專利名稱:1，3-二取代的咪唑鹽類的制作方法
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)通式為
的新的咪唑鎓鹽類化合物以及其藥物上可以接受的酸加成鹽(式中符號Q表示亞芳基或雜亞芳基，基團(tuán)-NR1R2代表一種堿性氨基，R3代表低級烷硫基、低級烷氧基或基團(tuán)-(A)n-Ra，R4代表飽和的或部分不飽和的低級烴基、一種堿性氨基或基團(tuán)-N＝CRc-Rb、-CHRcRd、-NH-CHRcRd、-NH-CO-Re或CHRc-CO-Re，R5代表氫、低級烷基、低級羥烷基、低級烷氧烷基、低級鹵代烷基、芳基或稠苯環(huán)，R6代表氫或低級烷基，Ra和Rb各代表芳基、雜芳基或堿性氨基，Rc代表氫或低級烷基，Rd代表芳基或雜芳基，Re代表氫、一種任意選擇地通過一個氧原子、一個芳基或雜芳基連接的飽和或部分不飽和的低級烴基或任意選擇地通過低級烷基基團(tuán)相連接的堿性氨基基團(tuán)，A代表1，2-亞乙烯基或低級亞烷基，n代表數(shù)字0或1，虛線代表一個附加雙鍵，符號Y代表一種醫(yī)藥上可接受的陰離子。這些新化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別是它們具有抗細(xì)菌、抗真菌、殺原蟲和/或驅(qū)蠕蟲性質(zhì)。
本發(fā)明的目的是上述化學(xué)式Ⅰ的化合物及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽本身;制造它們的過程及中間體;使用中間體制造治療上有活性的物質(zhì);將化學(xué)式Ⅰ之化合物及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽用作治療上有活性的物質(zhì);基于化學(xué)式Ⅰ之化合物和它們的醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽的藥劑及其制備方法;使用這些化合物控制或預(yù)防疾病;以及使用這些化合物制備具有抗細(xì)菌、抗真菌、殺原蟲和/或驅(qū)蠕蟲活性的藥劑。
術(shù)語“低級”是指最多有7個，較好是最多有4個碳原子的殘基和化合物。術(shù)語“烷基”(包括單獨的或結(jié)合形式的如“烷基基團(tuán)”、“烷氧基”和“烷硫基”)是指直鏈或支鏈的、飽和的烴殘基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
術(shù)語“飽和的或部分飽和的烴基基團(tuán)”是指開鏈和環(huán)狀基團(tuán)及其二者結(jié)合。飽和及部分飽和的低級烴基的例子有低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基和異丁基;低級鏈烯基如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基;被低級烷基任意選擇地取代的低級環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)戊基、2-甲基環(huán)戊基、環(huán)己基和3-甲基-環(huán)己基;由低級烷基基團(tuán)任意選擇地取代的低級環(huán)烯基如3-環(huán)戊烯基、1-甲基-3-環(huán)戊烯基和3-環(huán)己烯基;由低級環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的低級鏈烷基或鏈烯基如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己烯基甲基和3-環(huán)丙基-2-丙烯基。優(yōu)選的是飽和的低級烴。低級的烷基及低級的環(huán)烷基，特別是低級的烷基是非常好的烴基。
術(shù)語“芳基”是指碳環(huán)芳基，較好是單或雙環(huán)的基團(tuán)，即苯基和萘基，特別是苯基。這些基團(tuán)可任意選擇地被一個、二個或三個選自堿性氨基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級鏈烷?；?、低級烷氧羰基、芳基(特別是苯基)、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基和氰基的取代基所取代。這些基團(tuán)較好是未被取代的或被一個、二個或三個選自低基烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、硝基和二(低級烷基)氨基的取代基取代的基團(tuán)。
術(shù)語“亞芳基”是指有兩個自由價的碳環(huán)芳基，較好是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，即亞苯基和亞萘基，尤其是1，4或1，2-亞苯基，且最好是1，4-亞苯基。這些基團(tuán)可以是被一個或兩個選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級鏈烷?；?、低級烷氧羰基、芳基(尤其是苯基)、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基和氰基的取代基取代的基團(tuán)。其中最好是未被取代的基團(tuán)。
