專利名稱：2－氧代喹啉化合物及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的2-氧代喹啉化合物及其藥物用途。另外，本發(fā)明涉及某些類型的2-氧代喹啉化合物的新用途。更具體地，本發(fā)明涉及選擇性地作用于大麻素受體，特別是選擇性地作用于末梢大麻素受體的新穎的2-氧代喹啉化合物及其藥物用途，該2-氧代喹啉化合物具有免疫調(diào)節(jié)作用、抗炎作用和抗過敏作用，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較小。
背景技術(shù)：
迄今為止，已知稱之為大麻素的一系列化合物包含C，H和O的大麻素成分。還已知其中的四氫大麻醇(THC)是主要的致幻劑，并且知道大麻植物中所含有的主要成分是Δ9-THC。據(jù)報導(dǎo)，Δ9-THC的作用包括共濟失調(diào)、對刺激的敏感性增加、止吐作用、止痛作用、低體溫作用、呼吸抑制作用、引發(fā)僵住癥的作用、血管擴張劑的作用、免疫抑制作用等。
Δ9-THC的這些作用的位置粗略地分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Devane等，MolPharmacol.1988，34，605-613；Hollister等，Pharmacol.Rev.，1986，38，1-20；Renu等，Prog.Drug Res.，1991，36，71-114)和末梢組織(Nye等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1985，234，784-791；Flynn等，Mol Pharmacol.1992，41，736-742)。有的報告提出對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些作用可應(yīng)用于醫(yī)藥上。
另一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在末梢型的受體，例如巨噬細胞上的受體(Munnro等，Nature，1993，365，61-65)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，以設(shè)計末梢型受體顯效劑為目標的研究與開發(fā)正在進行，所述的末梢型受體顯效劑能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，并且具有抗炎作用、抗過敏作用以及最初的免疫調(diào)節(jié)作用。
此外，選擇性地作用于末梢型大麻素受體的藥劑可能是安全的藥劑，其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無副作用如低體溫作用、僵住癥等，因此，特別期望開發(fā)出對末梢型受體有選擇性的調(diào)節(jié)劑。
已知的大麻素受體顯效劑包括吡唑衍生物(公開待審的日本專利申請JP-A平6-73014；EP 656354和658546)、THC衍生物(JP-A平3-209377)、苯并惡嗪衍生物(US 5112820)、吲哚衍生物(US 5081122)和脂肪酸衍生物(WO 94/12466)。但是，以前從未發(fā)現(xiàn)具有本發(fā)明化合物特征的2-氧代喹啉化合物。
另一方面，已就其化學(xué)結(jié)構(gòu)報導(dǎo)了各種喹啉衍生物。
例如，文獻J.Pharm.Sci.，73，11，1652-1653(1984)描述了6，7-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸苯甲基酰胺(下面示出的化合物A)，其為一種有用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑。另一篇文獻Khim.Geterotsikl.Soedin.，8，1101-1104(1993)描述了4-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(吡啶-2-基)酰胺(下面示出的化合物B)，其為一種有用的抗炎劑。在藥物開發(fā)(Pharmaproject)和其它文獻中報導(dǎo)了4-羥基-2-氧代-1-甲基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸N-甲基-N-苯基酰胺(下面示出的化合物C)，也稱作“roquinimex”，其可用作多種疾病的藥劑，如抗炎劑、免疫抑制劑和抗風濕劑。
此外，已審查過的日本專利申請昭47-14107公開了一種合成3-苯甲酰基氨基-6，7-二甲氧基-2-(1H)喹喏酮(下面示出的化合物D)的方法，該化合物可以用作作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥劑。
化合物A化合物B化合物C(roquinimex) 化合物D另外，在合成(Synthesis)，11，1362-1364(1995)中公開了2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸環(huán)己基酰胺。已公布的國際專利申請平4-500373的日文譯文公開了用作免疫調(diào)節(jié)劑的喹啉化合物。法國專利公開2377400公開了用作止痛劑的喹啉化合物。再公布的專利申請WO 96/05166公開了用作5-HT4受體顯效劑的喹啉化合物。
此外，一種具有本發(fā)明化合物具體特征之一，即3，4-亞甲基二氧基苯基的2-氧代喹啉化合物，是N-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-1，2-二氫-4-羥基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺(下面示出的化合物E)，該化合物能夠加強免疫活性并已公開于JP-A昭57-171975(EP 59698)。另外，已公布的國際專利申請平6-506925(WO 92/18483)的日文譯文公開了具有免疫調(diào)節(jié)作用、抗炎作用和止痛作用的1-甲基-2-氧代-3-{N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基氨基甲?；鶀-4-羥基-6-甲基硫-1，2-二氫喹啉(下面示出的化合物F)。
但是，在這些文獻的描述中，既沒有說明本發(fā)明的2-氧代喹啉化合物的存在，也沒有說明以大麻素受體為媒介的機制的藥理作用。 化合物E 化合物F另一方面，在公布的WO 97/29079的說明書中發(fā)現(xiàn)，某些具有喹啉結(jié)構(gòu)、起大麻素受體顯效劑或拮抗劑作用的化合物，可用作免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、抗過敏劑等。
但是，文獻中公開的喹啉化合物僅僅是羥基取代喹啉，而且在文獻的描述中沒有說明本發(fā)明的2-氧代喹啉化合物的存在。
文獻JP-A平11-80124(WO 99/02499)還描述了包含大麻素受體顯效劑或拮抗劑作為活性成分的免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑和抗過敏劑。該專利公開還公開了7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氨基苯基)酰胺(化合物G)等，這是一種具有2-氧代喹啉結(jié)構(gòu)的化合物，該結(jié)構(gòu)是本發(fā)明化合物的具體特征之一。 化合物G更具體地，在上述專利公開中僅明確地公開了上述的化合物G和三種其它的化合物，該文獻沒有描述本文所公開的本發(fā)明的化合物，該化合物由通式[I]來表示，包括Ra為烷基的化合物；X為-COORb，-CONH2，-(CH2)p-OC(＝Y(jié))-NRd-(Alkb)s-R，-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R，-(CH2)p-OH或-(CH2)q-NReRe’(其中每個符號的定義與本文相同)的化合物；X為-CONRc-(Alka)r-R和Rc為烷基的化合物；或者R代表下式的化合物 其中每個符號的定義與本文相同。
應(yīng)當注意到，盡管上述專利申請(WO 99/02499)是在1999年1月21日首次向公眾公開的，但是本發(fā)明的優(yōu)先權(quán)日是1999年1月8日，因此，該優(yōu)先權(quán)日早于上述的
公開日。
發(fā)明公開本發(fā)明的一個目的是提供選擇性地作用于大麻素受體、特別是末梢的大麻素受體的新穎化合物，并提供該化合物的藥物組合物。
更具體地，本發(fā)明的目的是提供新穎的化合物及其藥物組合物，該化合物可以選擇性地作用于大麻素受體，特別是選擇性地作用于末梢組織的受體，并且具有包括免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗過敏等治療作用，但是幾乎不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(明確地講，幾乎沒有諸如興奮、致幻、共濟失調(diào)、對刺激的敏感性增加、低體溫、呼吸抑制、誘發(fā)僵住癥、低血壓等副作用)并且毒性較小。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人在努力研究之后發(fā)現(xiàn)，2-氧代喹啉化合物對大麻素受體、特別是末梢型受體具有選擇性的親和力，因此它在藥學(xué)上可以用來治療與大麻素受體有關(guān)的疾病，特別是與末梢型組織有關(guān)的疾病(免疫疾病、各種類型的炎癥、過敏性疾病等)。由此，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
明確地說，本發(fā)明包括下列(1)-(27)項(1)大麻素受體調(diào)節(jié)劑，包含作為活性成分的下面通式[I]所代表的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽 其中W代表-O-，-S(O)t-，-CR3R4-，-NR5，-NR5CO-，-CONR5-，-COO-或-OCO-(這里R3和R4可以相同或相異，并代表氫原子或烷基；R5代表氫原子或烷基；而t表示整數(shù)0，1或2)；R1代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；除氫原子外，R1的每個基團均可以被烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫?；蛲榛蝓；〈蛭慈〈怀龤湓雍屯榛?，每個基團均可以被烷基取代或未取代；R2代表氫原子，烷基，-OR6(這里R6代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)，-NR7R8(這里R7和R8可以相同或相異，并代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，?；?，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；或者R7和R8可以與相鄰的氮原子一起形成雜芳基)；或-(CH2)u，-S(O)uR9(這里R9代表氫原子，烷基，鏈烯基或炔基，每個u和u’獨立地代表整數(shù)0，1或2)；除氫原子外，R2的每個基團均可以被烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基羰基，?；?，酰氧基，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫?；蛲榛蝓；〈蛭慈〈?；除氫原子和烷基外，每個基團均可以被烷基取代或未取代；Ra代表氫原子或烷基；X代表-COORb，-CONH2，-CONRc-(Alka)r-R，-(CH2)p-OC(＝Y(jié))-NRd-(Alkb)s-R，-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R，-(CH2)p-OH or-(CH2)q-NReRe’(其中每個Rb，Rc，Rd和Rf均獨立地代表氫原子或烷基；每個Re和Re’獨立地代表氫原子或烷基；或者Re和Re’可以與相鄰的氮原子一起形成雜芳基；每個Alka，Alkb和Alkc獨立地代表亞烷基或亞鏈烯基；每個所述的亞烷基和亞鏈烯基均可以被羥基，羧基，烷氧基羰基，烷基(該烷基可以被羥基，烷氧基或烷硫基取代或未取代)或-CONR10R11(其中R10和R11可以相同或相異，并代表氫原子或烷基；或者R10和R11可以與相鄰的氮原子一起形成雜芳基)所取代或未取代；R代表芳基，雜芳基，環(huán)烷基，苯稠合的環(huán)烷基或者 其中A和B獨立地代表氧原子，氮原子或硫原子；k表示1-3的整數(shù)；每個所述的芳基和雜芳基均可以被羥基取代或未取代的烷基所取代或未取代，或者可以被羥基，烷氧基，鏈烯基氧基，?；Ｑ趸?，鹵原子，硝基，氨基，氨磺酰基，烷基氨基，芳烷氧基，吡啶基，哌啶子基，羧基，烷氧基羰基，酰氨基，氨基羰基，氰基或葡糖醛酸殘基取代或未取代；所述的環(huán)烷基可以被羥基，烷氧基或＝O取代或未取代；所述的苯稠合的環(huán)烷基可以被羥基或烷氧基取代或未取代；每個r，s，v和w獨立地代表0或1；每個Y和Z獨立地代表氮原子，氧原子或硫原子；且每個p和q獨立地代表1-4的整數(shù)。
(2)大麻素受體調(diào)節(jié)劑，包括作為活性成分的項(1)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中W代表-O-；R1為氫原子或烷基(該烷基的描述同上)；R2代表-OR6(R6的描述同上)；而R為芳基，雜芳基或 其中的芳基，雜芳基以及式中的每個符號的定義同上。
(3)下列通式[I’]所代表的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽 其中W代表-O-，-S(O)t-，-CR3R4-，-NR5-，-NR5CO-，-CONR5-，-COO-或-OCO-(這里R3和R4可以相同或相異，并代表氫原子或烷基；R5代表氫原子或烷基；而t表示整數(shù)0，1或2)；R1代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；除氫原子外，R1的每個基團均可以被烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫?；蛲榛蝓；〈蛭慈〈?；除氫原子和烷基外，每個基團均可以被烷基取代或未取代；R2代表氫原子，烷基，-OR6(這里R6代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)，-NR7R8(這里R7和R8可以相同或相異，并代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，?；?，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；或者R7和R8可以與相鄰的氮原子一起形成雜芳基)；或-(CH2)u，-S(O)uR9(這里R9代表氫原子，烷基，鏈烯基或炔基，每個u和u’獨立地代表整數(shù)0，1或2)；除氫原子外，R2的每個基團均可以被烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基羰基，?；?，酰氧基，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫?；蛲榛蝓；〈蛭慈〈?；除氫原子和烷基外，每個基團均可以被烷基取代或未取代；Ra代表氫原子或烷基；X’代表-CONRc-(Alka)r-R，-(CH2)p-OC(＝Y(jié))-NRd-(Alkb)s-R或-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R，其中每個Rc，Rd，Re和Rf獨立地代表氫原子或烷基；每個Alka，Alkb和Alkc獨立地代表亞烷基或亞鏈烯基；每個所述的亞烷基和亞鏈烯基可以被羥基，羧基，烷氧基羰基，烷基(該烷基可以被羥基，烷氧基或烷硫基取代或未取代)所取代或未取代；或者-CONR10R11(這里R10和R11可以相同或相異，并代表氫原子或烷基；或者R10和R11可以與相鄰的氮原子一起形成雜芳基)；
