(gè)為氮原子；Y和Y1各獨(dú)立表示1-4個(gè)選自烷基、烷氧基、鹵素、-CF3和-C(O)OH的任選取代基；R1為H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、-NHRA、-NHC(O)RA、-NHSO2RA、-NHC(O)NHRA或-NHC(O)ORA，R1由1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵素、烷基、-CF3、-CN、-ORB、-SRB、-CO2RB、-C(O)RB、-OC(O)RB、-OC(O)ORB和-SO2RB，而RA和RB獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，條件是當(dāng)R1為烷基時(shí)，R1不被鹵素取代，條件是當(dāng)R1為-NHSO2RA或-NHC(O)ORA時(shí)，RA不為H，且條件是對(duì)-SO2RB或-OC(O)ORB而言，RB不為H；R2為H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，R2被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵素、烷基、-CF3、-CN、-ORC、-SRC、-CO2RC、-C(O)RC、-OC(O)RC、-OC(O)ORC和-SO2RC，其中RC選自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，條件是當(dāng)R2為烷基時(shí)，R2不被鹵素取代，且條件是對(duì)-SO2RC或-OC(O)ORC而言，RC不為H；R3為H、烷基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-C(O)RD、-C(O)ORD、-SO2RE、-C(O)NRFRG、-C(O)NRFSO2RE或-C(＝S)NRFRG，其中RD、RE、RF和RG獨(dú)立選自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，或RF和RG共同形成含有0到1個(gè)氧原子或硫原子及1到2個(gè)氮原子的5-7元環(huán)，R3被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵素、烷基、芳基、-CF3、-CN、-ORH、-SRH、-CO2RH、-C(O)RH、-OC(O)RH、-OC(O)ORH、-SO2RH和-NRHRH，其中RH選自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，條件是當(dāng)R3為烷基時(shí)，R3不被鹵素取代，條件是當(dāng)R3為-SO2RE、-C(O)NRFSO2RE或-CO(O)RD時(shí)，RD和RE不為H，且條件是對(duì)-SO2RH或-OC(O)ORH而言，RH不為H；R4為H、烷基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，R4被1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代鹵素、烷基、-CF3、-CN、-ORJ、-SRJ、-CO2RJ、-C(O)RJ、-OC(O)RJ、-OC(O)ORJ和-SO2RJ，其中RJ選自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基環(huán)烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基烷基或雜環(huán)烷基烷基，條件是當(dāng)R4為烷基時(shí)，R4不被鹵素取代，且條件是對(duì)-SO2RJ或-OC(O)ORJ而言，RJ不為H；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12獨(dú)立選自H或C1-C3烷基；并且其中 相互之間為間位或?qū)ξ弧?br> 2.權(quán)利要求1的化合物，其中 相互之間為對(duì)位。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4為H。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各為H。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中n＋p的總數(shù)為1且q＋r的總數(shù)為1。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中a、b、c和d各為碳原子，而R2為H。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3選自H、烷基、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)NRFRG和-C(＝S)NRFRG，其中RD選自苯基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基和 其中RD由1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代烷氧基、鹵素、環(huán)烷基、-S-CH3、苯氧基、-OC(O)CH3、-C(O)OC2H5和-N(CH3)2；其中RF和RG選自H、烷基、苯基、環(huán)烷基和芳烷基；而其中RF和RG由烷氧基、鹵素或-CO2RH任選取代。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為H、-NHRA、-NHC(O)RA、-NHC(O)ORA、-NHC(O)NHRA或-NHSO2RA。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自以下化合物或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽
10.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物為 或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物為 或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物為 或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物為 或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物為 或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物為 或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物為 或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物為 或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.一種治療患有玻連蛋白介導(dǎo)的疾病的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述玻連蛋白介導(dǎo)的疾病為癌癥、視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄或骨質(zhì)疏松。
20.權(quán)利要求19的方法，其中a、b、c和d各為碳原子； 相互之間為對(duì)位；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各為H；n＋p的總數(shù)為1且q＋r的總數(shù)為1。R1為H、-NHRA、-NHC(O)RA、-NHC(O)ORA、-NHC(O)NHRA或-NHSO2RA；R3選自H、烷基、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)NRFRG和-C(＝S)NRFRG；其中RD選自苯基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、芳基環(huán)烷基和 其中RD由1-3個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代烷氧基、鹵素、環(huán)烷基、-S-CH3、苯氧基、-OC(O)CH3、-C(O)OC2H5和-N(CH3)2；其中RF和RG選自H、烷基、苯基、環(huán)烷基和芳烷基；而其中RF和RG由烷氧基、鹵素或-CO2RH任選取代。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病為癌癥。
22.權(quán)利要求18的方法，其中的疾病為癌癥并且所述化合物選自以下化合物或其生物不穩(wěn)定的酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽
全文摘要
本發(fā)明提供具有式(Ⅰ)的化合物或其生物不穩(wěn)定的酯,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中n、p、q和r各自獨(dú)立選自0或1;a、b、c和d各自獨(dú)立為碳原子或氮原子,條件是a、b、c和d中不超過(guò)兩個(gè)為氮原子;Y和Y
文檔編號(hào)A61P43/00GK1333755SQ99815842
公開(kāi)日2002年1月30日 申請(qǐng)日期1999年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月30日
發(fā)明者B·R·諾伊斯塔特, E·M·史密斯 申請(qǐng)人:先靈公司