專(zhuān)利名稱(chēng)：面巾紙組合物以及用于螯合鼻分泌皮膚刺激物的方法
本申請(qǐng)要求1998年12月31日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/114,497和60/114,496的優(yōu)先權(quán)。
鼻唇皮膚比身體的許多其它位置更易于受到皮膚刺激的損傷。這種易損傷性的原因歸于相對(duì)于其它身體位置，鼻唇皮膚的屏障性功能降低。通過(guò)皮膚的水損失率可被測(cè)定出來(lái)，它是皮膚屏障性質(zhì)的指征12。低水平的透皮水損失是正常的。水通過(guò)皮膚的運(yùn)動(dòng)通常被稱(chēng)為透皮水損失(TEWL)，一般表示為g∝ M-2∝hr-1。通常用TEWL讀數(shù)測(cè)定任何給定的時(shí)間點(diǎn)處皮膚的的屏障性質(zhì)13。一般地，可發(fā)現(xiàn)不同的解剖學(xué)位置之間的TEWL值有顯著性差異14。研究表明面部皮膚的屏障性明顯低于身體的其它部位。甚至已觀察到面部本身的不同部位之間屏障性質(zhì)的差異14，15。實(shí)際上，鼻唇皮膚中得到的TEWL值是面部中得到的最高值。極少例外，發(fā)現(xiàn)面部，更具體地講，鼻唇皮膚具有人體任何皮膚部位的最低屏障性。
關(guān)于濕度屏障的皮膚屏障功能(通過(guò)TEWL測(cè)定)一般還與皮膚排除外源性物質(zhì)的能力有關(guān)14，16。由于對(duì)水的屏障降低(TEWL值增加)，外源性施加的分子一般更易于滲入到皮膚的活細(xì)胞層12。現(xiàn)在認(rèn)為鼻唇皮膚可更能滲入局部施加的刺激物，因此相對(duì)于其它位置更易發(fā)炎。
皮膚屏障功能可被多種損傷損害。已知的降低皮膚屏障功能的處理實(shí)例包括，但不限于物理性處理(擦傷、膠帶條、超聲、電場(chǎng))、酶、溶劑、表面活性劑以及室內(nèi)濕度升高17，18，19，20，21，22，23。用面巾紙(facialtissue)重復(fù)擦拭鼻唇皮膚可因?yàn)椴羵档推つw的屏障功能。降低皮膚屏障性功能的損傷通過(guò)使透過(guò)角質(zhì)層刺激物的吸收增加，使皮膚易于感染炎癥。
患有感冒或過(guò)敏的個(gè)體的鼻分泌物含有能強(qiáng)烈刺激鼻唇皮膚的各種物質(zhì)。這些物質(zhì)包括，但不限于一系列生理活性成分，包括細(xì)胞因子、類(lèi)花生酸、酶和各種毒素。例如，細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)高濃度存在于鼻分泌物中1，2，3。同樣地，類(lèi)花生酸白細(xì)胞三烯B4(LTB4)和前列腺素E2(PEG2)也高濃度存在于鼻分泌物中4，5，6，7，8。另外，激酶、類(lèi)胰蛋白酶、磷脂酶和糖苷酶也存在于鼻分泌物中。最后，鼻分泌物還含有由金黃色葡萄球菌(包括葡萄球菌腸毒素A(SEA)、B(SEB)和中毒性休克綜合征毒素-1(TSST-1))產(chǎn)生的超抗原，以及其它細(xì)菌副產(chǎn)物。另外，還公開(kāi)了對(duì)局部施加的細(xì)胞因子、類(lèi)花生酸、酶和超抗原的皮膚反應(yīng)9，10，11。
因此，鼻分泌物中含有多種能在感冒或過(guò)敏中產(chǎn)生皮膚炎癥的刺激物。這些刺激物附著在鼻唇皮膚上，這個(gè)位置一般具有較低的屏障特性。這個(gè)解剖學(xué)位置的屏障特性可因重復(fù)使用面巾紙(在過(guò)敏和感冒過(guò)程中正常的動(dòng)作)進(jìn)一步降低。結(jié)果是紅且潰瘍的鼻子，即一種感冒和過(guò)敏患者常經(jīng)歷的癥狀。
有關(guān)鼻分泌物的組成、對(duì)鼻分泌物中存在的各種組分的皮膚反應(yīng)以及鼻唇皮膚的屏障作用等方面，存在多種不相關(guān)的研究方法。盡管存在這些不相關(guān)的研究領(lǐng)域，但令人奇怪的是尚未說(shuō)明鼻分泌物誘導(dǎo)皮膚刺激這一概念。因此，尚未有任何技術(shù)專(zhuān)門(mén)研究有關(guān)一般形成皮膚刺激的新原因。本領(lǐng)域至今沒(méi)有預(yù)防或緩解由于鼻分泌物中極其復(fù)雜的刺激物混合物引起的皮膚炎癥的新機(jī)理。
已知多種保護(hù)皮膚免受皮膚刺激物作用的方法。實(shí)例包括保護(hù)服、皮膚保護(hù)制劑以及抗炎組合物。
使用保護(hù)服是很有效的防止刺激物接觸皮膚的方法。但是，即使可獲得這樣的服裝，這種方法也幾乎不能使廣大的消費(fèi)者接受用于鼻唇皮膚的服飾。
屏障組合物可產(chǎn)生明顯的臨床效果。但是，已知雖然許多組合物能阻止一種類(lèi)型刺激物的滲入，但對(duì)其它刺激物并不能提供相似的保護(hù)水平24，25。事實(shí)表明許多目前可獲得的保護(hù)劑不能排除很大范圍內(nèi)的在疏水性、大小和/或化學(xué)組成上不同的刺激物。因此，許多皮膚保護(hù)劑對(duì)包含皮膚刺激物復(fù)合混合物的生理液體不能提供足夠的保護(hù)作用。
另一種針對(duì)由于接觸皮膚刺激物而產(chǎn)生皮膚刺激的方法是使用抗炎化合物。局部應(yīng)用抗炎化合物并不能保護(hù)皮膚避免接觸刺激物。而對(duì)于許多皮膚刺激物，還出現(xiàn)對(duì)皮膚的損傷，但通過(guò)抗炎物質(zhì)可緩解炎癥反應(yīng)。因此，抗炎化合物是通過(guò)影響皮膚活細(xì)胞的生理學(xué)，而不是通過(guò)首先阻止誘發(fā)炎癥的皮膚損傷而發(fā)揮作用的。
PCT公布號(hào)WO 97/38735說(shuō)明采用單螯合劑(親有機(jī)物質(zhì)粘土；用疏水性物質(zhì)改性的粘土)，如quarternium-18皂土，吸收并使糞便蛋白水解酶失活以防止皮膚尿布皮疹。認(rèn)為其原因是尿布纖維織物可結(jié)合分散于超吸收多聚物中的親有機(jī)物質(zhì)粘土，還可以是其它藥學(xué)上適合的用于親有機(jī)物質(zhì)粘土的介質(zhì)，如洗劑、乳劑、霜?jiǎng)?、凝膠和水溶性介質(zhì)。該參考文獻(xiàn)指出具有8個(gè)碳及更長(zhǎng)烴鏈的化合物應(yīng)不包括在該組合物中。保護(hù)組合物特指作為屏障以預(yù)防糞便酶接觸皮膚的組合物。另外，美國(guó)專(zhuān)利Nos.5,017,361和5,702,709中公開(kāi)采用含有親有機(jī)物質(zhì)粘土、與季銨化合物交換的離子的洗劑和氣霧劑阻斷和吸收植物過(guò)敏原。另外，本領(lǐng)域存在與皮膚健康無(wú)關(guān)的目的而將未改性的粘土加入到紙巾制品中的描述(美國(guó)專(zhuān)利No.5,611,890和5,830,317)。
增大皮膚屏障性以阻礙外源性刺激物滲入的皮膚保護(hù)劑可具有皮膚保健作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解各種實(shí)現(xiàn)這些作用的技術(shù)方法。本發(fā)明的目的是提供保護(hù)鼻唇皮膚免受鼻分泌物中存在的皮膚刺激物刺激的必要的新組合物和方法。因此，本發(fā)明提供緩解皮膚刺激常見(jiàn)來(lái)源的新方法。
本領(lǐng)域需要的是促進(jìn)皮膚健康的新機(jī)理。
本領(lǐng)域需要的是促進(jìn)鼻唇皮膚健康的新機(jī)理。
本領(lǐng)域需要的是緩解或預(yù)防由于存在于鼻分泌物中的皮膚刺激物的局部附著引起的鼻唇皮膚刺激或炎癥的新機(jī)理。需要新的方法，因?yàn)楸欠置谖镏写嬖诘脑S多皮膚刺激物對(duì)這種生物體液是獨(dú)特的。
因此，本發(fā)明提供通過(guò)將鼻分泌物中存在的炎性因子透過(guò)角質(zhì)層滲入并進(jìn)入到皮膚下活層而引起皮膚炎癥的方法。例如，生物活性細(xì)胞因子、類(lèi)花生酸、酶和超抗原可通過(guò)角質(zhì)層滲入到皮膚的活層，并引起不良生物反應(yīng)，包括皮膚炎癥。迄今為止，尚未有鼻分泌物介導(dǎo)的皮膚炎癥的概念。因此，本發(fā)明提供新的組合物和方法，用以幫助預(yù)防由鼻唇皮膚上附著的鼻分泌物引起的不良皮膚癥狀。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及包含薄紙基質(zhì)的面巾紙，該基質(zhì)含有對(duì)鼻分泌物中存在的皮膚刺激物具有親和力的螯合劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供薄紙基質(zhì)，其含有對(duì)鼻分泌物中存在的疏水性皮膚刺激物具有親和力的螯合劑。本發(fā)明另一實(shí)施方案提供薄紙基質(zhì)，它含有對(duì)鼻分泌物中存在的親水性皮膚刺激物具有親和力的螯合劑。在另一替代的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供涉及包含薄紙基質(zhì)的面巾紙，該基質(zhì)含有對(duì)鼻分泌物中存在的疏水性皮膚刺激物具有親和力的螯合劑以及對(duì)鼻分泌物中存在的親水性刺激物具有親和力的螯合劑。
在另一實(shí)施方案中，親水性和疏水性皮膚刺激物螯合劑彼此分開(kāi)處于在薄紙基質(zhì)的分隔區(qū)域上。
在另一實(shí)施方案中，基質(zhì)的分隔區(qū)域可通過(guò)各自存在于分離的基質(zhì)薄片和/或給定的薄片層的親水性和疏水性螯合劑來(lái)限定。
在另一實(shí)施方案中，基質(zhì)的分隔區(qū)域可由基質(zhì)上的圖案構(gòu)型(pattern configutation)所限定，其中親水性和疏水性螯合劑各自歸于基質(zhì)中圖案的分隔區(qū)域。
在另一實(shí)施方案中，基質(zhì)的分隔區(qū)域可由各自存在于基質(zhì)的分離纖維上的親水性和疏水性螯合劑所限定。這些纖維可用螯合劑包衣或填充。以上提到的纖維可包括全部或部分用于制備薄紙基質(zhì)的所有纖維。
本發(fā)明中使用的基質(zhì)可用多種物質(zhì)制備。適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)包括任何不阻礙螯合劑對(duì)鼻分泌皮膚刺激物結(jié)合親和的物質(zhì)。適當(dāng)基質(zhì)的一個(gè)實(shí)例是用植物纖維制備的薄紙。
為達(dá)到有效，螯合劑必須與鼻分泌物中存在的皮膚刺激物結(jié)合。鼻分泌物中存在的皮膚刺激物的實(shí)例包括，但不限于細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-1αα、IL-1β和IL-8)、類(lèi)花生酸(如PGE2和LTB4)和超抗原(如金黃色葡萄球菌，包括葡萄球菌腸毒素A、B和中毒性休克綜合征毒素-1產(chǎn)生的超抗原)。以上所列皮膚刺激物的實(shí)例并不代表鼻分泌物中存在的刺激皮膚的所有因素，它們僅作為說(shuō)明本發(fā)明之用。本發(fā)明的某些實(shí)施方案包括含有對(duì)以上所列刺激物具有結(jié)合親和力的親水性和疏水性螯合劑的面巾紙。