R代表芳基，雜芳基，環(huán)烷基，苯稠合的環(huán)烷基或者 其中A和B獨立地代表氧原子，氮原子或硫原子；k表示1-3的整數(shù)；每個所述的芳基和雜芳基可以被羥基取代或未取代的烷基所取代或未取代，或者可以被羥基，烷氧基，鏈烯基氧基，酰基，酰氧基，鹵原子，硝基，氨基，氨磺?；?，烷基氨基，芳烷氧基，吡啶基，哌啶子基，羧基，烷氧基羰基，酰氨基，氨基羰基，氰基或葡糖醛酸殘基所取代或未取代；所述的環(huán)烷基可以被羥基，烷氧基或＝O所取代或未取代；所述的苯稠合的環(huán)烷基可以被羥基或烷氧基所取代或未取代；每個r，s，v和w獨立地代表0或1；每個Y和Z獨立地代表氮原子，氧原子或硫原子；而且每個p和q獨立地代表1-4的整數(shù)，條件是則(a)倘若R2為氫原子，WR1于2-氧代喹啉的j-位取代；和(b)排除了1，2-二氫-6，7-二甲氧基-2-氧代-N-(苯基甲基)-3-喹啉甲酰胺和N-(1，2-二氫-6，7-二甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)苯甲酰胺。
(4)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中Ra為烷基。
(5)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中X’為-CONRc-(Alka)r-R。
(6)(5)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中Rc為烷基。
(7)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中X’為-(CH2)p-OC(＝Y(jié))-NRd-(Alkb)s-R或-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R。
(8)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中W為-O-；R1為氫原子或具有1-3個碳原子的烷基(該烷基可以被烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫酰基或烷基硫?；〈蛭慈〈?；且R2為-OR6{其中R6代表氫原子或具有1-3個碳原子的烷基(該烷基可以被烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基羰基，?；Ｑ趸?，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫?；蛲榛蝓；〈蛭慈〈?}。
(9)(3)-(8)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中R為芳基，雜芳基或 其中芳基，雜芳基以及式中的每個符號的定義同上。
(10)(3)-(8)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中R為 其中每個符號的定義同上。
(11)(3)-(10)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中W為-O-且R2為-OR6(這里R6為氫原子或烷基)。
(12)(3)-(11)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中WR1的取代位置為苯環(huán)的j-位，且R2的取代位置位苯環(huán)的i-位。
(13)(3)-(6)和(8)-(12)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中Alka為亞烷基且r＝1。
(14)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中該2-氧代喹啉化合物不包括7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氨基芐基)酰胺；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氨基苯基)乙基]酰胺；和7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氨基苯基)酰胺。
(15)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中該2-氧代喹啉化合物不包括W為-O-；R1為烷基；R2為-OR6(其中R6為烷基)；Ra為氫；以及X’為-CONRc-(Alka)r-R(其中Rc為氫原子；Alka為亞甲基，1，2-亞乙基或三亞甲基；r為0或1；且R為芳基或雜芳基)的化合物。
(16)(5)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中R為芳基(該芳基可以被羥基，烷氧基，鏈烯基氧基，酰氧基，鹵原子，芳烷氧基或葡糖醛酸殘基所取代或未取代)。
(17)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中R為苯基以外的芳基，或者為吡啶基以外的雜芳基。
(18)(3)-(17)中任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中該2-氧代喹啉化合物選自7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺(實施例3-1)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氨基芐基)酰胺(實施例3-2)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氨基苯基)乙基]酰胺(實施例3-3)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氨基苯基)酰胺鹽酸鹽(實施例3-4)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-5)；8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺(實施例3-6)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-羥基苯基)乙基]酰胺(實施例3-7)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-8)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-吡啶基甲基)酰胺(實施例3-9)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-哌啶子基乙基)酰胺(實施例3-10)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-嗎啉代乙基)酰胺(實施例3-11)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3-吡啶基甲基)酰胺(實施例3-12)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶基甲基)酰胺(實施例3-13)；8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-苯基乙基)酰胺(實施例3-14)；8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-1 5)；8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺(實施例3-16)；8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺鹽酸鹽(實施例3-17)；8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-18)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(2-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-19)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-20)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基]酰胺(實施例3-21)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺(實施例3-22)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-苯基乙基)酰胺(實施例3-23)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-甲基芐基)酰胺(實施例3-24)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氟芐基)酰胺(實施例3-25)；7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺(實施例3-26)；7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-27)；7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-羥基苯基)乙基]酰胺(實施例3-28)，7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-29)；7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-苯基乙基)酰胺(實施例3-30)；7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-31)；7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-32)；7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-33)；7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-嗎啉代乙基)酰胺(實施例3-34)；8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-35)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-36)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺(實施例3-37)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-嗎啉代乙基)酰胺(實施例3-38)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-吡啶基甲基)酰胺(實施例3-39)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氟芐基)酰胺(實施例3-40)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-羥基苯基)乙基]酰胺(實施例3-41)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-42)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-43)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-嗎啉代乙基)酰胺(實施例3-44)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-45)，7，8-二戊氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(實施例3-46)；8-羥基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-47)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-二羥基芐基)酰胺(實施例3-48)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-羥基-3-甲氧基芐基)酰胺(實施例3-49)；1-O-{2-羥基-5-[(7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫-3-喹啉基)羰基氨基甲基]苯基}葡糖苷酸和1-O-{2-羥基-4-[(7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫-3-喹啉基)羰基氨基甲基]苯基}葡糖苷酸(實施例3-50)；5-[7-甲氧基-3-{(3，4-亞甲基二氧基芐基)氨基甲酰基}-2-氧代-1，2-二氫-8-喹啉基氧基]戊酸(實施例3-51)；5-[7-甲氧基-3-{(3-羥基-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鶀-2-氧代-1，2-二氫-8-喹啉基氧基]戊酸(實施例3-52)；8-(5-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-53)；8-(5-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-羥基-3-甲氧基芐基)酰胺(實施例3-54)；8-(4-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-55)；7-甲氧基-2-氧代-8-(4-氧代戊氧基)-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-56)；8-(3-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-57)；7-甲氧基-2-氧代-8-(3-氧代戊氧基)-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-58)；8-(2-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(實施例3-59)；7，8-二羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(實施例4-1)；8-丁氧基-3-羥基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(實施例5-1)；8-乙氧基-3-羥基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(實施例5-2)；N-(4-氟苯基)氨基甲酸(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲酯(實施例6-1)；N-吡啶-4-基氨基甲酸(8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲酯(實施例6-2)；3-二甲基氨基甲基-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(實施例7-1)；8-丁氧基-3-氨基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(實施例7-2)；8-乙氧基-7-甲氧基-3-嗎啉代甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(實施例7-3)；N-[(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲基]-N’-(4-氟苯基)脲(實施例8-1)和N-[(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲基]-(4-羥基苯基)乙酰胺(實施例8-2)。
