專利名稱：5ht的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5HT3受體拮抗劑的一種新用途。慢性疲勞綜合癥(CFS)在本世紀(jì)八十年代末期被確定為診斷病種，并成為大量研究和出版物的主題。診斷CFS的特別的困難在于存在病理疲勞和疲勞易感性復(fù)合癥狀，其中這些癥狀至少在許多內(nèi)科性疾病和精神性疾病中也會部分地遇到。
因此在CFS的診斷中，絕對必須重視那些可歸因為其它疾病癥狀的缺乏。
原則上存在究竟什么是真正的疲勞的問題。疲勞一般是指生理性的能力不足，但也可以是感到干勁不足、耐力不足和身體虛弱。精神性疲勞分為注意力和記憶力差、對運動缺乏興趣和整日想睡。
從另一個角度講，疲勞是在基于休息或睡眠會消失的體力或心理壓力之后所發(fā)生的一種自然現(xiàn)象。所以正常和非正常疲勞之間的差別十分重要。在這一方面，患有CFS的病人通常也患有能夠用于診斷的進(jìn)一步癥狀有幫助的。
由于在患某種疾病期間或之后，或在巨大而持續(xù)的壓力之下都可以產(chǎn)生相對短期的疲勞，因此有人認(rèn)為只有在癥狀持續(xù)至少六個月的情況下，CFS才存在為慢性病。
一般情況下，病人的疲勞甚至在精心臨床調(diào)查之后醫(yī)學(xué)上仍無法解釋時，才被確定為患有CFS。通常將確定有器質(zhì)性疾病的病人排除在CFS病人之外，至于精神性疾病，較少人同意將其排除在外。有些科學(xué)家認(rèn)為患有抑郁癥和焦慮癥的病人應(yīng)當(dāng)排除，因為這些病人對疲勞可能存在一個合理的解釋。其它科學(xué)家持不同的意見。
慢性精神和身體疲勞的CFS癥狀通常表現(xiàn)為，活動能力越來越差，常常伴隨肌肉的疼痛。關(guān)于這一點，病人經(jīng)常報道能在短時間內(nèi)是健康的和有能力的，但接著遭受數(shù)小時或數(shù)天的重度疲勞。通常報道的進(jìn)一步癥狀包括無松弛性睡眠、頭昏和氣喘，還有頭痛和進(jìn)一步的癥狀。部分病人也會產(chǎn)生抑郁期和焦慮的情況。所以CFS的診斷一直是用排除法來診斷。
至今尚未發(fā)現(xiàn)有效的方法治療CFS。常用抗抑郁藥進(jìn)行治療，但是對抗抑郁藥的第一次全面的，隨機的，安慰劑對照的調(diào)查結(jié)果是陰性的(Vercoulen，Jan H.M.M.等，Lancet，1996，347858-61)。文獻(xiàn)調(diào)查的對象是氟西汀(fluoxetin)，其中響應(yīng)于每天攝入20mg劑量的氟西汀(fluoxetin)，即使伴有抑郁癥狀的病人最終也沒有顯示出陽性的結(jié)果。與抑郁性疾病相比，這已指出CFS的特異性發(fā)病機理。
氟西汀是5-羥色胺再吸收的一種選擇性抑制劑，文獻(xiàn)調(diào)研的結(jié)論是，針對抑郁性CFS病人中抑郁樣癥狀的發(fā)生，5-羥色胺代謝紊亂的影響是不大可能的。在這一點，文獻(xiàn)是作一個調(diào)查涉及與CFS相關(guān)的5-羥色胺加工(Yatham L.N.等，Can.J.Psychiatry 1995，4093-96)。
經(jīng)研究已經(jīng)知道，按照大腦中對5-羥色胺活性的具體指征，對有CFS癥狀的病人緊急應(yīng)用D-Feufluoroamin之后，在血清中催乳激素急劇增高。
一般注意到現(xiàn)在缺乏方便而有效治療CFS的治療原則的指示。
本發(fā)明的目的在于提供適于制備用于CFS的治療的藥物的化合物。
通過權(quán)利要求1的特征達(dá)到此目的，本發(fā)明的有利的實施方案是從屬權(quán)利要求的主題。
本發(fā)明根據(jù)發(fā)現(xiàn)對CFS使用抗抑郁藥物是不適合的，這會放大5-羥色胺的作用，所引用的有關(guān)氟西汀的研究也證明了這一點。首先這是從至今的且基本上集中于抑郁情況的存在的常規(guī)治療方法的一個轉(zhuǎn)向。所以建議使用可以降低5-羥色胺作用的物質(zhì)，這可由所謂的5HT3受體的亞組引入。根據(jù)本發(fā)明，藥理學(xué)上已知種類的高度特異的5HT3受體拮抗劑就適于此目的，這些拮抗劑例如發(fā)現(xiàn)在腫瘤化療中用于治療嘔吐。
在本發(fā)明的一個有益的實施方案中，用極選擇性作用物質(zhì)Alosetron、托吡西降(Tropisetron)、奧丹西隆(Ondanisetron)、谷尼色創(chuàng)(Granisetron)、Bernesetron或上述至少兩種的組合，作為5HT3受體拮抗劑。為此，優(yōu)選活性物質(zhì)在一個劑量單位中的量為2-10mg，尤其優(yōu)選活性物質(zhì)在一個劑量單位中的量為5-8mg。日劑量一般包括活性物質(zhì)的量為2-20mg，尤其優(yōu)選的活性物質(zhì)的量為5-16mg。若需要根據(jù)要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員也知道怎樣改變一個劑量單位中的活性物質(zhì)或日劑量水平。確定此的因素如體重、綜合體質(zhì)、對治療的反應(yīng)及類似的因素，將不斷地受到技術(shù)人員的監(jiān)測，從而作出相應(yīng)的反應(yīng)和在必要時調(diào)整活性物質(zhì)在一個劑量單位中的數(shù)量，或者若需要調(diào)整日劑量。
根據(jù)發(fā)明，用于藥物生產(chǎn)的5HT3受體拮抗劑的這些物質(zhì)優(yōu)選地被加工成以口服或靜脈內(nèi)方式給藥，從而提供不同用途的可能性，并對各種病人提供一種可能最和緩的給藥方式。