螯合劑可以是任何能與鼻分泌物中存在的皮膚刺激劑結(jié)合的物質(zhì)。螯合劑的實(shí)例包括，但不限于改性和未改性的粘土、改性和未改性的二氧化硅、改性和未改性的TiO2以及改性和未改性的高熔點(diǎn)金屬氧化物。本發(fā)明提供可與親水性螯合劑(如未改性粘土)結(jié)合的親水性皮膚刺激物(如細(xì)胞因子)。同樣地，本發(fā)明提供可與疏水性螯合劑(如改性粘土)結(jié)合的疏水性皮膚刺激物(如類(lèi)花生酸)。
除提供新的面巾紙外，本發(fā)明還提供在角質(zhì)層最外層上隔絕鼻分泌物中存在的炎癥組分的方法。附著于皮膚外層的螯合劑可阻止皮膚刺激物滲入到皮膚下的活細(xì)胞層中，因此為皮膚健康提供了益處。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)給予個(gè)體鼻唇皮膚有效量的能與鼻分泌物中存在的皮膚刺激物結(jié)合的螯合劑而實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。
可通過(guò)基質(zhì)(如面巾紙)將螯合劑傳遞于皮膚表面，然后通過(guò)正常的脫皮過(guò)程(正常脫去皮膚的最外層)和/或個(gè)人衛(wèi)生除去。螯合劑從基質(zhì)至皮膚的轉(zhuǎn)移可通過(guò)任何適宜的介質(zhì)完成，包括，但不限于無(wú)水制劑、凝膠、糊劑、霜?jiǎng)?、粉末、洗劑、乳劑或含水制劑或其任何組合。
另外，螯合劑可與面巾紙結(jié)合以使與皮膚的相互作用最小。在這種情況下，可通過(guò)與存在于面巾紙上的一或多種螯合劑結(jié)合，從皮膚上除去刺激物。需清楚的是這兩種不同的作用方式(刺激物與附著于皮膚表面的螯合劑結(jié)合或者刺激物與面巾紙上存在螯合劑結(jié)合，從而將刺激物從皮膚表面移至面巾紙上)并不相互排斥，而是可以結(jié)合。
圖的簡(jiǎn)介

圖1表示當(dāng)將鼻分泌物施加于活體人體皮膚模型時(shí)出現(xiàn)的促炎反應(yīng)(IL-1聚集)。
圖2表示當(dāng)將鼻分泌物施加于活體人體皮膚模型時(shí)出現(xiàn)的促炎反應(yīng)(IL-8聚集)。
圖3表示各種非改性粘土與皮膚刺激物IL-8螯合的能力。
圖4表示通過(guò)MTT試驗(yàn)測(cè)定表明，施加于皮膚模型的粘土不誘發(fā)細(xì)胞毒反應(yīng)。
圖5表示粘土預(yù)處理可延緩皮膚刺激物IL-8通過(guò)體外皮膚模型的滲透。
圖6表示粘土與皮膚刺激物IL-8同時(shí)使用(co-applied)可延緩IL-8通過(guò)體外皮膚的滲透。
圖7表示當(dāng)非改性皂土單獨(dú)或與其它皮膚刺激物組合存在時(shí)，其結(jié)合皮膚刺激物白細(xì)胞介素-1α的能力。
圖8表示當(dāng)非改性皂土單獨(dú)或與其它皮膚刺激物組合存在時(shí)，其結(jié)合皮膚刺激物白細(xì)胞介素-1β的能力。
圖9表示當(dāng)非改性皂土單獨(dú)或與其它皮膚刺激物組合存在時(shí)，其結(jié)合皮膚刺激物IL-8的能力。
圖10表示當(dāng)非改性皂土單獨(dú)或與其它皮膚刺激物組合存在時(shí)，其結(jié)合皮膚刺激物PGE2的能力。
圖11表示衍生化粘土和非改性粘土兩者與皮膚刺激物IL-8結(jié)合的能力。
圖12表示衍生化粘土和非改性粘土兩者與人的鼻分泌物中皮膚刺激物IL-8結(jié)合的能力。
圖13表示衍生化粘土和非改性粘土兩者與人的鼻分泌物中皮膚刺激物L(fēng)TB4結(jié)合的能力。
圖14表示衍生化粘土和非改性粘土兩者與人的鼻分泌物中皮膚刺激物PGE2結(jié)合的能力。
圖15表示當(dāng)非改性皂土存在于洗劑介質(zhì)中時(shí)，其結(jié)合皮膚刺激物IL-8的能力。
圖16表示當(dāng)面巾紙含有或不含非改性皂土?xí)r，其結(jié)合皮膚刺激物IL-8的能力。
圖17表示非改性二氧化硅和TiO2結(jié)合皮膚刺激物IL-8的能力。
圖18表示皮膚刺激物結(jié)合的動(dòng)力學(xué)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供螯合鼻分泌物中存在的炎性因子以改善鼻唇皮膚健康的組合物和方法。鼻分泌物中存在的皮膚刺激物與皮膚表面(角質(zhì)層)附著的螯合劑的結(jié)合可阻止刺激物滲透到皮膚下層，從而防止皮膚刺激?？赏ㄟ^(guò)正常的脫皮過(guò)程和/或個(gè)人衛(wèi)生從皮膚除去與皮膚刺激物結(jié)合的螯合劑。這種益處還可通過(guò)使用結(jié)合有螯合劑的紙巾實(shí)現(xiàn)。由于立體障礙和/或電荷排斥作用，在一些實(shí)施方案中，螯合劑應(yīng)具有足夠的大小或電荷才能抑制皮膚刺激物滲入到活皮膚層。
本發(fā)明涉及含有鼻分泌物皮膚刺激物螯合劑的面巾紙，并涉及采用該面巾紙螯合鼻分泌物皮膚刺激物的方法。該面巾紙含有親水性和疏水性鼻分泌物皮膚刺激物螯合劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，親水性和疏水性螯合劑通過(guò)存在于在面巾紙的不同區(qū)域而彼此分隔開(kāi)來(lái)。這種區(qū)域性的空間分隔可通過(guò)多種不同方法實(shí)現(xiàn)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，親水性和疏水性螯合劑通過(guò)區(qū)域分開(kāi)，其中親水性和疏水性螯合劑完全地位于面巾紙的分開(kāi)的區(qū)域上。例如，該親水劑和疏水劑可各自歸屬于面巾紙的一半部分或者歸屬于不同區(qū)域的更加復(fù)雜的圖案中，如衍縫(quilted)、網(wǎng)點(diǎn)或柵格?？刹捎檬熘拿娼砑堄∷⒒蚯锌诘纳a(chǎn)技術(shù)，將疏水性和/或親水性螯合劑傳遞給本發(fā)明的面巾紙中。需清楚的是，在疏水性和親水性螯合劑區(qū)域之間可有一些重疊，但在該實(shí)施方案中所設(shè)計(jì)的至少一些區(qū)域，其僅含一種或其它類(lèi)型的螯合劑。
在另一實(shí)施方案中，親水性和疏水性螯合劑通過(guò)區(qū)域分開(kāi)，其中親水性和疏水性螯合劑各位于面巾紙不同層或表面上。在另一實(shí)施方案中，親水性和疏水性螯合劑通過(guò)區(qū)域分開(kāi)，其中該區(qū)域?yàn)槲挥诨|(zhì)中分開(kāi)的纖維上的親水性和疏水性螯合劑所限制。
此處所用術(shù)語(yǔ)“螯合劑”或“螯合物”指對(duì)刺激物(生理或其它刺激物)具有親和力的物質(zhì)，以使刺激物處于螯合劑附近時(shí)，能與該螯合劑共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，對(duì)刺激物的親和力高、快速并不可逆。刺激物與螯合劑相互作用能妨礙或明顯降低靶刺激物透過(guò)角質(zhì)層進(jìn)入到皮下活層的能力。
此處所用術(shù)語(yǔ)“螯合作用”是指刺激物對(duì)螯合劑的結(jié)合?？刹捎枚喾N熟知的親和性配體系統(tǒng)達(dá)到螯合作用，如吸收性粘土、碳酸鈣、滑石粉、二氧化硅、高熔點(diǎn)金屬氧化物、二氧化鈦(TiO2)、羥基磷灰石、氧化鋁、硅酸鋁表面活性劑、硅酸鈣、活性炭、珍珠粉(pearlstarch)、硫酸鈣、抗體、離子交換物質(zhì)、環(huán)糊精、凝集素、Lewis酸/堿物質(zhì)、活性炭、玻璃微球、硅藻土反應(yīng)物、衍生物和/或以上物質(zhì)的混合物。
可用天然、未改性親水性螯合劑(如粘土、二氧化硅、高熔點(diǎn)金屬氧化物和TiO2)結(jié)合相對(duì)帶電荷的蛋白質(zhì)刺激物。螯合劑，如以天然狀態(tài)存在的粘土，或者通過(guò)化學(xué)方法未能使天然態(tài)粘土的靜電荷明顯改變的那些粘土，在此可稱(chēng)為“未改性的”的。未改性粘土是帶電荷的，因此具有親水性。未改性粘土(如皂土)對(duì)螯合刺激物，如蛋白質(zhì)性、親水性炎癥劑等，如細(xì)胞因子(如，IL-8)是特別有用的。
本發(fā)明提供由于存在疏水性皮膚刺激物，如鼻分泌物中的類(lèi)花生酸，而通過(guò)增加其疏水性對(duì)某些螯合劑進(jìn)行改性方法。疏水性螯合劑，如將天然態(tài)粘土通過(guò)化學(xué)方法使其靜電荷明顯改變的那些粘土，在此可稱(chēng)為“改性的”。疏水性改性的天然螯合劑(如粘土、二氧化硅和TiO2)優(yōu)選與相對(duì)疏水性的炎性因子(如類(lèi)花生酸)結(jié)合。例如，本發(fā)明用于螯合鼻分泌物中存在的類(lèi)花生酸(如PGE2和LTB4)的改性螯合劑是用季銨化合物改性的皂土。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供親水性和疏水性鼻分泌物刺激物螯合劑都存在于其上的面巾紙。體液中以及環(huán)境中存在的疏水性和親水性皮膚刺激物的相對(duì)比例隨人與人的不同有很大變化。雖然不希望受理論的束縛，但一般認(rèn)為親水性皮膚刺激物在刺激物總量中測(cè)得的存在量大于疏水性皮膚刺激物的存在量。
因此，面巾紙上的疏水性和親水性螯合劑的相對(duì)比例和位置也可以變化。在某些實(shí)施方案中，可使用重量比約1∶100的疏水性螯合劑∶親水性螯合劑、約1∶20的疏水性螯合劑∶親水性螯合劑，或約1∶1的疏水性螯合劑∶親水性螯合劑。同樣地，疏水性螯合劑可以以比親水性螯合劑更大的量存在。因此，在某些實(shí)施方案中，可使用重量比約1∶100的親水性螯合劑疏水性螯合劑或者約1∶20的親水性螯合劑∶疏水性螯合劑。
此處所用術(shù)語(yǔ)“鼻分泌物刺激物”是指能通過(guò)滲入到皮膚角質(zhì)層從而達(dá)到皮膚下活層而刺激鼻唇皮膚的任何組分的鼻分泌物。另外，可降解一或多種角質(zhì)層組分的物質(zhì)也被認(rèn)為是本發(fā)明所述的皮膚刺激物。鼻分泌物中存在的皮膚刺激物的實(shí)例包括，但不限于細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-1α、IL-1β和IL-8)、類(lèi)花生酸(如PGE2和LTB4)、酶(如胃促胰酶、激酶、胰蛋白酶、磷脂酶和糖苷酶)和超抗原(如金黃色葡萄球菌，包括葡萄球菌腸毒素A、B和中毒性休克綜合征毒素-1產(chǎn)生的超抗原)。
此處所用術(shù)語(yǔ)“鼻皮膚”是指鼻和鼻周?chē)鷧^(qū)域的皮膚。此處所用術(shù)語(yǔ)“鼻唇皮膚”為大于鼻皮膚范圍的廣義術(shù)語(yǔ)。它包括鼻皮膚以及唇與鼻孔端側(cè)部分之間的面積。
此處所用術(shù)語(yǔ)“親水性”描述對(duì)陽(yáng)離子性、陰離子性或兩親性帶電含氮的分子具有親和性的物質(zhì)。另外，術(shù)語(yǔ)“親水性螯合劑”指對(duì)親水性皮膚刺激物比對(duì)疏水性螯合劑和/或紙纖維本身具有更大親和力的螯合劑。能與親水性螯合劑結(jié)合的刺激物的實(shí)例包括，但不限于蛋白質(zhì)性皮膚刺激物，如細(xì)胞因子、IL-8、白細(xì)胞介素-1α和白細(xì)胞介素-1β。
此處所用術(shù)語(yǔ)“疏水性”描述能吸引具有明顯疏水性區(qū)域的脂質(zhì)分子的物質(zhì)。另外，術(shù)語(yǔ)“疏水性螯合劑”指對(duì)疏水性皮膚刺激物比對(duì)親水性螯合劑和/或紙纖維本身具有更大親和力的螯合劑。能與疏水性螯合劑結(jié)合的與鼻分泌物相關(guān)的疏水性皮膚刺激物的實(shí)例包括，但不限于脂質(zhì)性皮膚刺激物，如類(lèi)花生酸、LTB4和PGE2。