(19)2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，該2-氧代喹啉化合物選自7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯(實施例1-1)；7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯(實施例1-2)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯(實施例1-3)；和1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯(實施例1-4)。
(20)2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，該2-氧代喹啉化合物選自7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(實施例2-1)；8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(實施例2-2)；8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(實施例2-3)；7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(實施例2-4)；7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(實施例2-5)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(實施例2-6)；和1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(實施例2-7)。
(21)7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺(實施例3-60)或其可藥用的鹽。
(22)一種藥物組合物，包含作為活性成分的(3)-(21)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽。
(23)大麻素受體調(diào)節(jié)劑，包含作為活性成分的(3)-(21)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽。
(24)末梢大麻素受體調(diào)節(jié)劑，包含作為活性成分的(3)-(21)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，該2-氧代喹啉化合物選擇性地作用于末梢型的大麻素受體。
(25)(3)-(21)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中該2-氧代喹啉化合物為免疫調(diào)節(jié)劑、自體免疫疾病的治療劑、抗過敏劑或抗炎劑。
(26)(3)-(21)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中該2-氧代喹啉化合物為抗炎劑。
(27)一種抗炎劑，其中包含作為活性成分的(1)或(2)的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽。
本文所使用的術(shù)語定義如下術(shù)語“烷基”是指具有1-10個碳原子的基團，該基團可以是直鏈的或支鏈的，明確地講包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、新己基、庚基等。
R2，R2’，R5和R6中的基團優(yōu)選包含1-7碳原子；更優(yōu)選R6中的基團為含有1-6個碳原子的直鏈烷基，最優(yōu)選R6中的基團為甲基。優(yōu)選R3和R4中的基團具有1-4個碳原子。R1，R7，R8和R9中的基團優(yōu)選為具有1-6個碳原子的直鏈烷基；更優(yōu)選為乙基、丙基、丁基或戊基；還更優(yōu)選為丙基、丁基或戊基；最優(yōu)選為戊基。R10，R11，R12和R13中的基團優(yōu)選具有1-4個碳原子；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Re’和Rf中的基團優(yōu)選具有1-4個碳原子；并且更優(yōu)選甲基。
術(shù)語“鏈烯基”是指具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團，具體的實例有乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、庚烯基等。
R6，R7，R8和R9中的基團優(yōu)選含有2-7個碳原子。優(yōu)選R1含有4-7個碳原子。
術(shù)語“炔基”是指具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈基團，具體的實例有乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、庚炔基等。
R6，R7，R8和R9中的基團優(yōu)選含有2-7個碳原子。優(yōu)選R1含有4-7個碳原子。
Alka，Alkb和Alkc中的“亞烷基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈基團，該基團的具體實例有亞甲基、1，2-亞乙基、三亞甲基、四亞甲基等，更優(yōu)選亞甲基或1，2亞乙基。對于Alka而言，特別優(yōu)選的是亞甲基；而且對于每個Alkb和Alkc而言，特別優(yōu)選的也是亞甲基。
Alka，Alkb和Alkc中的“亞鏈烯基”是指具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈基團，該基團的具體實例有亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基等。
術(shù)語“烷氧基”是指其烷基部分相當于上面定義的烷基中具有1-4個碳原子的基團，其具體的實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3-8個碳原子的飽和單環(huán)烷基，其具體的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
優(yōu)選R1，R6，R7和R8中的基團含有3-6個碳原子；優(yōu)選R含有3-7個碳原子，并特別優(yōu)選環(huán)己基。
R1，R6，R7和R8中的“環(huán)烷基烷基”是指這樣的基團，其中的環(huán)烷基部分為上面定義的含有3-6個碳原子的環(huán)烷基，而烷基部分為上面定義的含有1-4個碳原子的烷基。該基團的具體實例有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丙基丁基等。
R1，R6，R7，R8和R中的“芳基”是指具有6-16個碳原子的芳烴基，且具體的實例有苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、茚基、奧基、芴基、菲基、芘基等；優(yōu)選苯基或萘基；特別優(yōu)選苯基。
R1，R6，R7，R8，R12和R13中的“芳基烷基”是指這樣的基團，其中的芳基部分相當于上面定義的芳基，而烷基部分相當于上面定義的具有1-4個碳原子的烷基。其具體的實例有芐基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、萘甲基、聯(lián)苯基甲基等；并且優(yōu)選芐基。
R1，R6，R7，R8和R中的“雜芳基”可以是被氫原子飽和的或未被氫原子飽和的，其具體的實例有吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，惡唑基，異惡唑基，四唑基，噻二唑基，惡二唑基，三嗪基，三唑基，噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，呋喃基，氮雜庚因基，苯并吡喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基，異喹啉基，肉啉基，2，3-二氮雜萘基，喹唑啉基，喹屋啉基，1，8-二氮雜萘基，1，7-二氮雜萘基，1，6-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，噻吩并[2，3-b]吡啶基，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基(morpholyl)，氫化氮雜庚因基(hydroazepinyl)，氫化吲哚基，氫化異吲哚基，氫化喹啉基，氫化異喹啉基等；優(yōu)選吡啶基，噻吩基，哌啶基，哌啶子基，咪唑基，或嗎啉基；更優(yōu)選吡啶基，哌啶基，或嗎啉基；并特別優(yōu)選吡啶基。
表達方式Re和Re’“與相鄰的氮原子一起形成雜芳基”的意思是指其中具有一個或多個氮原子的雜芳基基團；具體地講，該基團包括吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基，嗎啉代，吡唑基，咪唑基，四唑基，三唑基，吡咯基，吡咯啉基，吲哚基，氫化氮雜庚因基，氫化吲哚基，氫化異吲哚基，氫化喹啉基，氫化異喹啉基等；優(yōu)選嗎啉代，哌啶子基或哌嗪基；并特別優(yōu)選嗎啉代。
表達方式R7和R8或R10和R11“與相鄰的氮原子一起形成雜芳基”的含義與上面的表達方式，即與Re和Re’“與相鄰的氮原子一起形成雜芳基”的含義相同。
R1，R6，R7和R8中的“雜芳基烷基”是指這樣的基團，該基團中的雜芳基部分與上面定義的雜芳基相同，該基團中的烷基部分相當于上面定義的具有1-4碳原子的烷基；具體的實例有2-噻吩基甲基、3-呋喃基甲基、4-吡啶基甲基、2-喹啉基甲基、3-異喹啉基等；并優(yōu)選4-吡啶基甲基。
R中的“苯稠合的環(huán)烷基”是指這樣的基團，其環(huán)烷基部分為上面定義的環(huán)烷基；具體的實例有四氫化萘、茚滿等；并且優(yōu)選四氫化萘。
R7和R8中的“?；笔侵隔驶簧鲜龆x的烷基或芳基取代的基因；具體的實例有甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；?、苯甲?；?、萘甲?；?。
此外，每個取代或未取代的基團可以被一個或多個取代基，優(yōu)選1個或2個取代基所取代或未取代。
術(shù)語“鹵原子”是指氟、氯、溴和碘；優(yōu)選氟和氯。
術(shù)語“烷基”、“烷氧基”和“?；钡暮x分別與上面定義的“烷基”、“烷氧基”和“?；?，”相同。
“烷氧基羰基”是指這樣的基團，其中的烷基部分為上面定義的具有1-4個碳原子的烷基；其具體的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等；并優(yōu)選乙氧基羰基。
“烷基氨基”是指烷基部分相當于上面定義的含有1-4個碳原子的烷基的基團，其具體實例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。
“烷硫基”是指這樣的基團，其烷基部分為上面定義的具有1-4個碳原子的烷基；具體的實例有甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“烷基亞硫酰基”是指這樣的基團，其中的烷基部分相當于上面定義的具有1-4個碳原子的烷基；具體的實例有甲基亞硫?；?、乙基亞硫酰基、丙基亞硫?；?、丁基亞硫?；?。
“烷基硫?；笔侵高@樣的基團，其中的烷基部分相當于上面定義的具有1-4個碳原子的烷基；具體的實例有甲基硫?；?、乙基硫?；?、丙基硫?；⒍』蝓；?。
“鏈烯基氧基”是指這樣的基團，其中的鏈烯基部分為上面定義的具有2-4個碳原子的鏈烯基；其實例包括乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基等。
“酰氧基”是指這樣的基團，其中的?；糠值亩x同上，且具體實例為甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等；并且優(yōu)選乙酰氧基。
“酰硫基”是指這樣的基團，其中的?；糠值亩x同上，且具體實例為甲酰硫基、乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基等；并且優(yōu)選乙酰硫基。
“酰氨基”是指這樣的基團，其中的酰基部分的定義同上，且具體實例為甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等；并且優(yōu)選乙酰氨基。
“芳烷氧基”是指這樣的基團，其中的芳烷基部分為上面定義的芳基烷基；其具體的實例有苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、萘甲氧基、聯(lián)苯甲氧基等。
優(yōu)選的Ra是氫原子。
每對WR1和R2的取代位置選自2-氧代喹啉的g-位、h-位、i-位和j-位，但是各自的取代位置互不相同。優(yōu)選的取代位置組合為2-氧代喹啉環(huán)的h-位和i-位，或者為2-氧代喹啉的i-位和j-位，特別優(yōu)選i-位和j-位的組合。優(yōu)選R2取代于i-位。
W優(yōu)選為-O-，-S(O)t-or-NR5-；更優(yōu)選為-O-。當W為-S(O)t-時，t優(yōu)選為0；當W為-NR5-時，優(yōu)選R5為氫原子。
R1優(yōu)選為氫原子或烷基；更優(yōu)選為烷基；并且特別優(yōu)選未取代的烷基。
優(yōu)選的烷基取代基包括烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫?；屯榛蝓；?；特別優(yōu)選的是羥基，羧基或?；?。被任何羥基、羧基和烷基取代的烷基優(yōu)選總共具有5個碳原子。
特別優(yōu)選的取代烷基的具體實例包括2-羥基戊基，3-羥基戊基，4-羥基戊基，5-羥基戊基，2-氧代戊基，3-氧代戊基，4-氧代戊基，和4-羧基丁基。
優(yōu)選的R2分別為除了氫原子之外的基團；這些基團具體地為烷基，-OR6，-NR7R8和-(CH2)u，-S(O)uR9(其中的每個符號的定義同上)；更優(yōu)選的是-OR6，-NR7R8和-(CH2)u，-S(O)uR9；并且特別優(yōu)選的是-OR6。
當R2為-OR6時，優(yōu)選R6為氫原子或烷基；特別優(yōu)選其為烷基。當R2為-NR7R8時，優(yōu)選R7和R8之一為氫原子，而另外一個為烷基。當R2為-(CH2)u，-S(O)uR9時，優(yōu)選u’和u為0，并優(yōu)選R9為烷基。
優(yōu)選的X為-COORb，-CONRc-(Alka)r-R，-(CH2)p-OC(＝Y(jié))-NRd-(Alkb)s-R，-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R，-(CH2)p-OH為-(CH2)q-NReRe’(其中每個符號的定義同上)；特別優(yōu)選X為-COORb或-CONRc-(Alka)r-R；更優(yōu)選X和X’為-CONRc-(Alka)r-R；這種情況下，優(yōu)選Rc為氫原子。