下面本發(fā)明以實施例的方式進(jìn)一步說明，這些實施例用以說明并且決不限制本發(fā)明的范圍。
為了修訂本發(fā)明治療方法的有效性，每組十人的兩組分別用托吡西隆(Tropisetron)和奧丹西隆(Ondansetron)進(jìn)行治療。
根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心1994年修訂版(Fukuda等，Ann InternMed，1994，121953-1959)的分類標(biāo)準(zhǔn)限定上述診斷的慢性疲勞綜合癥(CFS)。在CFS的判定中，從臨床證明病因?qū)W不清楚的中劃分，新出現(xiàn)的或及時定義的(不是生活中已存在的)持續(xù)或復(fù)發(fā)的疲勞(時間＞6個月)，它不是一個依然持續(xù)超負(fù)荷的后果，其在經(jīng)休息不能改善，并導(dǎo)致教育和職業(yè)活性，以及社會和個人活性比原有水平大大地降低。前提是具有以下4種或更多的癥狀，所有癥狀必須持續(xù)或復(fù)發(fā)至少連續(xù)六個月的病疾，而且可以不在疲勞之前出現(xiàn)。必須注意以下癥狀——短期記憶或注意力的限制嚴(yán)重到足以引起早期活動水平實質(zhì)性的減少；——喉嚨疼痛(無膿性咽炎)；——腋部和頸部淋巴結(jié)有壓迫痛；——肌肉痛；——關(guān)節(jié)痛；——新性質(zhì)的頭痛；——通過睡眠仍無法放松——努力之后情況惡化超過24小時根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)用排除法進(jìn)行診斷，一組病人被限定為約3％的普遍性，且其不適不能被不同地命名。用托吡西隆處理的那組病人以膠囊的形式接受活性物質(zhì)，活性物質(zhì)的量是5mg/劑量單位，其中日劑量也是5mg。第二組病人以片劑的形式獲得活性物質(zhì)奧丹西隆，其中一個劑量單位含有8mg活性物質(zhì)，日劑量由兩個劑量單位構(gòu)成，即每天16mg。
各自服用超過15天的5HT3受體拮抗劑，在研究期間，病人用下列參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測——MARDS；0天和15天；——VAS(可視相似比例(Viswal Analog Scale))疲勞的易感性/疲勞，0、8、15天——VAS適合度(fitness)；0、8和15天——病人自己每天兩種VAS的記錄——伴隨癥狀；0、8和15天——試驗過程中的適合度；15天——內(nèi)科醫(yī)生和病人最終評價；15天治療的基本改變通過VSA記錄，VAS證明疲勞非正常易感性/疲勞的延展，以及適合度的降低。在這一點上，疲勞易感性/疲勞或適合度的主觀感受情況用介于0-100的等級記錄下來，0表示正常的疲勞易感性/疲勞或適合度，100表示最重的疲勞易感性/疲勞或適合度100％的降低。
對于兩種VAS，1/3的病人確定有顯著的改善，其量超過35％。這類似地相關(guān)于兩組病人的結(jié)果。另外考慮報道顯著改善的病人，響應(yīng)率大約為66％。
所做的研究清楚地表明，1/3的病人對CFS主要癥狀、疲勞和適合度降低有顯著地改善。另外1/3感覺對不適感有輕微地改善。這是臨床在治療上的一個十分重大的成功，尤其是在其它治療方法已被實踐證明無效的背景下。
對于CFS的治療，所推薦治療效果的另一個重要指征是這樣的事實，這里所描述的研究中，觀察到15天的研究期間病人情況的顯著改善，這在確定癥狀的持續(xù)性上十分驚人，因為按照定義，診斷癥狀必須存在超過6個月。
研究中所用物質(zhì)托吡西隆和奧丹西隆，作為共同的高度特異性作用活性成分對5HT3受體的抑制作用，是基于僅有的共同特征，即存在一個吲哚環(huán)形式的結(jié)構(gòu)元件，因為這兩種化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有很大的差別。
權(quán)利要求
1. 5HT3受體拮抗劑制備治療慢性疲勞綜合癥(CFS)的藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于使用Alosetron、托吡西隆、奧丹西隆、谷尼色創(chuàng)、Bernesetron或至少兩種前述物的組合作為5HT3受體拮抗劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于一個劑量單位中所含的活性物質(zhì)是2-10mg，尤其是5-8mg。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其特征在于每天的劑量包括活性物質(zhì)的量為2-20mg，尤其活性物質(zhì)的量為5-16mg。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的用途，其特征在于藥物以口服或靜脈內(nèi)給藥的形式制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及5HT
文檔編號A61P21/00GK1333684SQ99815844
公開日2002年1月30日 申請日期1999年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月22日
發(fā)明者D·威爾澤 申請人:諾瓦提斯藥物有限公司