此處所用術(shù)語(yǔ)“基質(zhì)”指適于載有螯合劑的物質(zhì)?；|(zhì)可包括促使螯合劑傳遞至皮膚表面的介質(zhì)。適當(dāng)?shù)幕|(zhì)實(shí)例包括，但不限于織物或非織物，其可包括紙或纖維面巾紙?，F(xiàn)有許多有利于將螯合劑傳遞至皮膚的適當(dāng)介質(zhì)。適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)是任何可對(duì)抗皮膚而將螯合劑傳遞至皮下的物質(zhì)。適當(dāng)介質(zhì)的實(shí)例包括，但不限于無(wú)水制劑、含水溶液、洗劑、霜?jiǎng)?、糊劑等?br> 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，要求將疏水性和親水性螯合劑(如改性和未改性粘土)與親脂性螯合劑組合物混合。例如，未改性粘土與各種親脂性螯合劑組合物組合可呈現(xiàn)出協(xié)同作用，產(chǎn)生對(duì)鼻分泌物皮膚刺激的增加的螯合親和力。此處所用術(shù)語(yǔ)“親脂性螯合劑組合物”指任何對(duì)油比對(duì)水具有更高親和力、并可通過(guò)直接與皮膚相互作用以提供皮膚健康益處的物質(zhì)。這些益處的適當(dāng)實(shí)例包括，但不限于增加皮膚的屏障功能、增加濕度和滋養(yǎng)皮膚。
親脂性螯合劑組合物可包括硬脂酸、異鏈烷烴、凡士林及其組合。親脂性螯合劑組合物還可選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、三甘油酯、磷脂、礦物油、芳香油、甾醇、甾醇酯、軟化劑、蠟及其組合。在某些實(shí)施方案中，親脂性皮膚健康護(hù)理劑具有的烴鏈的平均長(zhǎng)度大于8個(gè)碳(C-8)。親脂性皮膚健康護(hù)理洗劑組合物的實(shí)例為市售提供的凡士林特別護(hù)理洗劑(Cheesborough-Ponds，Inc)。
本發(fā)明所用適當(dāng)?shù)挠H脂性螯合劑組合物包括，但不限于以下按CTFA命名分類(lèi)的物質(zhì)脂肪和油類(lèi)杏仁油、鱷梨油、巴巴蘇油、琉璃苣籽油、黃油、C12-C18酸甘油三酯、山茶油、低芥酸菜籽油、辛酸/癸酸/十二烷酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、胡蘿卜油、槚如堅(jiān)果油、蓖麻油、櫻子油、墨西哥油、可可脂、椰子油、鱈油肝油、玉米胚芽油、玉米油、棉子油、C10-C18酸甘油三酯、蛋黃油、環(huán)氧化豆油、月見(jiàn)草油、三乙酰基羥基硬脂酸甘油酯、三乙酰基蓖麻酸甘油酯、糖鞘脂、葡萄子油、榛子油、人胚胎脂、混合紅花油、混合向日葵子油、氫化蓖麻油、氫化蓖麻油月桂酸酯、氫化椰子油、氫化棉子油、氫化C12-C18酸甘油三酯、氫化魚(yú)油、氫化豬油、氫化鯡油、氫化貂油、氫化橙粗油、氫化棕櫚仁油、氫化棕櫚油、氫化花生油、氫化鯊魚(yú)肝油、氫化大豆油、氫化牛脂、氫化植物油、羊毛脂和羊毛脂衍生物、豬油、月桂酸/棕櫚酸/油酸甘油三酯、雷斯克懶勒油、亞麻子油、胡桃仁油、馬來(lái)酸酯化大豆油、Meadowfoam子油、鯡油、貂油、辣木油、被孢霉油、牛蹄油、油酸/亞油酸甘油三酯、油酸/棕櫚酸/月桂酸/肉豆蔻酸/亞油酸甘油三酯、油硬脂、橄欖殼油、橄欖油、網(wǎng)膜(Omental)脂、粗橙油、棕櫚仁油、棕櫚油、桃仁油、花生油、 狗脊毛油、奶油樹(shù)黃油、磷脂、乳香黃連木油、胎盤(pán)脂、菜子油、米糠油、紅花油、芝麻油、鯊魚(yú)肝油、牛油果脂(Shea Butter)、豆油、鞘脂類(lèi)、葵花子油、甜杏仁油、松漿油、牛脂、三(二十二烷精)、三癸精、三辛精、三庚精、三羥基甲氧基硬脂精、三羥基硬脂精、三異壬精、三異硬脂精、三月桂精、三亞油精、三亞麻精、三肉豆蔻精、三辛精、三油精、三棕櫚精、三脂肪精、三硬脂精、三(十一烷酸精)、植物油、胡桃油、麥糠油、麥胚芽油、Zadoary油等及其混合物。脂肪酸類(lèi)花生酸、花生四烯酸、二十二烷酸、癸酸、己酸、辛酸、椰子酸、玉米酸、棉子酸、氫化椰子酸、氫化鯡魚(yú)酸、氫化牛脂酸、氫化硬脂酸、異硬脂酸、月桂酸、亞油酸、亞麻酸、亞麻子酸、肉豆蔻酸、油酸、棕櫚酸、棕櫚子酸、壬酸、蓖麻油酸、Soy Acid、硬脂酸、松漿油酸、牛脂酸、十一烷酸、十一碳烯酸、麥糠酸等及其混合物。脂肪醇類(lèi)二十二烷醇、C9-C11醇、C12-C13醇、C12-C15醇、C12-C16醇、C14-C15醇、辛醇、Cetearyl醇、十六醇、椰子醇、癸醇、氫化牛脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、棕櫚醇、棕櫚子醇、硬脂醇、牛脂醇、十三醇等及其混合物。芳香油婁茴香油、滇荊芥薄荷油、羅勒油、蜂滇荊芥油、香檸檬油、樺木油、苦杏仁油、苦橙油、金盞花油、加利福尼亞肉豆蔻油、 蒿子油、小豆蔻油、春黃菊油、肉桂油、鼠尾草油、三葉草油、丁子香油、芫荽油、柏油、桉樹(shù)油、小茴香油、梔子寧油、香葉油、姜油、葡萄子油、酒花油、山香油、槐藍(lán)灌木油、茉莉油、檜油、彌猴桃油、月桂油、熏衣草油、檸檬草油、檸檬油、椴樹(shù)油、圓葉當(dāng)歸油、橘子橙油、母菊油、麝香薔薇油、肉豆蔻油、乳香油、橙花油、橙油、綠葉油、胡薄荷油、薄荷油、松油、松焦油、玫瑰枳子油、迷迭香油、玫瑰油、蕓香油、鼠尾草油、接骨木花油、檀香油、黃樟油、銀樅油、薄荷油、甘牛至油、香堇菜油、焦油、茶樹(shù)油、百里香油、野薄荷油、蓍草油、衣蘭油等及其混合物。甾醇和/或甾醇衍生物本發(fā)明所用的適當(dāng)?shù)溺薮技扮薮佳苌锇ǎ幌抻谝韵挛镔|(zhì)在17位上具有尾基(tail)并具有非極性基團(tuán)的甾醇，如膽甾醇、谷甾醇、豆甾醇和麥角甾醇，以及C10-C30膽甾醇/羊毛甾醇酯、膽鈣化甾醇、羥基硬脂酸膽甾醇酯、異硬脂酸膽甾醇酯、硬脂酸膽甾醇酯、7-脫氫膽甾醇、二氫膽甾醇、辛基癸酸二氫膽甾醇酯、二氫羊毛甾醇、十八烷酸二氫羊毛甾醇酯、麥角鈣化醇、松漿油甾醇、乙酸大豆甾醇酯、羊毛甾醇、大豆甾醇、鱷梨甾醇、鱷梨精、甾醇酯等及其混合物。潤(rùn)膚劑本發(fā)明所用適當(dāng)?shù)臐?rùn)膚劑包括，但不限于以下物質(zhì)礦物油、礦油膠、凡士林、潤(rùn)膚酯、脂肪酸酯、甘油酯、烷氧基化羧酸、烷氧基化醇、脂肪醇、羊毛脂和羊毛脂衍生物、凡士林基質(zhì)油、聚硅氧烷、脂肪、氫化植物油、多羥基酯等及其混合物。蠟本發(fā)明所用適當(dāng)?shù)南灠?，但不限于以下物質(zhì)天然及合成的蠟類(lèi)，如月桂蠟、蜂蠟、C30烷基二甲基硅氧烷、小燭樹(shù)蠟、巴西棕櫚蠟、地蠟、十六烷基酯、氫化棉子油、氫化霍霍巴油、氫化西蒙得木蠟、氫化微晶蠟、氫化米糠蠟、日本蠟、霍霍巴脂、西蒙得酯、西蒙得木蠟、羊毛脂蠟、微晶蠟、薄荷蠟、二十九烷酸蠟、二十九烷蠟、小冠巴西棕蠟、地黃蠟、石蠟、PEG-6蜂蠟、PEG-8蜂蠟、米糠蠟、紫膠蠟、Spent grain wax、硬脂基(steryl)二甲基硅氧烷合成蜂蠟、合成小燭樹(shù)蠟、合成巴西棕櫚蠟、合成日本蠟、合成西蒙得木蠟、合成蠟等及其混合物。優(yōu)選蠟包括，但不限于巴西棕櫚蠟、地蠟、十六烷基酯、微晶蠟、二十九烷酸蠟、地黃蠟、合成蠟等及其混合物。
所述組合物還包括濕潤(rùn)劑以提供增強(qiáng)的屏障益處和/或皮膚滋潤(rùn)的益處。濕潤(rùn)劑是用于增加皮膚表層水分含量的常用化妝品成分。該組物質(zhì)包括主要的吸濕性成分。本發(fā)明所用適當(dāng)?shù)臐駶?rùn)劑包括，但不限于以下物質(zhì)乙酰胺MEA、蘆薈膠、精氨酸PCA、脫乙酰殼多糖PCA、銅PCA、玉米甘油酯、二甲基咪唑啉酮、果糖、葡糖胺、葡萄糖、葡萄糖谷氨酸、葡糖醛酸、谷氨酸、Glycereth-7、Glycereth-12、Glycereth-20、G1ycereth-26、甘油、蜂蜜、氫化蜂蜜、氫化淀粉水解產(chǎn)物、水解玉米淀粉、乳酰胺MEA、乳酸、乳糖賴(lài)氨酸PCA、甘露糖醇、甲基Gluceth-10、甲基Gluceth-20、PCA、PEG-2乳酰胺、PEG-10丙二醇、多氨基糖縮合物、PCA鉀、丙二醇、丙二醇檸檬酸酯、糖類(lèi)水解液、異構(gòu)糖化物、天冬氨酸鈉、乳酸鈉、PCA鈉、山梨糖醇、TEA-乳酰胺、TEA-PCA、脲、木糖醇等及其混合物。
該組合物還可包括乳化表面活性劑。該表面活性劑包括，但不限于脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、硬脂酸甘油酯、脫水山梨醇硬脂酸酯、脫水山梨醇三硬脂酸酯等及其混合物。
該組合物還可包括增粘劑。本發(fā)明所用適當(dāng)增粘劑包括，但不限于以下物質(zhì)聚烯烴樹(shù)脂、聚烯烴聚合物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯等及其混合物。
親脂性螯合劑組合物的成分還包括，但不限于濕潤(rùn)劑、表面活性劑和增粘劑，其存在量約為該親脂性螯合劑組合物總重量的0.1％-10.0％。
本領(lǐng)域技術(shù)人員了解本發(fā)明組合物可包括所要求的其它物質(zhì)。實(shí)例包括，但不限于可接受的載體、抗炎劑、抗微生物劑、退熱劑、皮膚保護(hù)劑、緩沖劑、羥基酸、微生物或藻類(lèi)提取物和/或其組分、酶抑制劑、抗組胺劑、抗氧化劑、鎮(zhèn)痛劑、抗氧化劑、收斂劑、香味劑、染料、天然和/或合成維生素衍生物、防曬劑、除臭劑及其混合物。
因此，本發(fā)明提供可用改性和未改性螯合劑顆粒的組合將鼻分泌物中親水性和疏水性炎性因子螯合于角質(zhì)層上。該螯合劑可直接從基質(zhì)中或經(jīng)可接受的介質(zhì)被傳遞至角質(zhì)層中?？蓡为?dú)用面巾紙或含有一或多種以上提到的介質(zhì)的面巾紙傳遞螯合劑。
在某些實(shí)施方案中，要求(但不必須)螯合劑顆粒不能有損于終產(chǎn)物的觸覺(jué)屬性。本發(fā)明在某些實(shí)施方案中提供的螯合劑顆粒直徑上限為25μM，更優(yōu)選小于15μM。在一個(gè)實(shí)施方案中，螯合劑約占螯合劑/基質(zhì)組合物總重量的0.001％-5.0％。在另一實(shí)施方案中，螯合劑約占螯合劑/基質(zhì)組合物總重量的0.01％-1.0％。
如上所述，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的螯合劑是非改性和改性皂土的組合。本發(fā)明所用“未改性”或“非改性”指未經(jīng)明顯化學(xué)改變的粘土或其它適當(dāng)?shù)尿蟿┪镔|(zhì)，而不是處理和/或純化該天然物質(zhì)。本發(fā)明將未被修飾為親有機(jī)物質(zhì)的合成粘土也認(rèn)為是未改性或非改性的。粘土在其天然狀態(tài)時(shí)，是親水性的，因此是帶電荷的。本發(fā)明所用“親有機(jī)物質(zhì)的”指改性粘土或其它適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)，其中通過(guò)向該天然物質(zhì)表面加入相對(duì)疏水性物質(zhì)而明顯降低了天然存在的電荷。例如，可采用多種技術(shù)，包括用酚、季銨、異丁烯酸甲酯化合物衍生化，完成對(duì)粘土的改性。同樣地，通過(guò)將任意數(shù)量的特定組合物加入到非改性螯合劑表面以提供對(duì)目標(biāo)刺激物的增強(qiáng)的親和性來(lái)制備“改性的”螯合劑。一些用于說(shuō)明的實(shí)例包括，但不限于用抗體、外源凝集素或羥基磷灰石包被的顆粒性物質(zhì)。對(duì)專(zhuān)業(yè)人員來(lái)講，各種與在此描述的本發(fā)明一致的疏水性粒子的改性都是明顯的。