當 X和X’為-(CH2)p-OC(＝Y(jié))-NRd-(Alkb)s-R和-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R時，優(yōu)選Y和Z為氧原子；優(yōu)選p和q為1；優(yōu)選w為1；優(yōu)選s和v為0；并優(yōu)選Re，Rd和Rf為氫原子。
優(yōu)選R為芳基，雜芳基或 (其中每個符號的定義同上)；更優(yōu)選為 在上面的通式中，優(yōu)選A和B為氧原子而優(yōu)選k為1。
優(yōu)選R為未取代的，或者具有被羥基取代或未取代的烷基取代基，或者具有羥基，烷氧基，鏈烯基氧基，?；?，酰氧基，鹵原子，硝基，氨基，氨磺?；榛被?，芳烷氧基，吡啶基，哌啶子基，羧基，烷氧基羰基，酰氨基，氨基羰基，氰基或葡糖醛酸殘基取代基；而且當R具有取代基時，優(yōu)選取代基的數(shù)目為1或2。更優(yōu)選的取代基為可被羥基取代或未取代的烷基，或者為羥基，烷氧基，鹵原子或葡糖醛酸殘基；進一步優(yōu)選的取代基為被羥基取代或未取代的烷基，或者為羥基，烷氧基或鹵原子；特別優(yōu)選的取代基為甲基，羥基或甲氧基。當R為苯基時，取代基的優(yōu)選取代位置在單取代時位于4-位，在雙取代時位于3-位和4-位。
具體地，優(yōu)選的R為4-甲基苯基，4-羥基苯基，3，4-二羥基苯基，4-羥基-3-甲氧基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，3-(6-羧基-3，4，5-三羥基-2-吡喃基氧基)-4-羥基苯基或4-(6-羧基-3，4，5-三羥基-2-吡喃基氧基)-3-羥基苯基；并特別優(yōu)選3，4-二羥基苯基和4-羥基-3-甲氧基苯基。
“可藥用的鹽”具體地包括但不限于堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；有機胺鹽，如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽，N，N’-二芐基乙二胺鹽等；無機酸鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等；有機酸鹽，如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽等；磺酸鹽，如甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽，如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽等。
與大麻素受體有關(guān)的疾病包括自體免疫疾病(例如全身紅斑狼瘡，類風濕性關(guān)節(jié)炎，潰瘍性結(jié)腸炎等)和發(fā)炎性疾病(例如急慢性胰腺炎等)。特別地所發(fā)明的化合物優(yōu)選用于治療用常用抗炎劑難于治療的慢性胰腺炎。
“大麻素受體調(diào)節(jié)劑”是指能夠調(diào)節(jié)大麻素受體的生物學(xué)活性的藥劑，或者是指能夠調(diào)整大麻素受體表達的藥劑；前者包括促效劑、拮抗劑、反向促效劑和能夠強化或降低大麻素受體敏感性的藥劑；而后者包括能夠強化或抑制大麻素受體表達的藥劑。
本發(fā)明還包括各個化合物的多種異構(gòu)體、前藥、代謝產(chǎn)物、水合物和溶劑化物。
術(shù)語“前藥”是指所發(fā)明的化合物的衍生物，其具有可化學(xué)或代謝分解的基團，因而能夠在給藥于活體之后轉(zhuǎn)化成具有原有藥效的原化合物，所述的前藥也包括非共價鍵的復(fù)合物及其鹽。
舉例來說，化合物[I]可按如下方法制備，但該方法不受限于此。
制備方法1 在該式中，R12和R13可以相同或相異并代表氫，烷基，芳基烷基或氰基；其它符號的定義同上。
(步驟1)該步驟中示出的是通過硝化化合物[2]的苯環(huán)上的甲?；徫欢玫交衔颷3]的方法。
可以通過化合物[2]在濃硫酸存在下與發(fā)煙硝酸子溶劑中發(fā)生反應(yīng)得到硝基化合物。
例如，這種溶劑包括醚溶劑，如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甘醇二甲醚等；鹵代溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；以及酸溶劑如乙酸，乙酸酐等；并且優(yōu)選乙酸。
反應(yīng)溫度通常為-50-200℃，并優(yōu)選-10-60℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-48小時，優(yōu)選1-8小時。所得到的硝基化合物可以在堿的存在下于適當?shù)娜軇┲羞M一步與烷基溴化物如溴代戊烷等反應(yīng)，生成化合物[3]。
適宜的堿包括如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫化鈉，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰，二異丙基氨基鋰；并優(yōu)選碳酸鉀。
舉例來說，所述適當?shù)娜軇┌N溶劑如苯，甲苯，二甲苯等；醚溶劑如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甘醇二甲醚等；鹵代溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，丙酮等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；并優(yōu)選二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度通常為-10-200℃，優(yōu)選為0-60℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-48小時，優(yōu)選為1-8小時。
(步驟2)化合物[4]可以根據(jù)常用的方法通過還原化合物[3]的硝基而得到。
(步驟3)化合物[4]可以在存在適當?shù)乃峄驂A的情況下與丙二酸衍生物[5]縮合，得到化合物[6]。所述的丙二酸衍生物包括，例如，丙二酸二乙酯，丙二酸二甲酯，丙二酸二芐酯，氰基乙酸乙酯，氰基乙酸甲酯等；并優(yōu)選丙二酸二甲酯。所述適當?shù)乃岚ǎ?，苯甲酸，?甲苯磺酸，乙酸，甲磺酸，鹽酸，硫酸，硝酸等；優(yōu)選使用苯甲酸。所述的堿包括，例如，氫化鈉，叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉，乙酸銨，乙酸鈉，哌啶，吡啶，吡咯烷，N-甲基嗎啉，嗎啉，三乙胺等；并且優(yōu)選哌啶。
所述的溶劑包括，例如，烴溶劑如苯，甲苯，二甲苯，己烷，庚烷等；醚溶劑如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甘醇二甲醚等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，丙酮等；和醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；并優(yōu)選甲苯。
反應(yīng)溫度通常為0-150℃并優(yōu)選120℃。反應(yīng)時間通常為2-48小時并優(yōu)選24小時。
(步驟4)可以在適當?shù)膲A的存在下，于溶劑中水解化合物[6]得到化合物[7]。
所述的溶劑包括醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；水；或它們的混合溶劑。
所述適當?shù)膲A包括，例如，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫化鈉，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰，二異丙氨基鋰等；并優(yōu)選碳酸鋰。
(步驟5)使已轉(zhuǎn)化成活性羧酸衍生物的化合物[7]與化合物[8]反應(yīng)，得到感興趣的化合物[I]。
所述活性羧酸衍生物包括，例如，用亞硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯等處理羧酸得到的?；u；用縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)鹽酸鹽等使羧酸與1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺等縮合得到的活性酯；羧酸與氯甲酸乙酯、新戊酰氯、氯甲酸異丁酯等反應(yīng)得到的混合酸酐等；優(yōu)選使用的是用EDC鹽酸鹽作縮合劑由N-羥基苯并三唑得到的活性酯。
如果需要，在上面的反應(yīng)中也可以聯(lián)合使用堿。
所述的堿包括，例如，有機胺如三乙胺，吡啶和N-甲基嗎啉；并優(yōu)選三乙胺。
所述的溶劑包括，例如，烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醚溶劑如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甘醇二甲醚等；鹵代溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，丙酮等；并優(yōu)選二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度通常為0-100℃并優(yōu)選0-50℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-24小時并優(yōu)選1-12小時。
制備方法2 在該式中，Rx代表鹵原子；每個R1’和R6’獨立地代表烷基；而Rb的定義同上。 在該式中，Ra’代表烷基；R1’，R6’，Rx，Ra和Rb的定義同上。 在該式中，R1”代表烷基；R1’，R6’，Rx，Ra，Rc，Alka，R和r的定義同上。
(步驟1)用烷基化試劑[10]使化合物[9](3，4-二羥基苯甲醛)在堿存在下發(fā)生反應(yīng)，由此使位于化合物[9]的苯酚4-位的羥基選擇性地烷基化。這樣即可制備化合物[11]。
使用的烷基化試劑包括烷基碘化物如碘代甲烷等；烷基溴化物如溴代甲烷，溴代乙烷，溴代丙烷，溴代丁烷，溴代戊烷等；烷基氯化物如氯代戊烷；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯等；并且優(yōu)選使用烷基溴化物。
所述的堿包括，例如，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰，碳酸銫，碳酸鈣，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫化鈉，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰，二異丙氨基鋰等；并優(yōu)選使用碳酸鋰。
所述的溶劑包括，例如，烴溶劑如苯，甲苯，二甲苯，己烷等；醚溶劑如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甘醇二甲醚等；鹵代溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，丙酮等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；并優(yōu)選使用二甲基甲酰胺反應(yīng)溫度通常為-20-100℃并優(yōu)選0-100℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-48小時并優(yōu)選1-6小時。
(步驟2)化合物[11]可以在濃硫酸存在下于溶液中與發(fā)煙硝酸反應(yīng)，由此一硝化化合物[11]的甲?；泥徫唬玫交衔颷12](這里化合物[12]是指化合物[12a]，化合物[12b]以及它們的混合物)。
所述的溶劑包括，例如，醚溶劑如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甘醇二甲醚等；鹵代溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；醇溶劑如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等；酸溶劑如乙酸，乙酸酐等；優(yōu)選使用的是乙酸。
反應(yīng)溫度通常為-50-200℃并優(yōu)選-10-60℃。
用另一種方法，該步驟中的化合物[12]也可以通過用硝酸鑭和硝酸鈉在一種酸的存在下于溶劑中硝化化合物[11]而得到。
所述的酸包括，例如，苯甲酸，對-甲苯磺酸，乙酸，甲磺酸，鹽酸，硫酸，硝酸等；并且優(yōu)選鹽酸。
所述的溶劑包括，例如上述的溶劑，并優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)溫度通常為-50-200℃并優(yōu)選0-50℃。
(步驟3)用烷基化試劑[13]在堿的存在下使化合物[12]于溶劑中發(fā)生反應(yīng)，由此使位于化合物[12]的苯酚上的羥基烷基化。這樣即可制備化合物[14](其是指對應(yīng)于化合物[12]的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)或其混合物)。
所使用的烷基化試劑包括制備方法2的步驟1中所描述的烷基化試劑；并且優(yōu)選使用烷基溴化物。
所述的堿包括制備方法2的步驟1中所描述的堿；并且優(yōu)選使用碳酸鉀。
所述的溶劑包括制備方法2的步驟1中所描述的溶劑；并優(yōu)選使用二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度通常為-20-200℃并優(yōu)選0-100℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-48小時并優(yōu)選1-24小時。
(步驟4)使化合物[14]與丙二酸在溶劑中反應(yīng)，由此使化合物[14]的甲?；糠置撍s合。這樣即可制備化合物[15](其是指對應(yīng)于化合物[12]的區(qū)域異構(gòu)體或其混合物)。
所述的溶劑包括制備方法2的步驟2中所描述的溶劑；并優(yōu)選乙酸。
反應(yīng)溫度通常為-20-200℃并優(yōu)選0-100℃。反應(yīng)時間通常為2-72小時，但是優(yōu)選3-24小時。
(步驟5)在堿的存在下于溶劑中用烷基化試劑[16]酯化化合物[15]，由此來保護羧基。該反應(yīng)可制備化合物[17](其是指對應(yīng)于化合物[15]的區(qū)域異構(gòu)體或其混合物)。
所述的烷基化試劑包括制備方法2的步驟1中所描述的烷基化試劑；并且優(yōu)選使用碘甲烷。
所述的堿包括制備方法2的步驟1中所描述的堿；并且優(yōu)選使用碳酸鉀。
所述的溶劑包括制備方法2的步驟1中所描述的溶劑；并優(yōu)選二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度通常為-20-200℃并優(yōu)選0-50℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-48小時并優(yōu)選1-24小時。
(步驟6)在化合物[17]的硝基根據(jù)常用方法還原之后，即可縮合該化合物以創(chuàng)立α-喹諾酮骨架。該反應(yīng)可制備化合物[I-1a]，化合物[I-1a']或它們的混合物。
(步驟7)用烷基化試劑[18]根據(jù)制備方法2的步驟3中所描述方法烷基化化合物[I-1a]，化合物[I-1a’]或它們的混合物。該反應(yīng)烷基化了喹諾酮部分的NH部分，并因此而制備了相應(yīng)的化合物[I-1b]，化合物[I-1b’]或它們的混合物。
(步驟8)根據(jù)常用的方法水解化合物[I-1a]，化合物[I-1a’]，化合物[I-1b]或化合物[I-1b’]的酯化部分，得到相應(yīng)的化合物[I-2a]，化合物[I-2a']，化合物[I-2b]和化合物[I-2b’](這四種化合物組成化合物[I-2])。