可根據(jù)各種已知的提供天然物質(zhì)的疏水性表面特性的方法，通過(guò)對(duì)天然物質(zhì)進(jìn)行改性，實(shí)現(xiàn)對(duì)相對(duì)疏水性刺激物的螯合能力。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常了解所得到的親有機(jī)物的物質(zhì)及其制備方法26，27。例如，可采用多種技術(shù)，包括用酚、季銨、異丁烯酸甲酯化合物衍生化，完成對(duì)粘土的改性28，29，30。同樣地，也公開(kāi)過(guò)對(duì)二氧化硅表面進(jìn)行改性的方法31，32，33，34。另外，可采用類(lèi)似技術(shù)對(duì)羥基磷灰石進(jìn)行改性35，36。也可用季銨表面活性劑將二氧化鈦衍生化以增強(qiáng)疏水性分子與得到物質(zhì)相互作用的能力37。這些修飾都適于本發(fā)明的疏水性螯合劑。
很顯然不同的螯合劑適于與不同刺激物結(jié)合。因此，本發(fā)明包括采用一或多種螯合劑同時(shí)結(jié)合多種刺激物的方法?？蓡为?dú)采用單一一種螯合劑(如改性的和親有機(jī)物的物質(zhì))以螯合鼻分泌物中存在的皮膚刺激物。另外，基質(zhì)可包括任何變換的不同天然(非改性)螯合劑、親有機(jī)物質(zhì)的螯合劑及改性螯合劑的混合物。當(dāng)然，所有源于單一類(lèi)別、所有改性的或所有親有機(jī)物質(zhì)的螯合劑混合物也具有結(jié)合鼻分泌物中存在的目標(biāo)刺激物的能力。
在某些情況下中，要求提供一或多種不同螯合劑的空間分隔以預(yù)防所述螯合劑之間的相互作用。這可通過(guò)多種方法實(shí)現(xiàn)。例如，使一種螯合劑被包裹在紙巾或其它非織造薄片之中，而另一種螯合劑涂于表面。兩種或多種螯合劑的圖案印刷(patterned printing)也能達(dá)到空間分隔。另外，具有存在于不同表面或?qū)踊虬诒砻婊驅(qū)又g的螯合劑的多層產(chǎn)品也能提供螯合劑的空間分隔。將不同種螯合劑置于所給層片(ply)和/或不同層片的不同層面上，也可達(dá)到不同螯合劑的空間分隔。還可選擇和/或修飾用于制備薄片的纖維以提供刺激物螯合性質(zhì)。不同纖維可承載不同的螯合劑，因此也可提供螯合劑的空間分隔。有可能采用以上各種變換的方法以達(dá)到不同螯合劑的空間分隔。
還可要求螯合劑的均勻空間分布以提供更經(jīng)濟(jì)地利用螯合劑。例如，可將螯合劑只涂于三層產(chǎn)品的外層或只涂于紙巾表面的中心。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講，其它經(jīng)濟(jì)使用螯合劑的空間分布方式是顯而易見(jiàn)的。
本發(fā)明還提供存在于紙巾或其它非織造或織造材料上的相對(duì)大量的一種或多種螯合劑，而一種或多種螯合劑可轉(zhuǎn)移至皮膚上。這種實(shí)施方案可使刺激物既與產(chǎn)品結(jié)合也能使刺激物與附著在皮膚表面的螯合劑結(jié)合。
要將必須應(yīng)用于皮膚上的改性和/或非改性螯合劑的實(shí)際量進(jìn)行定量是困難的。不同螯合劑具有不同的結(jié)合各種刺激物的容量，因此，所述量的多少將取決于所選用的螯合劑。但是，至關(guān)重量的是必須使用足以使鼻分泌物引起的刺激明顯降低的量。當(dāng)螯合劑為粘土?xí)r，一般用于皮膚的改性或未改性粘土的量為每平方厘米大約0.01μg-100μg的范圍。圖5和6的結(jié)果表明，相當(dāng)于每cm2皮膚約4.0μg螯合劑的皂土劑量是高度有效的。
本發(fā)明方法中所用的粘土一般可以以皮膚病學(xué)組合物的形式應(yīng)用于皮膚上，該組合物包含在可接受的介質(zhì)中的親有機(jī)物質(zhì)的和非改性粘土的混懸液。適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)包括有機(jī)和水溶性液體、無(wú)水制劑、洗劑、霜?jiǎng)?、乳液、凝膠等。還可以細(xì)分散形式，如與塵粉的混合物，例如與滑石粉或細(xì)分散的淀粉粉末的混合物形式使用該親有機(jī)物質(zhì)的和非改性的粘土。還可將改性粘土用于以上基質(zhì)的結(jié)構(gòu)中。
局部應(yīng)用的保護(hù)性組合物(介質(zhì)含有螯合劑)還可用作阻止刺激物接觸皮膚的屏障。該介質(zhì)可含有幫助愈合被刺激皮膚的潤(rùn)膚劑以及保持粘土在混懸液中懸浮的分散劑。該介質(zhì)應(yīng)優(yōu)選對(duì)粘土具有惰性，即，它應(yīng)是避免本身能吸附粘土，從而降低粘土的吸附量而使螯合劑不再有效的物質(zhì)。
包含本發(fā)明螯合劑的非改性的、親有機(jī)物質(zhì)的和改性的螯合劑可以是適于化妝品應(yīng)用的任何常用的市售螯合劑。例如，粘土是熟知的物質(zhì)，在本發(fā)明中可用作為螯合劑。其可通過(guò)任何已知能在水和/或親水性溶劑中膨脹形成粘性混懸液的綠類(lèi)粘土制備。適當(dāng)?shù)恼惩涟ㄌ烊淮嬖诘拿擅撏痢⒃硗?、拜?lái)石、鋰蒙脫石、皂石或富鎂蒙脫石及其合成的對(duì)應(yīng)物，如合成鋰皂石。這些粘土具有層片狀結(jié)構(gòu)，其中堿金屬離子分布于該層片之間。親水性粘土是天然存在的。將這些粘土用含有主要疏水性區(qū)域的長(zhǎng)鏈化合物(如長(zhǎng)鏈季胺)處理可增加該粘土的疏水性，并由此得到親有機(jī)物質(zhì)的粘土。
用于制備本發(fā)明方法中所用的保護(hù)皮膚組合物的親有機(jī)物質(zhì)的改性粘土組分的季銨化合物一般具有1或2個(gè)長(zhǎng)鏈取代基(如14-20個(gè)碳原子)，以及2或3個(gè)短鏈取代基，如甲基。優(yōu)選的季銨化合物是二甲基二氫化軟化劑牛脂氯化銨。由于該牛脂含有大比例的含有18個(gè)碳原子的硬脂酸，所以將得到的粘土一般稱(chēng)為quaternium18粘土，如quaternium18皂土或quaternium18鋰蒙脫石。這些親有機(jī)物質(zhì)的粘土的組合物及制備是熟知的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中使用的改性的親有機(jī)物質(zhì)的粘土為quaternium18皂土。
對(duì)本發(fā)明技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可包括所要求的添加劑是顯而易見(jiàn)的。實(shí)例包括，但不限于可接受的介質(zhì)、抗炎劑、抗微生物劑、退熱劑、皮膚保護(hù)劑、脂質(zhì)、緩沖劑、羥基酸、微生物或藻類(lèi)提取物和/或其組分、酶抑制劑、濕潤(rùn)劑、抗組胺劑、抗氧化劑、鎮(zhèn)痛劑、抗氧化劑、香味劑、染料、天然和/或合成維生素類(lèi)似物及其混合物。
相對(duì)于不含螯合劑的類(lèi)似組合物，含有螯合劑的這些物質(zhì)更有益處。由于含有上述添加劑，任何可到達(dá)鼻唇皮膚活層的刺激物對(duì)皮膚健康很少能產(chǎn)生有害影響。該添加劑能增加抵抗刺激物的可能性，原因是該螯合劑可降低到達(dá)皮膚的刺激物的量。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)特別適合的螯合劑是粘土，尤其是皂土。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知皂土是易于得到的、天然存在的粘土。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案要求在面巾紙上同時(shí)存在親有機(jī)物質(zhì)和非改性皂土的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，親水性和疏水性螯合劑兩者都通過(guò)紙纖維薄層傳遞到皮膚上。制備紙纖維薄層的方法是技術(shù)熟練的專(zhuān)業(yè)人員已知的，并概述于例如美國(guó)專(zhuān)利5,672,248中，結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
除特別的疏水性和親水性螯合劑外，本發(fā)明規(guī)定紙巾基質(zhì)還可包括填充劑。顆粒狀填充劑可選自粘土、碳酸鈣、二氧化鈦、滑石粉、硅酸鋁、硅酸鈣、氧化鋁三水合物、活性炭、珍珠粉、硫酸鈣、玻璃微球、硅藻土及其混合物。
通常，將這些顆粒狀填充劑用于造紙過(guò)程的水處理結(jié)束階段，通過(guò)用陽(yáng)離子性淀粉將濾液絮凝，再在鼓風(fēng)機(jī)泵出口處用陽(yáng)離子助留劑進(jìn)行。絮凝的大小通常是保持紙巾產(chǎn)品理想的不透明水平和強(qiáng)度的重要方面。如果絮凝的粒子太大，雖可得到很好的滯留量，但同時(shí)由于空氣填充劑與纖維填充劑接觸面減少，使強(qiáng)度明顯降低且不透明性變差。另一方面，如果絮凝的粒子太小，即使強(qiáng)度未降低且不透明率增大，但滯留量變差。
其它添加劑包括助留劑，本發(fā)明使用的該術(shù)語(yǔ)是指在造紙過(guò)程中用于增加紙巾中螯合劑滯留量的添加劑。本領(lǐng)域中已知有各種陰離子和陽(yáng)離子助留劑。通常，最常用的陰離子助留劑是帶電荷的聚丙烯酸酯，而最常用的陽(yáng)離子助留劑是帶電荷的聚丙烯酰胺。這些助留劑通過(guò)采用橋連機(jī)理，將混懸的粒子聚結(jié)起來(lái)。各種各樣的分子量和電荷密度的物質(zhì)均可采用。通常優(yōu)選帶有中等電荷密度的高分子量物質(zhì)用于絮凝粒子填充劑。該填充物滯留輔助絮凝物很容易通過(guò)剪切力粉碎，通常在鼓風(fēng)機(jī)泵開(kāi)動(dòng)后加入。
一般采用陽(yáng)離子淀粉絮凝粘土或其它填充劑顆粒。認(rèn)為陽(yáng)離子淀粉在與帶陰性電荷的填充劑顆粒結(jié)合后變?yōu)椴蝗苄缘?。絮凝的目的是用濃密的淀粉分子覆蓋填充劑。淀粉分子為更多的填充劑顆粒的附著提供陽(yáng)離子表面，從而使絮凝物體積增加。
淀粉填充劑絮凝物的體積是獲得強(qiáng)度與光學(xué)性質(zhì)最適平衡的重要因素。絮凝物的體積由淀粉與填充劑混合期間所用的剪切力速率控制。絮凝物一旦形成，不再對(duì)剪切力過(guò)分地敏感，但隨時(shí)間的延長(zhǎng)或在很高剪切力存在下，它們可被粉碎。
淀粉的電荷特征也是重要的。由于淀粉的使用量通常小于填充劑重量的5％，所以該填充劑-淀粉絮凝物帶有負(fù)電荷。在這種情況下，采用陽(yáng)離子助留劑。
有時(shí)可使用較高量的淀粉。在這些情況下，填充劑-淀粉絮凝物可實(shí)際上帶有凈正電荷，因此，需要使用陰離子助留劑。