(步驟9)可以處理已轉(zhuǎn)化成活性羧酸衍生物的化合物[I-2]，并使之與化合物[8]在溶劑中進行酰胺縮合，得到化合物[I-3]。
所述的活性羧酸衍生物包括，例如，用亞硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯等處理羧酸得到的酰基鹵；用縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)鹽酸鹽等使羧酸與1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺等縮合得到的活性酯；羧酸與氯甲酸乙酯、新戊酰氯、氯甲酸異丁酯等反應(yīng)得到的混合酸酐；優(yōu)選使用的是用EDC鹽酸鹽作縮合劑由N-羥基苯并三唑得到的活性酯。
如果需要，在上面的反應(yīng)中也可以聯(lián)合使用堿。所述的堿包括，例如，有機胺如三乙胺，吡啶和N-甲基嗎啉；并優(yōu)選三乙胺。
所述的溶劑包括，例如，烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醚溶劑如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甘醇二甲醚等；鹵代溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶劑如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈，丙酮等；并優(yōu)選二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度通常為0-100℃并優(yōu)選0-50℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-24小時并優(yōu)選1-12小時。
(步驟10)在溶劑中用路易斯(Lewis)酸處理化合物[I-3]，由此使其醚部分去烷基化。該反應(yīng)可制備化合物[I-4]。
所述的路易斯酸包括，例如，四氯化鈦，氯化鋁，溴化鋁，三甲基甲硅烷基碘化物，三氯化硼，三溴化硼等；并優(yōu)選三溴化硼。可以聯(lián)合使用如硫代苯酚，乙硫醇等硫化合物。
所述的溶劑包括，例如，烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醚溶劑如四氫呋喃，二甘醇二甲醚等；鹵代溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；并且優(yōu)選二氯甲烷。
反應(yīng)溫度通常為-100-100℃并優(yōu)選-80-0℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-24小時，但是優(yōu)選30分鐘-5小時。
在該制備方法中，也可以用下列方法得到化合物[I-3]，即用化合物[8]按制備方法2的步驟9中所描述的方式縮合化合物[I-2a]，[I-2a’]或其混合物，然后按制備方法2的步驟7中所描述的方式烷基化喹諾酮骨架的NH部分。
用另一種方法，也可以這樣得到化合物[I-3]，即跳過步驟3，用步驟4及其后面的方法處理化合物[12]使7-取代的8-羥基-2-氧代喹啉成環(huán)，然后進行步驟9的酰胺縮合，緊接著用步驟3的方法進行烷基化。因而，可以使用不同的步驟組合進行制備。
制備方法3 在該式中，每個符號的定義同上。
(步驟1)在溶劑中，用還原劑處理由制備方法1或制備方法2得到的化合物[I-2]，由此還原化合物[I-2]的羧基。在該步驟中，通過該反應(yīng)得到化合物[I-5]。
所述的還原劑包括如硼烷等普通的羧基還原劑，但是優(yōu)選使用羧酸轉(zhuǎn)化成活性的羰基衍生物之后再還原的方法。
所述的活性羧酸衍生物包括，例如，混合酸酸酐，該混合酸酸酐可以通過羧酸與氯甲酸異丙酯、氯甲酸乙酯、新戊酰氯、氯甲酸異丁酯等反應(yīng)而得到；并且優(yōu)選由氯甲酸異丙酯得到的活性酯。
如果需要，在上述反應(yīng)中也可以聯(lián)合使用堿。所述的堿包括，例如，有機胺，如三乙胺，吡啶和N-甲基嗎啉；并優(yōu)選三乙胺。還原活性羧酸使用的是硼氫化鈉，硼氫化鋰等；并優(yōu)選硼氫化鋰。
所述的溶劑包括，例如，烴溶劑如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醚溶劑如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甘醇二甲醚等；鹵代溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；并優(yōu)選四氫呋喃。
在該反應(yīng)中，某些情況下在還原之后需要進行堿處理。在該反應(yīng)中所使用的堿包括氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鉀，碳酸鈉等；并優(yōu)選氫氧化鈉。反應(yīng)溫度通常為-20-100℃并優(yōu)選-10-30℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-24小時并優(yōu)選1-12小時。
(步驟2)在存在堿的情況下，用異氰酸酯或硫代異氰酸酯化合物[20]于溶液中處理化合物[I-5]，得到化合物[I-6]。
所述的異氰酸酯和硫代異氰酸酯包括，例如，異氰酸芳烷基酯如異氰酸卞酯等；和異氰酸芳基酯如異氰酸苯酯，異氰酸4-氟苯酯，異氰酸吡啶-4-基酯等；并優(yōu)選異氰酸芳基酯。
所述的堿包括，例如，有機胺，如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉等；并優(yōu)選三乙胺。
所述的溶劑包括制備方法2的步驟1中所描述的溶劑；并優(yōu)選氯仿。
反應(yīng)溫度通常為-20-100℃并優(yōu)選-10-30℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-24小時并優(yōu)選1-12小時。
(步驟3)在溶劑中，先用?；忍幚砘衔颷I-5]，再在堿的存在下用胺化合物[21]處理，得到化合物[I-7]。
所述的?；劝谆酋Ｂ?，對甲苯磺酰氯，苯磺酰氯等；并優(yōu)選甲磺酰氯。
所述的堿包括，例如，有機胺，如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉等；并優(yōu)選三乙胺。
所述的溶劑包括制備方法2的步驟1中所描述的溶劑；并優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)溫度通常為-20-100℃并優(yōu)選-10-30℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-24小時并優(yōu)選1-12小時。
(步驟4)在化合物[I-7]中，當至少Re’為氫原子時，化合物[I-7]可以與異氰酸酯或硫代異氰酸酯化合物[22]在溶劑中進行偶聯(lián)反應(yīng)，生成相應(yīng)的化合物[I-8]。
所述的異氰酸酯和硫代異氰酸酯包括制備方法3的步驟1中所描述的那些；并優(yōu)選使用異氰酸芳基酯。
如果需要，在上述反應(yīng)中也可以聯(lián)合使用堿。所述的堿包括，例如，有機胺，如三乙胺，吡啶和N-甲基嗎啉；并優(yōu)選三乙胺。
所述的溶劑包括制備方法2的步驟1中所描述的溶劑；并優(yōu)選二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度通常為0-100℃并優(yōu)選0-50℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-24小時并優(yōu)選1-12小時。
(步驟5)在化合物[I-7]中，當至少Re’為氫原子時，化合物[I-7]可以與活化的羧酸衍生物在溶劑中進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物[I-8’]。
在使用活化羧酸衍生物進行的偶聯(lián)反應(yīng)中使用的羧酸衍生物包括酰基鹵，活性酯，混合酸酐等，這些衍生物是通過制備方法2的步驟9中所描述的方法由羧酸[23]得到的；并優(yōu)選以EDC鹽酸鹽作為縮合劑由N-羥基苯并三唑得到的活性酯。
所述的溶劑包括制備方法2的步驟1中所描述的溶劑；并優(yōu)選二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度通常為0-100℃并優(yōu)選0-50℃。反應(yīng)時間通常為15分鐘-24小時并優(yōu)選1-12小時。
按上述方式制備的化合物[I]可以通過已知的方法如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜等進行分離和純化。
此外，根據(jù)前述的已知方法可以制備化合物[I]的可藥用的鹽和化合物[I]的各種異構(gòu)體。
化合物[I]及其可藥用的鹽，對哺乳動物中已知與大麻素受體有關(guān)的，特別是與末梢細胞組織有關(guān)的疾病(免疫疾病，各種類型的炎癥，過敏性疾病等)具有藥物作用。
換句話說，化合物[I]及其可藥用的鹽選擇性地作用于大麻素受體，特別是選擇性地作用于末梢的大麻素受體，因而具有優(yōu)異的免疫調(diào)節(jié)作用、抗炎作用和抗過敏作用，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較小。
這樣，化合物[I]及其可藥用的鹽就可以用作大麻素受體(特別是末梢大麻素受體)的調(diào)節(jié)劑、免疫調(diào)節(jié)劑、自體免疫疾病的治療劑、抗炎劑和抗過敏劑。
當化合物[I]或其可藥用的鹽以藥物組合物形式使用時，它們一般可以用標準的方法與可藥用的載體，賦形劑，稀釋劑，填充劑，崩解劑，穩(wěn)定劑，防腐劑，緩沖劑，乳化劑，芳香劑，著色劑，甜味劑，增粘劑，調(diào)味劑，增溶劑，或其它添加劑如水；植物油；醇如乙醇或苯甲醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，凝膠，乳糖；或糖類如淀粉，硬脂酸鎂，滑石，羊毛脂，凡士林等一起制成片劑、丸劑、粉劑、顆粒、栓劑、注射劑、滴眼劑、液體、膠囊、troaches、氣溶膠、酏劑、懸浮液、乳液、糖漿等。該組合物可以口服，也可以不經(jīng)腸胃給藥。
劑量取決于疾病的類型和狀況、給藥化合物的類型和給藥途徑、病人的年齡、性別和體重等。一般地，化合物[I]的成人日用劑量為0.1-1000毫克，優(yōu)選1-300毫克，口服時每日一次，或可分成多次。
此外，本發(fā)明的化合物可用作動物藥。
本發(fā)明的最佳實施方式參照下面的實施例更具體地闡述本發(fā)明。但是，本發(fā)明不受這些實施例的限制。
參考例14-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯甲醛將異香草醛(200g)，乙酸(700ml)和濃硫酸(0.2ml)混合并將所得到的懸浮液冷卻至0℃，在30分鐘內(nèi)向其中滴加發(fā)煙硝酸(57.2ml)的乙酸(200ml)溶液。攪拌該混合物40分鐘，然后向其中加水(400ml)，并通過過濾收集結(jié)晶，得到3-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛和3-羥基-4-甲氧基-6-硝基苯甲醛混合物(56.4g)。
將所得到的混合物與二甲基甲酰胺(700ml)混合，并連續(xù)地向該溶液中加入碳酸鉀(136.7g)和溴代戊烷(127.7ml)。100℃攪拌4小時之后，過濾該反應(yīng)溶液，并通過加水(600ml)和加入比例為1∶1的己烷與乙酸乙酯的混合物(600ml)進行分離。水層用比例為1∶1的己烷與乙酸乙酯的混合物(600ml)萃取，然后將合并后的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾出干燥劑，并在減壓下濃縮。通過過濾收集所得到的結(jié)晶。濃縮濾液，并通過過濾收集所得到的結(jié)晶。再重復(fù)上述操作，并濃縮濾液，得到4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯甲醛，其為紅色的油狀物(117g)。合并濾出的結(jié)晶，得到4-甲氧基-6-硝基-3-戊氧基苯甲醛，其為黃色的結(jié)晶(90.1g)(表1)。
參考例22-氨基-4-甲氧基-3-戊氧基苯甲醛將在參考例1中得到的4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯甲醛(2.213g)溶解于乙醇(22ml)，并向其中加入氯化錫二水合物(9.34g)。加熱回流4小時之后，將反應(yīng)溶液用冰冷卻，并向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液以使之呈堿性。然后用乙酸乙酯(50ml)萃取該溶液，并用無水硫酸鈉干燥有機層，濾出干燥劑，并在減壓下濃縮。所得到的剩余物用硅膠柱色譜(洗脫液正己烷與乙酸乙酯的5∶1混合物)純化，得到2-氨基-4-甲氧基-3-戊氧基苯甲醛(1.675g)(表1)。
參考例33-羥基-4-甲氧基苯甲醛將3，4-二羥基苯甲醛(2.76g，20mmol)溶解于DMF(15ml)，并向其中連續(xù)地加入碘甲烷(37.4ml，60mmol)和無水碳酸鋰(4.4g，60mmol)。待在外部溫度為90℃的情況下攪拌1.5小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濾出無機鹽。向濾液中加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)以調(diào)整水層的pH為7-8，并用乙酸乙酯(300ml×2)萃取該溶液。合并后的有機層用飽和的氯化鈉水溶液(300ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾出干燥劑，并減壓濃縮，得到標題化合物(2.5g，82.2％)(表1)。
參考例43-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4a)3-羥基-4-甲氧基-6-硝基苯甲醛(4b)將按與參考例3相同方式得到的3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(15.2g，0.1mol)溶解于THF(150ml)，向其中加入硝酸鈉(8.5g，0.1mol)和硝酸鑭六水合物(8.7g，0.2mol)，然后在20分鐘內(nèi)滴加濃鹽酸與水的比例為1∶1的混合物(70ml)。室溫下攪拌該混合物40分鐘，并用水(50ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和飽和的氯化鈉水溶液(100ml)連續(xù)地洗滌分離出來的有機層，用無水硫酸鎂干燥，濾出干燥劑并減壓濃縮，得到標題化合物4a和4b的混合物，其為淺紅色的結(jié)晶(4a∶4b＝1∶1，13.3g，產(chǎn)率67.5％)(表2)。
參考例54-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯甲醛(5a)4-甲氧基-6-硝基-3-戊氧基苯甲醛(5b)將參考例4中得到的3-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4a)與3-羥基-4-甲氧基-6-硝基苯甲醛(4b)(4a∶4b＝1∶1，12.3g，62.4mmol)的混合物溶解于DMF(20ml)，并向其中連續(xù)地加入溴代戊烷(11.3g，74.9mmol)和無水碳酸鉀(12.9g，93.6mmol)。待在外部溫度為90℃的情況下攪拌1.5小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濾出無機鹽。向濾液中加入飽和的氯化銨水溶液(200ml)以調(diào)整水層的pH為7-8，并用乙酸乙酯(300ml×2)萃取該溶液。合并后的有機層用飽和的氯化鈉水溶液(300ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾出干燥劑，并減壓濃縮，得到標題化合物5a和5b的混合物粗產(chǎn)物(5a∶5b＝1∶1，17.12g，定量)(表2和3)。該粗產(chǎn)物立即用于后續(xù)反應(yīng)。
參考例62-(4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯亞甲基)丙二酸(6a)2-(4-甲氧基-2-硝基-5-戊氧基苯亞甲基)丙二酸(6b)將在參考例5中得到的4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基-苯甲醛(5a)和4-甲氧基-6-硝基-3-戊氧基苯甲醛(5b)(5a∶5b＝1∶1，17.12g，64.1mmol)的混合粗產(chǎn)物溶解于乙酸(190ml)，向其中加入丙二酸(20g，192mmol)，并將該混合物在外部溫度為60℃的情況下攪拌16小時。待向該反應(yīng)溶液中加入甲苯(100ml×2)并通過共沸蒸餾除去乙酸之后，向剩余物中加入氫氧化鈉水溶液，將該水溶液的pH調(diào)整為7-8，并用乙酸乙酯(200ml×2)洗滌該溶液。水層用濃鹽酸酸化(pH＝1-2)，并用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。合并后的有機層用飽和的氯化鈉水溶液(300ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾出干燥劑并減壓濃縮，得到標題化合物6a和6b的混合粗產(chǎn)物(6a∶6b＝1∶1，23.3g，超重)(表3)。該粗產(chǎn)物立即用于后續(xù)反應(yīng)。
參考例72-(4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯亞甲基)丙二酸二甲酯(7a)2-(4-甲氧基-2-硝基-5-戊氧基苯亞甲基)丙二酸二甲酯(7b)將在參考例6中得到的2-(4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基-苯亞甲基)丙二酸(6a)和2-(4-甲氧基-2-硝基-5-戊氧基-苯亞甲基)丙二酸(6b)的粗產(chǎn)物(6a∶6b＝1∶1，23.4g，64.1mmol)溶解于DMF(160ml)，向其中加入碘甲烷(17.6ml，282mmol)和無水碳酸鉀(26.6g，192mmol)。室溫下攪拌該混合物1.5小時，向其中加入飽和的氯化銨水溶液(800ml)，并用乙酸乙酯(300ml×2)洗滌該溶液。合并后的有機層用水(300ml)和飽和的氯化鈉水溶液(300ml)連續(xù)地洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾出干燥劑并減壓濃縮，得到標題化合物7a和7b的混合粗產(chǎn)物(7a∶7b＝1∶1，23.2g，94.8％)(表4)。該粗產(chǎn)物立即用于后續(xù)反應(yīng)。
參考例81-甲基-4-溴-1-叔丁基二甲基甲硅烷基醚步驟1將2-甲基四氫呋喃(5.07g，41.7mmol)溶解于三氯甲烷(36ml)，并向其中加入四乙基溴化銨(9.2g，43.8mmol)。室溫下于10分鐘內(nèi)向該溶液滴加三氟化硼合乙醚(5.56ml，43.8mmol)。室溫下攪拌16小時之后，用冰冷卻該反應(yīng)溶液，并向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(40ml)以分離出有機層。水層進一步用三氯甲烷(40ml)萃取，而合并后的有機層用水(40ml)和飽和的氯化鈉水溶液(40ml)連續(xù)地洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濾出干燥劑并減壓濃縮，得到1-甲基-4-溴-1-丁醇(5.07g，72.8％)，其為淺黃色油狀物。該產(chǎn)物立即用于后續(xù)反應(yīng)。
DMSO-d6，400MHz4.4(bs，1H)，3.5-3.7(m，1H)，3.53(t，2H，J＝6.8Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.3-1.5(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.2Hz)。
步驟2將步驟1中得到的1-甲基-4-溴-1-丁醇(5.07g，30.4mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)，并在用冰冷卻時向其中連續(xù)地加入叔丁基二甲基氯硅甲烷(9.64g，36.5mmol)和咪唑(4.89g，45.6mmol)。室溫下攪拌7小時之后，再用冰冷卻該反應(yīng)溶液，并向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)以分離出有機層。該有機層用水(50ml)和飽和的氯化鈉水溶液(50ml)連續(xù)地洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾出干燥劑并減壓濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜(洗脫液己烷與乙酸乙酯的100∶1混合物)純化，得到標題化合物(6.35g，74.3％)。
DMSO-d6，400MHz3.8-3.9(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，1.5-1.6(m，2H)，1.13(d，3H，J＝6.1Hz)，0.87(s，9H)，0.04(s，6H)。
實施例1-17-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯將在參考例2中得到的2-氨基-4-甲氧基-3-戊氧基苯甲醛(1.675g)溶解于甲苯(16ml)，向其中加入丙二酸二甲酯(2.40ml)、哌啶(1.04ml)和苯甲酸(80ml)，并將該混合物在外部溫度為120℃的情況下攪拌27小時。待反應(yīng)溶液冷卻至室溫之后，向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(1600ml)以分離出有機層，并用甲苯(30ml)萃取水層。合并后的有機層用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾出干燥劑并減壓濃縮。剩余物用硅膠柱色譜(洗脫液氯仿與乙酸乙酯的1∶1混合物)純化，得到標題化合物(251mg)(表5)。
實施例1-2(與實施例1-1同時合成)7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯(實施例1-1)7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯(實施例1-2)將在參考例7中得到的2-[(4-甲氧基-2-硝基-3-戊基-氧基苯基)亞甲基]丙烷-1，3-二羧酸二甲酯(7a)和2-[(4-甲氧基-2-硝基-5-戊氧基苯基)亞甲基]丙烷-1，3-二羧酸二甲酯(7b)粗產(chǎn)物(7a∶7b＝1∶1，23.1g，60.6mmol)溶解于乙酸(260ml)和水(17ml)中，并以外部溫度為60℃的溫度加熱該溶液。在注意泡騰的情況下，向該反應(yīng)溶液中逐漸地加入還原鐵(27.1g，48.5mmol)，并將該混合物在90℃的外部溫度下進一步攪拌1.5小時。過濾之后，向濾液中加水(500ml)，并用乙酸乙酯(300ml×2)萃取該溶液。合并后的有機層用1％的鹽酸水溶液(500ml)和飽和的氯化鈉水溶液(300ml)連續(xù)地洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾出干燥劑并減壓濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜(洗脫液正己烷與乙酸乙酯的1∶1混合物)純化，得到實施例1-1(8.56g，44.2％)和實施例1-2(4.83g，25.0％)的標題化合物，其為淺黃色的結(jié)晶(表5)。同時得到7a和7b(7a∶7b＝1∶1，23.2g，94.8％)的粗產(chǎn)物。
實施例1-31-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯將按與實施例1-1相同方式得到的7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯(1.02g，3.2mmol)溶解于DMF(10ml)，并向該溶液中加入碘甲烷(0.4ml，6.4mmol)和無水碳酸鉀(0.89g，6.4mmol)。當該混合物在60℃的外部溫度下攪拌1.5小時之后，向其中加入飽和的氯化銨水溶液(80ml)，將溶液的pH調(diào)整到8，并用乙酸乙酯(50ml×2)洗滌該溶液。合并后的有機層用飽和的氯化鈉水溶液(50ml)連續(xù)地洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濾出干燥劑并減壓濃縮。剩余物用硅膠柱色譜(洗脫液氯仿與乙酸乙酯的10∶1混合物)純化，得到標題化合物(532mg，49.9％)(表5)。
實施例1-4中示出的化合物是按與參考例和上述實施例1-3相同的方式得到的。該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)見表6。
實施例2-17-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸將在實施例1-1中得到的7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯(240mg)溶解于甲醇(7ml)和水(3ml)，向其中加入氫氧化鈉(120ml)，并于室溫下攪拌該溶液1.5小時。當用冰冷卻反應(yīng)容器時，加入濃鹽酸使該溶液酸化，并用乙酸乙酯(20ml)萃取之。用無水硫酸鈉干燥有機層，濾出干燥劑并減壓濃縮，得到標題化合物(228ml)(表6)。
實施例2-2至2-7中示出的化合物是按與參考例和上述實施例2-1相同的方式得到的。該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)見表6至8。
實施例3-17-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺將實施例2-1中得到的7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(30.0mg)、2-吡啶-4-基乙基胺(36.0mg)和1-羥基苯并三唑水合物(17.3mg)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)，并一邊用冰冷卻一邊連續(xù)地向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(24.5mg)。反應(yīng)溶液于室溫下攪拌5小時之后，向其中加入乙酸乙酯(3ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(3ml)。分離出有機層，并用無水硫酸鈉干燥，濾出干燥劑并減壓濃縮。得到的剩余物經(jīng)柱色譜(洗脫液氯仿與甲醇的25∶1混合物)純化，得到標題化合物(35mg)，其為無色的結(jié)晶(表8)。
實施例3-2至3-4中示出的化合物是按與上述實施例3-1相同的方式得到的。該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)見表9。
實施例3-57-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺將按與實施例2-1相同方式得到的7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(50mg，0.164mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)，并向其中加入DMF(cat.)，隨后加入亞硫酰氯(0.018ml，0.24mmol)，然后將該溶液在室溫下攪拌1.0小時。向反應(yīng)溶液中加入甲苯(4ml×2)以通過蒸發(fā)作用除去過量的酸和亞硫酰氯，并得到淺黃色結(jié)晶的酰基氯。將該結(jié)晶溶解于二氯甲烷(1ml)，并將該溶液滴加到單獨制備的3，4-亞甲基二氧基芐基胺(0.08ml，0.655mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，然后將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮該反應(yīng)溶液，剩余物經(jīng)柱色譜(洗脫液氯仿與乙酸乙酯的10∶1混合物)純化，得到標題化合物(47mg，65.4％)(表10)。
實施例3-6至3-54和3-60中示出的化合物是按與參考例和上述實施例3-1與3-5相同的方式得到的。該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)見表10-26和28。
實施例3-558-(4-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺按通常的方式，用參考例8中得到的1-甲基-4-溴-1-叔丁基-二甲基甲硅烷基醚對8-羥基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺(503mg；實施例3-47)進行烷基化，然后除去叔丁基甲硅烷基，得到標題化合物(493mg)(表26)。
實施例3-56至3-59中示出的化合物是按與上述實施例3-55相同的方式得到的。該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)見表27和28。
實施例4-17，8-二羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺將按與實施例3-5方式相同得到的7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(340mg，0.80mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)，并于內(nèi)部-60℃和氮氣流下向其中滴加三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液；2.4ml，2.4mmol)。將該溶液溫熱至室溫，并攪拌0.5小時。將反應(yīng)溶液倒入冰水(40ml)中以使結(jié)晶沉淀。用過濾收集這些結(jié)晶，用水(10ml)洗滌，并在減壓下干燥，得到標題化合物(247.5mg，90.7％)(表29)。
實施例5-18-丁氧基-3-羥基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉將按與實施例2-1相同方式得到的8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(1.46g，5.00mmol)溶解于THF(20ml)，并一邊用冰冷卻一邊連續(xù)地向其中加入三乙胺(1.53ml，11.0mmol)氯甲酸異丙酯(1.35g，11.0mmol)。該溶液在同樣溫下攪拌15分鐘之后，一邊用冰冷卻一邊向其中加入硼氫化鈉水溶液(2.08g，55.0mmol，20ml)，并在相同溫度下進一步攪拌該溶液1小時。向該溶液中加入50％的氫氧化鈉水溶液(20ml)，然后將其在室溫下攪拌1小時，其后向其中加入水(50ml)和氯仿(50ml)，以分離出有機層。水層進一步用氯仿(30ml)萃取，并用硫酸鎂干燥合并后的有機層，濾出干燥劑并減壓濃縮。所得到的剩余物經(jīng)柱色譜(洗脫液己烷與乙酸乙酯的1∶3混合物)純化，得到標題化合物(1.28g，產(chǎn)率92％)，其為無色的結(jié)晶(表29)。