還可使用非顆粒性填充劑。這類(lèi)非顆粒性填充劑包括熱塑膠微球。這些非顆粒性填充劑一般用作處理后期操作中的包衣；但也可在水處理結(jié)束階段使用。當(dāng)用于只要不明顯或可逆影響螯合劑對(duì)皮膚刺激物的結(jié)合親和性，可將其它物質(zhì)加入到水溶性造紙配料或初期卷紙(embbryonic web)中，以增加產(chǎn)品的其它性質(zhì)或改進(jìn)造紙加工。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，不僅造紙配料的定性化學(xué)組合物對(duì)造紙過(guò)程很重要，其它因素中的各組分的相對(duì)量、加入順序及時(shí)間也是重要的。
從多個(gè)個(gè)體中得到鼻分泌物，在-70℃下儲(chǔ)存至混合。將融化的NS保持在4℃直至用于EpiDerm模型中。將NS樣品收集于50ml聚苯乙烯離心管中?；旌虾?，立即以13K Xg將該鼻分泌物離心5分鐘。將上清液轉(zhuǎn)移至新的50ml聚苯乙烯離心管中。將沉淀用裝備有CV4超聲轉(zhuǎn)換器(Vltrasonic Converter)的Virtis Virsonic#475超聲波儀超聲1分鐘。將得到的流體按以上方法離心，將上清液加入到先前的上清液中。將收集的上清液的等份樣品在-70℃下儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?br> 按供貨商所述操作EpiDermTM模型。將EpiDermTM表面用25μl收集的NS處理，再在37℃下含5％CO2的培養(yǎng)箱中溫育24小時(shí)。用每次n值為6的處理(每6孔板為一次處理)進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)中包括陽(yáng)性和陰性對(duì)照。陰性對(duì)照為25μlPBS，陽(yáng)性對(duì)照為25μl濃度為1mg/ml的佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(TPA)。在溫育期結(jié)束時(shí)，將條件培養(yǎng)基在-70℃冰箱中儲(chǔ)存，以備分析。
用得自R & D Systems，Inc.；Minneapolis，(批號(hào)分別為DLA50和D-8050)的ELISA試劑盒測(cè)定條件培養(yǎng)基中存在的白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)的濃度。用Student’s t檢驗(yàn)測(cè)定各處理間的平均值的差異。顯著性水平為P＜0.05。
圖1表明相對(duì)于陰性對(duì)照組，在用NS處理的EpiDerm樣品的條件培養(yǎng)基中，可檢測(cè)出明顯多的IL-α。圖2說(shuō)明IL-8的相同結(jié)果。結(jié)果表明當(dāng)用于活體人體皮膚模型時(shí)，NS具有促炎性質(zhì)。
室溫下，將得到的離心管在搖床上溫育2小時(shí)。然后以10,000rpm速度，在微量離心機(jī)Eppendorf5415C上，將離心管離心10分鐘，將上清液轉(zhuǎn)移至新離心管中，在-70℃下冷凍供以下分析。
將樣品融化，用R & D Systems IL-8 ELISA試劑盒(批號(hào)D-8050)測(cè)定IL-8含量。將上清液中存在的IL-8的量與緩沖液對(duì)照組中回收的IL-8量比較。然后測(cè)定作為螯合活性指標(biāo)的差值(即IL-8損失量)。圖3說(shuō)明各種粘土螯合溶液中的IL-8的能力。結(jié)果表明各種粘土對(duì)IL-8具有不同的親和力。對(duì)IL-8具有最高親和力的是皂土，然后依次是高嶺土、合成鋰皂石和沸石。
將4個(gè)10ug瓶裝IL-8(Sigma I-1645)用250μl蒸餾水再水化，各自得到約1.00ml的40μg/ml rhIL-8溶液。
通過(guò)將磷酸鹽緩沖液加入到預(yù)先稱(chēng)重的一定量的粘土中得到20mg/ml皂土和高嶺土的混懸液，制備粘土混懸液。通過(guò)將原粘土混懸液進(jìn)行一系列10倍稀釋?zhuān)苽鋬煞N粘土的2.0和0.2mg/ml混懸液。
制備2.0x終濃度的白細(xì)胞介素-8(IL-8)和粘土兩種混懸液。進(jìn)行共沉淀步驟時(shí)，將100μlMIL-8儲(chǔ)備液(2x)和100μl粘土混懸液(2x)在1.5ml微量離心管中混合。向微量離心管模型中加入25μl等份樣品。進(jìn)行分步沉淀步驟時(shí)，將12.5μl 2.0x粘土混懸液加入到EpiDerm模型中，然后加入12.5μl 2.0x IL-8溶液。在對(duì)照組中，將100μlIL-8溶液和100μl磷酸鹽緩沖液加入到1.5ml微量離心管中，混合，向EpiDerm模型中加入25μl。
根據(jù)制造商的使用說(shuō)明，但用1.0ml而不是0.9ml的試驗(yàn)培養(yǎng)基，預(yù)溫育及溫育EpiDerm。如上所述處理EpiDerm皮膚模型的表面。在6小時(shí)時(shí)，抽驗(yàn)50μl培養(yǎng)基，24小時(shí)時(shí)收集剩余物。收集后，將試管立即置于碎冰中，當(dāng)收集完所有樣品時(shí)，立即將其轉(zhuǎn)移至-70℃冷凍箱內(nèi)，以備分析。
將樣品融化并稀釋后，用R & D Systems IL-8 ELISA試劑盒(批號(hào)D-8050)測(cè)定培養(yǎng)基的IL-8含量。
采用添加MTT(溴化3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓)的自動(dòng)售出的(vendor-supplid)試劑盒測(cè)定EpiDerm的細(xì)胞存活力。存活力結(jié)果(示于圖4)表明粘土對(duì)細(xì)胞的存活力沒(méi)有不利的影響。圖5說(shuō)明用粘土預(yù)處理可阻斷IL-8的滲入。圖6說(shuō)明與粘土共用可阻斷IL-8的滲入。皂土和高嶺土都能抑制鼻分泌物中存在的皮膚刺激物IL-8的滲入。在EpiDerm模型中，皂土似乎具有比高嶺土更大的作用。
將500μl 2x粘土緩沖液加入到只裝有500μlIL-8的微量離心管中。對(duì)照管中只裝有500μl磷酸鹽緩沖液及500μlIL-8溶液(無(wú)粘土)。室溫下，將離心管置于搖床上1、2和8分鐘(對(duì)照管置于搖床上8分鐘)。溫育完畢后，立即置于Eppendorf5415C微量離心機(jī)(室溫下，以10,000rpm速度離心5分鐘)中以沉淀粘土。移出上清液，轉(zhuǎn)移至新的1.5ml微量離心管中。測(cè)定上清液中剩余的IL-8的量。
表1中說(shuō)明各時(shí)間點(diǎn)上粘土上清液中含有的IL-8的量。這些結(jié)果表明IL-8對(duì)粘土的結(jié)合非?？焖俸屯耆?。表1
實(shí)施例5多種皮膚刺激物對(duì)未改性皂土的同時(shí)螯合作用以上研究表明采用IL-8作為鼻分泌物相關(guān)的皮膚刺激物模型，皂土可從溶液中除去皮膚刺激物。該實(shí)驗(yàn)可將本研究范圍擴(kuò)展到包括鼻分泌物中存在的其它公認(rèn)的皮膚刺激物，包括IL-1α、IL-1β、IL-8和PGE2。評(píng)價(jià)各螯合劑與單獨(dú)存在及混合存在的各刺激物的活性。
選擇各刺激物的靶濃度以反映鼻分泌物中觀測(cè)到的最高終濃度。使用的刺激物是PGE2(Calbiochem目錄號(hào)538904，批號(hào)B21932)、IL-1α(R & D Systems 200-LA，批號(hào)AC147071)、IL-1β(Sigma I-4019，批號(hào)10640049)和IL-8(Sigma I-1645，批號(hào)11740247)。使用的螯合劑是皂土(Sigma B-3378，批號(hào)67H1576)。制備2個(gè)濃度的皂土混懸液(11.11mg/ml和16.67mg/ml分別為工作濃度的1.11x和1.66x)。
制備10x靶濃度的皮膚刺激物溶液。在該方法中，將1份刺激物儲(chǔ)備液(10x工作濃度)加入到9份粘土混懸液(1.11x工作濃度)中，得到粘土和刺激物濃度均為1x的混懸液。用于粘土混懸液和刺激物稀釋的稀釋液是含有150mM NaCl和1％BSA的50mM TRIS緩沖液，pH7.5。
通過(guò)將100μl的10x刺激物儲(chǔ)備液加入到1.5μl微量離心管中的900μl的1.11x皂土混懸液中，進(jìn)行特殊刺激物的螯合。室溫下，將離心管置于搖床上1小時(shí)。以10,000rpm速度，將離心管離心10分鐘(微量離心機(jī)5415C)。從各管中取出500μl上清液，轉(zhuǎn)移至新離心管中，在-70℃下冷凍直至以后的分析。
按類(lèi)似方式進(jìn)行所有四種刺激物的同時(shí)螯合，但將100μl各儲(chǔ)備液加入到600μl的1.667x皂土溶液中。
按試驗(yàn)混懸液中說(shuō)明的類(lèi)似方法，將皂土以10mg/ml濃度混懸于稀釋緩沖液中，溫育期后將混懸液離心，制備皂土上清液。但是，該過(guò)程采用50ml離心管大量進(jìn)行。以9,000rpm速度，用裝備有J-12轉(zhuǎn)子的J-25Ibeckman超離心機(jī)，將離心管離心5分鐘。將得到的上清液通過(guò)裝備有低蛋白結(jié)合濾器(Gelman Sciences；Ann Arbor，MI)的5μm無(wú)菌Acrodisc(Gelman目錄號(hào)4199)過(guò)濾。將900μl等份液置于只裝有100μl刺激物儲(chǔ)備液(10x)的1.5ml微量離心管中。對(duì)各刺激物進(jìn)行平行操作以保證粘土混懸液螯合劑的組分不干擾以下的ELISA(將“單用緩沖液”與“單用上清液”進(jìn)行比較)。
用于各刺激物(PGE2、IL-1α、IL-1β和IL-8)的ELISA試劑盒由R&D Systems(Minneapolis，MN)獲得并用于對(duì)樣品中存在的分析物進(jìn)行定量。
圖7說(shuō)明皂土對(duì)IL-1α螯合的結(jié)果。圖8說(shuō)明皂土對(duì)IL-1β螯合的結(jié)果。圖9說(shuō)明皂土對(duì)IL-8螯合的結(jié)果。圖10說(shuō)明皂土對(duì)PGE2螯合的結(jié)果。
粘土能有效地從溶液中除去所有的細(xì)胞因子。如果向粘土混懸液中單一或混合加入細(xì)胞因子，都可除去。用未改性皂土從溶液中除去的PGE2部分沒(méi)有對(duì)細(xì)胞因子所估算的那么多。原因可能是由于PGE2的相對(duì)疏水性和/或化學(xué)組合物。
制備螯合緩沖液(含有150mM NaCl和0.1％牛血清清蛋白(BSA)的50mM磷酸鹽緩沖液，pH7.4)。制備濃度為555ng/ml IL-8(SigmaI-1645，批號(hào)117H0247)在螯合緩沖液中的1.11X溶液。