實施例5-2中示出的化合物是按與上述實施例5-1相同的方式得到的。該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)見表29。
實施例6-1N-(4-氟苯基)氨基甲酸(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲酯將按與實施例5-1相同方式得到的8-丁氧基-3-羥基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(100mg，0.361mmol)溶解于氯仿(1ml)，并一邊用冰冷卻一邊連續(xù)地向其中加入三乙胺(10μl)和異氰酸4-氟苯酯(45μl，0.396mmol)。在相同溫度下攪拌該混合物5小時，向其中加入甲醇(100μl)，并在減壓下濃縮。將所得剩余物溶解于THF，用所得到的溶液將硅膠調(diào)制成漿，該溶液經(jīng)柱色譜(洗脫液己烷與乙酸乙酯的1∶3混合物)純化，得到標題化合物(128mg，產(chǎn)率86％)，其為無色的結(jié)晶(表30)。
實施例6-2N-吡啶-4-基氨基甲酸(8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲酯將按與實施例5-1相同方式得到的8-乙氧基-3-羥基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲酯(100mg，0.4mmol)懸浮于二氯甲烷(1.5ml)中，并一邊用冰冷卻一邊向其中加入吡啶(39μl，0.48mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(97mg，0.48mmol)。相同溫度下攪拌該混合物1小時。待反應(yīng)完成之后，加入二甲基甲酰胺(1.5ml)，然后一邊用冰冷卻一邊向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(280μl，2.0mmol)和4-氨基吡啶(188mg，2.0mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌15小時。待反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物中加入氯仿(15ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(15ml)以進行分離。有機層用無水硫酸鈉干燥，濾出干燥劑并濃縮。所得剩余物經(jīng)制備薄層色譜(展開液氯仿與甲醇的90∶10混合物)純化，得到標題化合物(56mg，產(chǎn)率38％)，其為淺黃色的結(jié)晶(表30)。
實施例7-13-二甲基氨基甲基-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-喹啉將按與實施例5-1相同方式得到的8-乙氧基-3-羥基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(200mg，0.80mmol)溶解于THF(5ml)，并一邊用冰冷卻一邊連續(xù)地向其中加入三乙胺(134μl，0.96mmol)和甲磺酰氯(68μl，0.88mmol)。在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘，向其中一次加入40％的二甲胺水溶液(7.0ml)，并進一步在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水(20ml)和氯仿(20ml)，并分離出有機層。水層用氯仿(10ml)進一步萃取，并濃縮合并后的有機層。將所得剩余物溶解于1N的鹽酸(5ml)，所得溶液用乙酸乙酯(5ml×3)洗滌該溶液3次。水層用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，并用氯仿(5ml×2)萃取2次。合并后的有機層用硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮，并用己烷洗滌得到的剩余物，從而得到標題化合物(128mg，產(chǎn)率58％)，其為無色的結(jié)晶(表30)。
實施例7-28-丁氧基-3-羥基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉將按與實施例5-1相同方式得到的8-丁氧基-3-羥基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(431mg，1.55mmol)溶解于THF(10ml)，并一邊用冰冷卻一邊連續(xù)地向其中加入三乙胺(260μl，1.87mmol)和甲磺酰氯(132μl，1.71mmol)。在相同溫度下攪拌該混合物20分鐘，向其中一次加入28％的氨水溶液(20ml)，并進一步在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水(20ml)和氯仿(20ml)，并分離出有機層。水層用氯仿(10ml)進一步萃取，并用硫酸鎂干燥合并后的有機層，濾出干燥劑并減壓濃縮。得到的剩余物經(jīng)柱色譜(洗脫液氯仿、甲醇和氨水的90∶10∶1混合物)純化，得到標題化合物(146mg，34％)，其為無色的結(jié)晶(表31)。
實施例7-3中示出的化合物是按與上述實施例7-1或7-2相同的方式得到的。該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)見表31。
實施例8-1N-[(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-甲基]-N’-(4-氟苯基)脲將按與實施例7-2相同方式得到的8-丁氧基-3-氨基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(56.6mg，0.205mmol)溶解于氯仿(1ml)，并一邊用冰冷卻一邊連續(xù)地向其中加入異氰酸4-氟苯基酯(25.6μl，0.225mmol)。在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘，向其中加入甲醇(30μl)和三乙胺(30μl)，并進一步攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液在減壓下濃縮，并用甲苯洗滌得到的剩余物，得到標題化合物(73mg，產(chǎn)率86％)，其為無色的結(jié)晶(表31)。
實施例8-2N-[(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)-甲基]-(4-羥基苯基)乙酰胺將在實施例7-2中得到的8-丁氧基-3-氨基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉(77.7mg，0.281mmol)、4-羥基苯乙酸(47.0mg，0.309mmol)和N-羥基苯并三唑(41.8mg，0.309mmol)溶解于DMF(3ml)，向其中連續(xù)地加入EDC(59.2mg，0.309mmol)和三乙胺(30μl)。將該混合物在50℃下攪拌3小時，然后向其中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(3ml)和甲苯(5ml)。用過濾收集沉淀的結(jié)晶，并用水、1N的鹽酸、水和乙酸乙酯連續(xù)地洗滌，得到標題化合物(88mg，產(chǎn)率76％)，其為無色的結(jié)晶(表32)。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32 藥理實驗[1]結(jié)合試驗(體外)用表達于CHO細胞中的人類中樞型大麻素受體(人類CB1-CHO，下文中稱作hCB1)和人類末梢型大麻素受體(人類CB2-CHO，下文中稱作hCB2)的膜部分作樣品。將參照物(hCB1∶20μg/ml，hCB2∶5μg/ml)、標記的配體([3H]Win55212-2，2nM)和未標記的配體(Win55212-2)或試驗化合物加到24-孔的圓底板上，并將該板在30℃溫育90分鐘。用50mM含0.2％BSA的Tris-HBSS作試驗緩沖劑。溫育之后，將混合物過濾(Packard，Unifilter 24GF/B)并干燥，然后向其中加入閃爍液(Packard，Microsint-20)，以測定樣品(Packard，Top count A9912V)的放射性。通過加入過量的Win55212-2(10μM)測定非特異性結(jié)合，并通過從總的結(jié)合中減去非特異性結(jié)合而計算出特異性結(jié)合，所述總的結(jié)合是通過只加入標記的配體測定的。將試驗化合物溶解于DMSO使其在DMSO中的最終濃度為0.1％。IC50值是由特異性結(jié)合中被結(jié)合的試驗化合物的比例確定的，而試驗化合物Ki值是由IC50值和[3H]Win55212-2的Kd值計算出來的。中樞型受體的Ki值/末梢型受體的Ki值(C/S)，也是計算出來的，并作為試驗化合物對末梢型受體選擇性的指標。結(jié)果見表33至36。
表33

表34

表35

表36
角叉菜膠誘導(dǎo)的足掌水腫模型(paw edema model)(體內(nèi))使用C57BL/6J小鼠(6-8周齡)。給藥前，測量右后足掌的體積(Unicom，Prethysumometter TK-101)，2小時之后，將溶解于橄欖油的試驗化合物按10ml/kg口服給藥。給藥1小時之后，將50μl 1％的角叉菜膠于標準鹽水中的溶液皮下給藥于右后足掌的足墊。3小時之后，測量后足掌的體積并與初始體積相比較。結(jié)果見表37。
表37
在?；悄懰嵴T導(dǎo)大鼠胰腺炎的模擬實驗中，本發(fā)明的化合物顯示出可以顯著地抑制胰腺炎和胰腺出血。
下面給出制劑的實例，但不是限制本發(fā)明。
制劑的實例(a)實施例1-1的化合物10g(b)乳糖50g(c)玉米淀粉15g(d)羧基甲基纖維素鈉44g(e)硬脂酸鎂1g用水將全部的(a)、(b)和(c)與30g的(d)揉和在一起，將該混合物在真空中干燥，然后造粒。向該顆粒狀粉末中混入14g的(d)和1g的(e)，并通過壓片機將混合物壓制成1000片藥片，每片中含有10mg的(a)。
工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物[I]及其可藥用的鹽選擇性地作用于大麻素受體，特別是末梢型大麻素受體，并且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較小，同時具有巨大的免疫調(diào)節(jié)作用、抗炎作用和抗過敏作用。因此，這些化合物可以用作大麻素受體(特別是末梢大麻素受體)調(diào)節(jié)劑、免疫調(diào)節(jié)劑、自體免疫疾病治療劑、抗炎劑和抗過敏劑。
權(quán)利要求
1.大麻素受體調(diào)節(jié)劑，包括作為活性成分的由下列通式[I]表示的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽 這里W為-O-，-S(O)t-，-CR3R4-，-NR5，-NR5CO-，-CONR5，-COO-或-OCO-(其中R3和R4可以相同或相異，并代表氫原子或烷基；R5代表氫原子或烷基；而t表示整數(shù)0，1或2)；R1代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；除氫原子之外，R1的每個基團均可以被烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，?；Ｑ趸?，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫?；蛲榛蝓；〈蛭慈〈?；除氫原子和烷基外，每個基團均可以被烷基所取代或未取代；R2代表氫原子，烷基，-OR6(其中R6代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)，-NR7R8(其中R7和R8可以相同或相異，并代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，?；蓟?，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；或者R7和R8可以與相鄰的氮原子一起形成雜芳基)；或者-(CH2)u，-S(O)uR9(其中R9代表氫原子，烷基，鏈烯基或炔基，每個u和u’獨立地代表整數(shù)0，1或2)；除氫原子外，R2的每個基團均可以被烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基羰基，?；?，酰氧基，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫?；蛲榛蝓；〈蛭慈〈?；除氫原子和烷基外，每個基團均可以被烷基所取代或未取代；Ra代表氫原子或烷基；X 代表-COORb，-CONH2，-CONRc-(Alka)r-R，-(CH2)p-OC(＝Y(jié))-NRd-(Alkb)s-R，-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R，-(CH2)p-OH或-(CH2)q-NReRe’(其中每個Rb，Rc，Rd和Rf獨立地代表氫原子或烷基；每個Re和Re’獨立地代表氫原子或烷基；或者Re和Re’可以與相鄰的氮原子一起形成雜芳基；每個Alka，Alkb和Alkc獨立地代表亞烷基或亞鏈烯基；每個亞烷基和亞鏈烯基均可以被羥基，羧基，烷氧基羰基，烷基(該烷基可以被羥基，烷氧基或烷硫基所取代或未取代)或-CONR10R11(其中R10和R11可以相同或相異，并代表氫原子或烷基；或者R10和R11可與相鄰的氮原子一起形成雜芳基)所取代或未取代；R代表芳基，雜芳基，環(huán)烷基，苯稠合的環(huán)烷基或者 其中A和B獨立地代表氧原子、氮原子或硫原子；k表示1-3的整數(shù)；每個芳基和雜芳基均可以被羥基取代或未取代的烷基所取代或未取代，或者被羥基，烷氧基，鏈烯基氧基，?；?，酰氧基，鹵原子，硝基，氨基，氨磺?；?，烷基氨基，芳烷氧基，吡啶基，哌啶子基，羧基，烷氧基羰基，酰氨基，氨基羰基，氰基或葡糖醛酸殘基所取代或未取代；該環(huán)烷基可以被羥基，烷氧基或＝O所取代或未取代；所述的苯稠合的環(huán)烷基可以被羥基或烷氧基所取代或未取代；每個r，s，v和w獨立地代表0或1；每個Y和Z獨立地代表氮原子，氧原子或硫原子；每個p和q獨立地代表1-4的整數(shù)。
2.大麻素受體調(diào)節(jié)劑，包含作為活性成分的權(quán)利要求1的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中W代表-O-；R1為氫原子或烷基(該烷基的描述同上)；R2代表-OR6(R6的描述同上)；而R為芳基，雜芳基或 其中的芳基、雜芳基和該式中的每個符號的定義同上。