為測(cè)定緩沖液中IL-8螯合，將9份1.11x IL-8的螯合緩沖液溶液加入到1份10X粘土混懸液中。更詳細(xì)地講，將630μlIL-8(@555ng/ml)的螯合緩沖液溶液加入到只裝有70μl10x未改性皂土混懸液(100mg/ml)的1.5ml微量離心管中。類(lèi)似地，采用上述的非改性皂土相同方法，還可用經(jīng)季銨改性的親有機(jī)物質(zhì)的蒙脫石粘土(由ClaytoneAPA(Southern Clay Products，Gonzales，TX)獲得)進(jìn)行試驗(yàn)。在這兩種情況下，于室溫下，將螯合劑IL-8混合物在搖床上溫育30分鐘，然后以10,000rpm速度，在微量離心管中離心10分鐘。收集上清液，在-70℃下冷凍，以備分析。通過(guò)將上清液中剩余的IL-8的量與將IL-8加入到相似的無(wú)粘土管中所剩余的IL-8的量比較，測(cè)定螯合作用。
將先前從個(gè)體中收集的未稀釋形式的鼻分泌物在-70℃下儲(chǔ)存。將其融化，在4℃下，以10,000rpm速度，用裝備有JA-12轉(zhuǎn)子的J-25I Beckman超離心機(jī)離心10分鐘。從各管中移出上清液，收集到潔凈的無(wú)菌50ml聚苯乙烯離心管中。將沉淀在相似的管中混合，用裝備有CV4轉(zhuǎn)換器的Virtis Virsonic 475超聲波儀超聲處理15秒。然后將超聲處理后的物質(zhì)離心，將得到的上清液加入到先前的上清液中。該過(guò)程是處理粘性物質(zhì)的必要過(guò)程。
為測(cè)定鼻分泌物中IL-8、PGE2和LTB4螯合，按上述的緩沖液本底測(cè)定螯合的方法進(jìn)行試驗(yàn)。但所用體積不同，將20ul 10X粘土混懸液加入到180μl鼻分泌物中。通過(guò)將鼻分泌物上清液中剩余的分析物的量(IL-8、PGE2和LTB4)與鼻分泌物對(duì)照組中所剩余的量比較，測(cè)定螯合作用。在類(lèi)似的無(wú)粘土管中制備對(duì)照品(將20μl無(wú)粘土螯合緩沖液加入到180μl鼻分泌物中)。
圖11說(shuō)明非衍生化皂土和Claytone APA對(duì)緩沖液中的皮膚刺激物IL-8的除去。結(jié)果表明，對(duì)除去溶液中的IL-8來(lái)說(shuō)，非改性皂土優(yōu)于衍生化粘土。發(fā)現(xiàn)皂土可除去溶液中99.9％的IL-8，而親有機(jī)物質(zhì)的粘土(季銨化合物改性的蒙脫土)幾乎沒(méi)有效果，僅能除去溶液中約20％的IL-8。
圖12說(shuō)明非改性皂土能夠除去人體鼻分泌物中95％的皮膚刺激物IL-8，而親有機(jī)物質(zhì)的粘土活性很小，僅能除去約10％的IL-8。
圖13提供的證據(jù)提示用季銨化合物改性的親有機(jī)物質(zhì)的粘土可除去人體鼻分泌物中較多的(81％)類(lèi)花生酸PGE2，而未改性粘土活性很小(除去16％)。類(lèi)似地，圖14表明與未改性粘土相比，親有機(jī)物質(zhì)粘土對(duì)類(lèi)花生酸LTB4具有更高的親和力，親有機(jī)物質(zhì)粘土由于經(jīng)季銨化合物修飾而相對(duì)增加了疏水性，所以可對(duì)類(lèi)花生酸具有增加的親和性。結(jié)果，脂質(zhì)-衍生的類(lèi)花生酸對(duì)改性粘土具有更高的親和性。這使改性粘土特別適于結(jié)合來(lái)自鼻分泌物中的這些特殊的刺激物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明利用兩種不同螯合劑可同時(shí)除去鼻分泌物中存在的兩種不同的皮膚刺激物。
制備三種乳液(洗劑A、B和C)。在乳化之前，將粘土(皂土，Sigma目錄號(hào)B-3378)加入到水和甘油(洗劑A)混合物中，或加入到Polawax和式1混合物(洗劑B)中。當(dāng)在水/甘油混合液或者Polawax/式1混合液中得到粘土的均勻分散液時(shí)，立即用剩余的組分(formulation)(無(wú)粘土)乳化，得到最后的洗劑。制備無(wú)粘土的對(duì)照洗劑(洗劑C)。組分 洗劑Awt％洗劑Bwt％洗劑Cwt％水 747475甘油 5 5 5Polawaxa101010式Ib101010皂土 1 1 -aPolawax由Corda，LTD.(Parsippany，NJ)獲得，按國(guó)際化妝品成分命名法(International Nomenclature osmetic Ingredient，INCI)稱(chēng)為乳化蠟NF。b式I含有礦物油(59.8％)、二甲硅油(Dimethicone)(1.0％)、棕櫚酸異丙基酯(3.0％)、蘆薈提取物(0.1％)、維生素E乙酸酯(0.1％)、地蠟(18％)和硬脂醇(18％)。
圖15表明含未改性皂土的洗劑對(duì)IL-8螯合的結(jié)果。結(jié)果表明如上所述，未改性皂土能結(jié)合IL-8并能從溶液中除去它。另外，乳液(1wt％)中含有未改性皂土能從溶液中除去約90％的IL-8，而不含粘土的洗劑未檢測(cè)出對(duì)IL-8的親和力。
按實(shí)驗(yàn)室規(guī)模制備薄紙?jiān)?prototypes)，得到30gsm加入或未加入非改性皂土的手抄紙。在一個(gè)實(shí)施方案中，在加入到薄紙上之前，將皂土用沸水預(yù)處理(煮過(guò)的粘土)。進(jìn)行手抄紙研究以評(píng)估刺激物螯合劑結(jié)合進(jìn)入薄紙結(jié)構(gòu)中的效用。在實(shí)驗(yàn)室中，用木纖維(70％bahiaSUL桉樹(shù)類(lèi)、30％北方軟木牛皮紙)制備薄紙?jiān)?。在制備該薄紙時(shí)，制備每份原型，要用50克(干重)纖維和大約1950g蒸餾水制備原漿。然后以3000rpm的速率，將原漿用英國(guó)紙漿粉碎機(jī)(MessmerInstruments Limited Part No.ME 295 Mark IIIC 1mp；KC Item No.1071274)攪打5分鐘。向得到的漿狀液中加入2ml 0.5％w/v Kymene(產(chǎn)品編號(hào)557LX；Hercules Incorporated；Wilmington，DE)。為制備含有粘土的手抄紙，在繼續(xù)攪拌下，分次加入625mg皂土。不加入皂土制備對(duì)照手抄紙。最后加入粘土之后，再將該漿狀液混合1-2分鐘。用蒸餾水將得到的漿狀液加至8升。然后用Valley Ironwork模板(Voith-Sulzer Papertech；KC Item No.773193)，用225ml這種稀釋的、混合均勻的漿狀液制備8.5平方英寸的薄紙。然后將得到的紙?jiān)诰W(wǎng)板層壓(couched off)，以每平方英寸75磅的壓力，用裝備有吸墨紙的壓板壓制1分鐘。將該濕紙用蒸汽干燥機(jī)干燥2分鐘，然后在約100℃的干燥箱中下干燥至恒重(每平方米30g)。
通過(guò)分析方法測(cè)定紙巾中存在的粘土量。將預(yù)稱(chēng)重的紙巾原型樣品在Meker燃燒器中燃燒，在550℃的Muffle加熱爐中加熱2小時(shí)。將得到的灰渣冷卻，稱(chēng)重。類(lèi)似地處理該粘土物質(zhì)，計(jì)算加熱過(guò)程中因損失的水分或其它易揮發(fā)性物質(zhì)所致的重量損失。從含有粘土的紙巾中存在的灰渣量中減去無(wú)粘土對(duì)照紙巾中存在的灰渣量。差值即為粘土含量。紙巾原型中檢測(cè)的粘土量的范圍在不可檢測(cè)至0.38％之間。
采用含有0.1％BSA和150mM NaCl的50mM TRIS緩沖液(@pH7.4)評(píng)估紙巾原型螯合皮膚刺激物IL-8的能力。制備終濃度為50ng/ml的IL-8在該緩沖液中的溶液。向置于1.5ml微量離心管中的每mg紙巾中加入100μl IL-8溶液，制成該溶液。室溫下，將裝有試驗(yàn)紙巾、對(duì)照紙巾或僅含有IL-8的緩沖液的離心管在搖床上溫育90分鐘。溫育期結(jié)束后，將離心管離心，分析上清液中溶液中剩余的IL-8。通過(guò)將對(duì)照紙巾中除去的量與緩沖液對(duì)照中觀測(cè)的量以及試驗(yàn)紙巾管中得到的量比較，測(cè)定IL-8的螯合作用。
結(jié)果(見(jiàn)圖16)表明加入非改性皂土可增加紙巾對(duì)皮膚刺激物IL-8的親和力。不含粘土的紙巾從溶液中除去5％的IL-8。但是，帶有粘土或煮過(guò)的粘土的紙巾分別從溶液中除去82％和92％的IL-8。
采用上述評(píng)估粘土的類(lèi)似方法，評(píng)估二氧化硅和二氧化鈦(TiO2)除去鼻分泌物中存在的刺激物(IL-8)的能力。在該實(shí)驗(yàn)中，評(píng)估平均粒子大小為7nm的熱解法二氧化硅(SIGMA S-5130號(hào))、平均粒子大小為1和5μm的二氧化硅以及TiO2。在含有0.1％BSA和150mMNaCl的50mM TRIS緩沖液(@pH 7.4)中，測(cè)定這些物質(zhì)螯合IL-8的能力。制備濃度為35ng/ml的IL-8在該緩沖液中的溶液。通過(guò)向置于1.5ml微量離心管中的每mg二氧化硅或TiO2中加入100μl IL-8溶液，測(cè)定螯合作用。室溫下，將裝有試驗(yàn)物質(zhì)或僅含有IL-8的緩沖液的離心管在搖床上溫育60分鐘。溫育期結(jié)束后，將離心管離心，分析上清液中在溶液中剩余的IL-8。通過(guò)將管內(nèi)含試驗(yàn)物質(zhì)的上清液中IL-8的量與無(wú)螯合劑對(duì)照管中存在的量比較，測(cè)定IL-8的螯合作用。
結(jié)果(見(jiàn)圖17)表明二氧化硅和TiO2都具有結(jié)合皮膚刺激物IL-8的能力。
對(duì)二氧化硅和二氧化鈦(TiO2)除去鼻分泌物中存在的刺激物(IL-8和PGE2)的能力作為時(shí)間的函數(shù)進(jìn)行評(píng)估，測(cè)定所采用的方法與上述單次60分鐘溫育評(píng)估二氧化硅和TiO2結(jié)合皮膚刺激物的方法類(lèi)似。在該實(shí)驗(yàn)中，再次評(píng)估平均粒子大小為7nm的熱解法二氧化硅(SIGMA S-5130號(hào))、平均粒子大小為1和5μm的二氧化硅以及TiO2。在含有0.1％BSA和150mM NaCl的50mM TRIS緩沖液(@pH7.4)中，測(cè)定IL-8和PGE2螯合作用。制備目標(biāo)濃度為50ng/ml的IL-8在該緩沖液中的溶液。類(lèi)似地制備PGE2溶液。通過(guò)向置于1.5ml微量離心管中的每mg二氧化硅或TiO2中加入100μl刺激物溶液，測(cè)定螯合作用。室溫下，將裝有試驗(yàn)物質(zhì)或僅含有IL-8緩沖液的離心管在搖床上溫育2、5、10和30分鐘。平行進(jìn)行評(píng)估PGE2螯合作用的過(guò)程。在各個(gè)溫育期結(jié)束時(shí)，將離心管離心，分析上清液中在溶液中剩余的IL-8或PGE2。通過(guò)將管內(nèi)含試驗(yàn)物質(zhì)的上清液中存在的各分析物的量與無(wú)螯合劑的對(duì)照管中存在的量比較，測(cè)定IL-8或PGE2的螯合作用。IL-8的螯合作用的結(jié)果概括于圖18中。未測(cè)定PGE2與二氧化硅或TiO2的結(jié)合(數(shù)據(jù)未示出)。
表2證實(shí)IL-8與這些螯合劑的結(jié)合是快速的。結(jié)果表明二氧化硅和TiO2都具有結(jié)合皮膚刺激物IL-8的能力(圖18)，并且這種結(jié)合是快速的(表2)。但是，非改性二氧化硅和TiO2對(duì)鼻分泌物中存在的相對(duì)疏水性皮膚刺激物PGE2不具有可檢測(cè)的親和力(數(shù)據(jù)未示出)。
如果省略圖2所示壓制步驟的話，處于最上面的燒結(jié)銀導(dǎo)體51就不會(huì)象圖1B所示的比較例中那樣埋置，結(jié)果，表面電極50之間的間隙會(huì)增大，并且表面會(huì)粗糙。另一方面，如果在最下層上的燒結(jié)銀導(dǎo)體51通過(guò)壓制步驟而部分埋置在基片40中的話，間隙會(huì)減小并且表面粗糙度會(huì)降低，如表1所示。表1中的間隙數(shù)據(jù)會(huì)隨著接下來(lái)的電鍍步驟而有很大變化，但是通常理想的是，在該級(jí)中，保持間隙不大于約3μm。表面粗糙度還可以通過(guò)接下來(lái)的電鍍步驟來(lái)減小，但是理想的是，保持不大于約5μm。不管燒結(jié)銀導(dǎo)體51是否具有10μm、30μm或40μm的導(dǎo)體厚度，其均會(huì)存在一定范圍，以滿足間隙和表面粗糙度的要求。然而，應(yīng)當(dāng)注意的是，對(duì)于10μm-40μm燒結(jié)銀導(dǎo)體51的導(dǎo)體厚度范圍，如果埋置量小于60％的話，與省略壓制步驟的情況相比，可獲得在間隙和表面粗糙度方面的略微改善，但是改善并不明顯。如果埋置量超過(guò)95％的話，在焙燒時(shí)在與陶瓷的界面上會(huì)出現(xiàn)裂紋。因此埋置量的理想范圍是在60％和95％之間，更好是80％-90％的范圍。
下面討論關(guān)于鍍鎳。為了將電鍍與無(wú)電敷鍍進(jìn)行比較，將30μm厚度埋置95％的燒結(jié)銀導(dǎo)體按不同的時(shí)間周期進(jìn)行實(shí)際的電鍍。
當(dāng)進(jìn)行電鍍時(shí)，厚度與隨著電極的位置而由很大的變化，并且最厚的區(qū)域至少3μm，以便覆蓋這個(gè)表面。如下所述，具有至少2μm厚度的鎳層是理想的，以便吸收在燒結(jié)銀導(dǎo)體51中的微粒，而另一方面，最厚的區(qū)域必須為6μm厚，以便使最薄的區(qū)域?qū)⑦_(dá)到2μm厚，這最終會(huì)產(chǎn)生約4μm的間隙。
當(dāng)進(jìn)行無(wú)電敷鍍時(shí)，即使在最厚的區(qū)域?yàn)?μm厚時(shí)，間隙也會(huì)使最薄的區(qū)域?yàn)榧s3μm厚。因此，可以發(fā)現(xiàn)，為了上述目的，鎳最好是通過(guò)無(wú)電敷鍍來(lái)淀積。
各等級(jí)的NiP和NiB體系對(duì)于鎳的無(wú)電敷鍍都是公知的，在討論中的本實(shí)施例中，意味著在“廣義”上的鍍鎳，當(dāng)然也包括每個(gè)體系。
下列表2表示鍍鎳和鍍金類(lèi)型之間的關(guān)系、它們的厚度、電極間間隙、剪切強(qiáng)度、和熱沖擊試驗(yàn)的結(jié)果。
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權(quán)利要求
1.一種面巾紙，其包含薄紙基質(zhì)、親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑和疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑。
2.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述親水性和疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑彼此分開(kāi)處于基質(zhì)的分隔區(qū)域上。
3.權(quán)利要求2的面巾紙，其中所述基質(zhì)的分隔區(qū)域被限定為基質(zhì)的分離層。
4.權(quán)利要求2的面巾紙，其中所述基質(zhì)的分隔區(qū)域被限定為基質(zhì)的分離層片。
5.權(quán)利要求2的面巾紙，其中所述基質(zhì)的分隔區(qū)域被基質(zhì)上的圖案構(gòu)型所限定。
6.權(quán)利要求2的面巾紙，其中所述基質(zhì)的分隔區(qū)域被基質(zhì)的分離纖維所限定。
7.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述薄紙基質(zhì)包括紙纖維。
8.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑結(jié)合細(xì)胞因子。
9.權(quán)利要求8的面巾紙，其中所述細(xì)胞因子選自白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-1α和/或白細(xì)胞介素-1β。
10.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑結(jié)合類(lèi)花生酸。
11.權(quán)利要求10的面巾紙，其中所述類(lèi)花生酸是前列腺素。
12.權(quán)利要求11的面巾紙，其中所述前列腺素是E2。
13.權(quán)利要求10的面巾紙，其中所述類(lèi)花生酸是白細(xì)胞三烯。
14.權(quán)利要求13的面巾紙，其中所述白細(xì)胞三烯是白細(xì)胞三烯B4。
15.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是未改性的粘土、二氧化硅或二氧化鈦。
16.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是皂土、高嶺土、合成鋰皂石、沸石、蒙脫土、拜來(lái)石、鋰蒙脫石、皂石或富鎂蒙脫石。
17.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是皂土。
18.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.001％-5.0％重量的量存在于薄紙中。
19.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.01％-1.0％重量的量存在于薄紙中。
20.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是疏水性改性的粘土、疏水性改性的二氧化硅或疏水性改性的二氧化鈦。
21.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是季銨改性的皂土。
22.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是季銨改性的蒙脫土。
23.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.001％-5.0％重量的量存在于薄紙中。
24.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的.01％-1.0％重量的量存在于薄紙中。
25.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述皮膚刺激物與基質(zhì)中存在的螯合劑結(jié)合。
26.權(quán)利要求1的面巾紙，其中所述皮膚刺激物與皮膚上存在的螯合劑結(jié)合。
27.一種面巾紙，其包括薄紙基質(zhì)和疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑。
28.權(quán)利要求27的面巾紙，其中所述薄紙基質(zhì)包括紙纖維。
29.權(quán)利要求27的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑結(jié)合類(lèi)花生酸。
30.權(quán)利要求29的面巾紙，其中所述類(lèi)花生酸選自前列腺素。
31.權(quán)利要求30的面巾紙，其中所述前列腺素是E2。
32.權(quán)利要求29的面巾紙，其中所述類(lèi)花生酸是白細(xì)胞三烯。
33.權(quán)利要求32的面巾紙，其中所述白細(xì)胞三烯是白細(xì)胞三烯B4。
34.權(quán)利要求27的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是疏水性改性的粘土、疏水性改性的二氧化硅或疏水性改性的二氧化鈦。
35.權(quán)利要求27的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是季銨改性的皂土。
36.權(quán)利要求27的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是季銨改性的蒙脫土。
37.權(quán)利要求27的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.001％-5.0％重量的量存在于薄紙中。
38.權(quán)利要求27的面巾紙，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的.01％-1.0％重量的量存在于薄紙中。
39.一種面巾紙，其包括薄紙基質(zhì)和親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑。
40.權(quán)利要求39的面巾紙，其中所述薄紙基質(zhì)包括紙纖維。
41.權(quán)利要求39的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑結(jié)合細(xì)胞因子。
42.權(quán)利要求39的面巾紙，其中所述細(xì)胞因子選自白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-1α或白細(xì)胞介素-1β。
43.權(quán)利要求39的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是未改性的粘土、二氧化硅或二氧化鈦。
44.權(quán)利要求39的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是皂土、高嶺土、合成鋰皂石、沸石、蒙脫土、拜來(lái)石、鋰蒙脫石、皂石或富鎂蒙脫石。
45.權(quán)利要求39的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是皂土。
46.權(quán)利要求39的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.001％-5.0％重量的量存在于薄紙中。
47.權(quán)利要求39的面巾紙，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.1％-1.0％的量存在于薄紙中。
48.權(quán)利要求1、27或39的面巾紙，其還包含選自凝膠劑、糊劑、霜?jiǎng)?、粉末劑、洗劑、乳劑或含水制劑及其任意組合的介質(zhì)。
49.權(quán)利要求1或48的面巾紙，其還包含親脂性螯合劑組合物。
50.權(quán)利要求49的面巾紙，其中所述親脂性螯合劑具有大于8個(gè)碳的平均烴鏈長(zhǎng)度。
51.權(quán)利要求49的面巾紙，其中所述親脂性皮膚健康護(hù)理劑選自硬脂酸、異鏈烷烴、凡士林及其任意組合。