3.下列通式[I’]所代表的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽 其中W代表-O-，-S(O)t-，-CR3R4-，-NR5-，-NR5CO-，-CONR5，-COO-或-OCO-(這里R3和R4可以相同或相異，并代表氫原子或烷基；R5代表氫原子或烷基；而t表示整數(shù)0，1或2)；R1代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；除氫原子外，R1的每個基團均可以被烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫酰基或烷基硫?；〈蛭慈〈?；除氫原子和烷基外，每個基團均可以被烷基取代或未取代；R2代表氫原子，烷基，-OR6(這里R6代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)，-NR7R8(這里R7和R8可以相同或相異，并代表氫原子，烷基，鏈烯基，炔基，酰基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；或者R7和R8可以與相鄰的氮原子一起形成雜芳基)；或-(CH2)u，-S(O)uR9(這里R9代表氫原子，烷基，鏈烯基或炔基，每個u和u’獨立地代表整數(shù)0，1或2)；除氫原子外，R2的每個基團均可以被烷基氨基，氨基，羥基，烷氧基，烷氧基羰基，?；?，酰氧基，酰硫基，巰基，烷硫基，烷基亞硫?；蛲榛蝓；〈蛭慈〈?；除氫原子和烷基外，每個基團均可以被烷基所取代或未取代；Ra代表氫原子或烷基；X’ 代表-CONRc-(Alka)r-R，-(CH2)p-OC(＝Y(jié))-NRd-(Alkb)s-R或-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NR1)w-(Alkc)v-R，其中每個Rc，Rd，Re和Rf獨立地代表氫原子或烷基；每個Alka，Alkb和Alkc獨立地代表亞烷基或亞鏈烯基；每個所述的亞烷基和亞鏈烯基均可以被羥基，羧基，烷氧基羰基，烷基(該烷基可以被羥基，烷氧基或烷硫基取代或未取代)所取代或未取代；或者-CONR10R11(這里R10和R11可以相同或相異，并代表氫原子或烷基；或者R10和R11可與相鄰的氮原子一起形成雜芳基)；R代表芳基，雜芳基，環(huán)烷基，苯稠合的環(huán)烷基或者 其中A和B獨立地代表氧原子，氮原子或硫原子；k表示1-3的整數(shù)；每個所述的芳基和雜芳基均可以被羥基取代或未取代的烷基所取代或未取代，或者可以被羥基，烷氧基，鏈烯基氧基，?；?，酰氧基，鹵原子，硝基，氨基，氨磺?；榛被?，芳烷氧基，吡啶基，哌啶子基，羧基，烷氧基羰基，酰氨基，氨基羰基，氰基或葡糖醛酸殘基所取代或未取代；該環(huán)烷基可以被羥基，烷氧基或＝O取代或未取代；所述的苯稠合的環(huán)烷基可以被羥基或烷氧基取代或未取代；每個r，s，v和w獨立地代表0或1；每個Y和Z獨立地代表氮原子，氧原子或硫原子；而每個p和q獨立地代表1-4的整數(shù)，條件是(a)倘若R2為氫原子，則WR1在2-氧代喹啉j-位取代；和(b)排除了1，2-二氫-6，7-二甲氧基-2-氧代-N-(苯基甲基)-3-喹啉甲酰胺和N-(1，2-二氫-6，7-二甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)苯甲酰胺。
4.權(quán)利要求3的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中X’為-CONRc-(Alka)r-R。
5.權(quán)利要求3的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中X’為-(CH2)p-OC(＝Y(jié))-NRd-(Alkb)s-R或-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R。
6.權(quán)利要求3至5任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中R為芳基、雜芳基或 這里的芳基、雜芳基以及該式中的每個符號的定義同上。
7.權(quán)利要求3至5任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中R為 這里的每個符號的定義同上。
8.權(quán)利要求3至7任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中W為-O-，而R2為-OR6(這里R6為氫原子或烷基)。
9.權(quán)利要求3至8任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中WR1的取代位置為苯環(huán)的i-位，且R2的取代位置為苯環(huán)的i-位。
10.權(quán)利要求3、4以及6至9任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中Alka為亞烷基，且r＝1。
11.權(quán)利要求3至10任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中該2-氧代喹啉化合物選自7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氨基芐基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氨基苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氨基苯基)酰胺鹽酸鹽，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-羥基苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-吡啶基甲基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-哌啶子基乙基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-嗎啉代乙基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3-吡啶基甲基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶基甲基)酰胺，8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-苯基乙基)酰胺，8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺，8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺鹽酸鹽，8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(2-氟苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-苯基乙基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-甲基芐基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氟芐基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-羥基苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-苯基乙基)酰胺，7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-嗎啉代乙基)酰胺，8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-嗎啉代乙基)酰胺，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-吡啶基甲基)酰胺，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-氟芐基)酰胺，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-羥基苯基)乙基]酰胺，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(2-嗎啉代乙基)酰胺，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，7，8-二戊氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，8-羥基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-二羥基芐基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-羥基-3-甲氧基芐基)酰胺，1-O-{2-羥基-5-[(7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫-3-喹啉基)羰基氨基甲基]苯基}葡糖苷酸，1-O-{2-羥基-4-[(7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫-3-喹啉基)羰基氨基甲基]苯基}葡糖苷酸，5-[7-甲氧基-3-{(3，4-亞甲基二氧基芐基)氨基甲?；鶀-2-氧代-1，2-二氫-8-喹啉基氧基]戊酸，5-[7-甲氧基-3-{(3-羥基-4-甲氧基芐基)氨基甲?；鶀-2-氧代-1，2-二氫-8-喹啉基氧基]戊酸，8-(5-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，8-(5-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(4-羥基-3-甲氧基芐基)酰胺，8-(4-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-(4-氧代戊氧基)-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，8-(3-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，7-甲氧基-2-氧代-8-(3-氧代戊氧基)-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，8-(2-羥基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(3，4-亞甲基二氧基芐基)酰胺，7，8-二羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺，8-丁氧基-3-羥基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉，8-乙氧基-3-羥基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉，N-(4-氟苯基)氨基甲酸(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲酯，N-吡啶-4-基氨基甲酸(8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲酯，3-二甲基氨基甲基-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉，8-丁氧基-3-氨基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉，8-乙氧基-7-甲氧基-3-嗎啉代甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉，N-[(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲基]-N’-(4-氟苯基)脲和N-[(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)甲基]-(4-羥基苯基)乙酰胺。
12.2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，該2-氧代喹啉化合物選自7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯，7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯和1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸甲酯。
13.2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，該2-氧代喹啉化合物選自7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸，8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸，8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸，7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸，7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸，1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸和1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-羧酸。
14.7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺或其可藥用的鹽。
15.一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求3至14中任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽作為活性成分。
16.大麻素受體調(diào)節(jié)劑，其中包含權(quán)利要求3至14中任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽作為活性成分。
17.末梢的大麻素受體調(diào)節(jié)劑，其中包含權(quán)利要求3至14中任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽作為活性成分，所述的2-氧代喹啉化合物選擇性地作用于末梢型的大麻素受體。
18.權(quán)利要求3至14中任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中該2-氧代喹啉化合物是一種自體免疫疾病的免疫調(diào)節(jié)劑、治療劑，抗過敏劑或抗炎劑。
19.權(quán)利要求3至14中任一項的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽，其中該2-氧代喹啉化合物是一種抗炎劑。
20.一種抗炎劑，其中包含作為活性成分的權(quán)利要求1或2的2-氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽。
全文摘要
通式[I]所表示的2－氧代喹啉化合物或其可藥用的鹽,以及二者的藥學(xué)用途(其中每個符號的定義與說明書的相同)?；衔颷I]及其鹽選擇性地作用于大麻素受體,特別是末梢的受體,很少對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有副作用,并且具有優(yōu)異的免疫抑制、抗炎和抗過敏活性,因此它們可以用作大麻素受體(特別是末梢的大麻素受體)調(diào)節(jié)劑,以及免疫抑制劑、抗炎劑和抗過敏劑。
文檔編號A61P37/02GK1337950SQ9981636
公開日2002年2月27日 申請日期1999年12月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月8日
發(fā)明者稻葉隆之, 嘉屋徹道, 巖村浩幸 申請人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會社