52.權(quán)利要求49的面巾紙，其中所述親脂性皮膚健康護(hù)理劑選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、甘油三酯、磷脂、礦物油、芳香油、甾醇、甾醇酯、潤(rùn)膚劑、蠟類(lèi)及其任意組合。
53.一種螯合鼻分泌刺激物的方法，其包括給予個(gè)體皮膚含有薄紙基質(zhì)、親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑和疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑的面巾紙。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述親水性和疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑彼此分開(kāi)處于基質(zhì)的分隔區(qū)域上。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述基質(zhì)的分隔區(qū)域被限定為基質(zhì)的分離層。
56.權(quán)利要求54的方法，其中所述基質(zhì)的分隔區(qū)域被限定為基質(zhì)的分離層片。
57.權(quán)利要求54的方法，其中所述基質(zhì)的分隔區(qū)域被基質(zhì)上的圖案構(gòu)型所限定。
58.權(quán)利要求54的方法，其中所述基質(zhì)的分隔區(qū)域被基質(zhì)的分離纖維所限定。
59.權(quán)利要求53的方法，其中所述薄紙基質(zhì)包括紙纖維。
60.權(quán)利要求53的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑結(jié)合細(xì)胞因子。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述細(xì)胞因子選自白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-1α或白細(xì)胞介素-1β。
62.權(quán)利要求53的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑結(jié)合類(lèi)花生酸。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述類(lèi)花生酸是前列腺素。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述前列腺素是E2。
65.權(quán)利要求62的方法，其中所述類(lèi)花生酸是白細(xì)胞三烯。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述白細(xì)胞三烯是白細(xì)胞三烯B4。
67.權(quán)利要求53的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是未改性的粘土、二氧化硅或二氧化鈦。
68.權(quán)利要求53的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是皂土、高嶺土、合成鋰皂石、沸石、蒙脫土、拜來(lái)石、鋰蒙脫石、皂石或富鎂蒙脫石。
69.權(quán)利要求53的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是皂土。
70.權(quán)利要求50的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.001％-5.0％重量的量存在于薄紙中。
71.權(quán)利要求53的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.01％-1.0％重量的量存在于薄紙中。
72.權(quán)利要求53的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是疏水性改性的粘土、疏水性改性的二氧化硅或疏水性改性的二氧化鈦。
73.權(quán)利要求53的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是季銨改性的皂土。
74.權(quán)利要求53的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是季銨改性的蒙脫土。
75.權(quán)利要求53的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.001％-5.0％重量的量存在于薄紙中。
76.權(quán)利要求53的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的.01％-1.0％重量的量存在于薄紙中。
77.一種螯合鼻分泌皮膚刺激物的方法，其包括給予患者皮膚含有薄紙基質(zhì)和疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑的面巾紙。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述薄紙基質(zhì)包括紙纖維。
79.權(quán)利要求77的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑結(jié)合類(lèi)花生酸。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述類(lèi)花生酸是前列腺素。
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述前列腺素是E2。
82.權(quán)利要求79的方法，其中所述類(lèi)花生酸是白細(xì)胞三烯。
83.權(quán)利要求82的方法，其中所述白細(xì)胞三烯是白細(xì)胞三烯B4。
84.權(quán)利要求77的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是疏水性改性的粘土、疏水性改性的二氧化硅或疏水性改性的二氧化鈦。
85.權(quán)利要求77的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是季銨改性的皂土。
86.權(quán)利要求77的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是季銨改性的蒙脫土。
87.權(quán)利要求77的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.001％-5.0％重量的量存在于薄紙中。
88.權(quán)利要求77的方法，其中所述疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的.01％-1.0％重量的量存在于薄紙中。
89.一種螯合鼻分泌皮膚刺激物的方法，其包括給予患者皮膚含有薄紙基質(zhì)和親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑的面巾紙。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述薄紙基質(zhì)包括紙纖維。
91.權(quán)利要求89的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑結(jié)合細(xì)胞因子。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述細(xì)胞因子選自白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-1α或白細(xì)胞介素-1β。
93.權(quán)利要求89的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是未改性的粘土、二氧化硅或二氧化鈦。
94.權(quán)利要求89的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是皂土、高嶺土、合成鋰皂石、沸石、蒙脫土、拜來(lái)石、鋰蒙脫石、皂石或富鎂蒙脫石。
95.權(quán)利要求89的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑是皂土。
96.權(quán)利要求89的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.001％-5.0％重量的量存在于薄紙中。
97.權(quán)利要求89的方法，其中所述親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑以面巾紙總重量的0.1％-1.0％重量的量存在于薄紙中。
98.權(quán)利要求53、77或89的方法，其還包含選自凝膠劑、糊劑、霜?jiǎng)?、粉末劑、洗劑、乳劑或含水制劑及其任意組合的介質(zhì)。
99.權(quán)利要求53或98的方法，其還包含親脂性螯合劑組合物。
100.權(quán)利要求99的方法，其中所述親脂性螯合劑具有大于8個(gè)碳的平均烴鏈長(zhǎng)度。
101.權(quán)利要求99的方法，其中所述親脂性螯合劑選自硬脂酸、異鏈烷烴、凡士林及其任意組合。
102.權(quán)利要求99的方法，其中所述親脂性螯合劑選自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、甘油三酯、磷脂、礦物油、芳香油、甾醇、甾醇酯、潤(rùn)膚劑、蠟類(lèi)及其任意組合。
全文摘要
本發(fā)明提供包含薄紙基質(zhì)、親水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑和疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑的面巾紙。在一個(gè)實(shí)施方案中,螯合劑由改性的粘土和未改性的粘土組成。本發(fā)明還提供螯合鼻分泌皮膚刺激物的方法,它包括給予個(gè)體皮膚的角質(zhì)層面巾紙,該面巾紙含有薄紙基質(zhì)、鼻分泌皮膚刺激物螯合量的親水性和疏水性鼻分泌皮膚刺激物螯合劑混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中,皮膚刺激物可與基質(zhì)上存在的螯合劑結(jié)合。在另一實(shí)施方案中,皮膚刺激物可與皮膚上存在的螯合劑結(jié)合。
文檔編號(hào)A61K8/37GK1344153SQ99816377
公開(kāi)日2002年4月10日 申請(qǐng)日期1999年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月31日
發(fā)明者B·J·米內(nèi)拉斯三世, B·M·內(nèi)爾森, D·R·奧茨, L·S·胡爾德, D·J·泰雷爾, G·L·尚克林 申請(qǐng)人:金伯利-克拉克環(huán)球有限公司