術(shù)語“雜芳基”是指雜環(huán)芳基，較好是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，尤其是五元或六元芳香雜環(huán)，而且它可以任選地與苯環(huán)稠合并可以任選地被一個、兩個或三個選自一組包括堿性氨基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級鏈烷?；?、低級烷氧基羰基、芳基(尤其是苯基)、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基和氰基的取代基取代的基團(tuán)。五元芳族雜環(huán)最好含有作為成環(huán)原子的氧或硫原子，或亞氨基以及還可以任選地再有一個或兩個氮原子。六元芳族雜環(huán)則最好含有一個、二個或三個氮原子作為成環(huán)原子。
術(shù)語“雜亞芳基”是指具有兩個自由價的雜環(huán)芳基，較好是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，特別是有兩個自由價的五元或六元芳族雜環(huán)，它可任意選擇與一個苯環(huán)稠合，并且可以是被一個或兩個選自一組包括低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級鏈烷?；?、低級烷氧羰基、芳基(尤其是苯基)、鹵素、三氟甲基、羥基、硝基和氰基的取代基取代的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“堿性氨基基團(tuán)”或堿性氨基”是指未被取代的或具有堿性性質(zhì)的單或雙取代的氨基基團(tuán)。堿性氨基基團(tuán)可用通式-NRR′表示，其中較好的是R代表氫或低級烷基，R′代表氫或任選地被一個或二個低級烷氧基或羥基，或被一個氨基、低級烷氨基、低級二烷氨基、氧代、低級烷氧羰基或低級亞烷基二氧基取代的飽和或部分不飽和的低級烴基團(tuán)，或者R與R′連同氮原子一起代表四元至七元飽和的N-雜環(huán)，該N-雜環(huán)可以任選的被一個或二個低級烷基取代，而且它可以含有代替亞甲基作為環(huán)原子或基團(tuán)的氧或硫原子或基團(tuán)>SO、>SO2、>CO、>CH-Rf或>N-Rg，其Rf代表羥基、低級鏈烷?；?、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、單或二(低級烷基)氨基甲?；⒒蝻柡突虿糠植伙柡偷牡图墴N基團(tuán)，該烴基團(tuán)可任選地通過一氧原子連接，且可任選地被一個或兩個低級烷氧基或羥基取代，或被一個氨基，低級烷氨基、低級二烷氨基、氧代、低級烷氧羰基或低級亞烷基二氧基取代，Rg則代表氫、低級鏈烷?；⒌图壨檠豸驶?、氨基甲?；?、一或二(低級烷基)氨基甲?；蛉芜x地被一個或兩個低級烷氧基或羥基，或被一個氨基、低級烷氨基、低級二烷基氨基、氧代、低級烷氧羰基或低級亞烷基二氧基取代的一個飽和或部分不飽和的低級烴基團(tuán)。
特別優(yōu)選的堿性氨基基團(tuán)-NRR′是其中R代表氫或低級烷基，而R代表一個飽和的低級烴基團(tuán)或R與R′連同氮原子一起代表一個四元、五元或六元飽和的N-雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地被一個羥基、低級烷氧基、低級羥烷基或低級烷氧烷基取代，或者是一任選地被一個或兩個低級烷基取代的六元飽和的N-雜環(huán)，且其含有一代替亞甲基的一個氧或硫原子或一個亞氨基或低級烷基亞氨基。
特別優(yōu)選的堿性氨基-NRR′是其中R和R′各代表低級烷基或連同氮原子一起代表1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、2，6-二甲基-4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基或4-甲基-1-哌嗪基。
如果化學(xué)式Ⅰ的化合物含有一個以上的堿性氨基，則這些基團(tuán)可以是相同或不同的。
術(shù)語“離去基團(tuán)”較好是代表鹵素原子如氯、溴和碘、低級烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基以及芳基磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基。
在一特定的實施方案中，本發(fā)明涉及其中R代表低級烷硫基的上述化學(xué)式Ⅰ之化合物。
在另一特定實施方案中;本發(fā)明涉及的上述化學(xué)式Ⅰ的化合物中R3代表基團(tuán)-(A)n-Ra的化合物。n較好是代表數(shù)目0或1，為此A最好代表1，2-亞乙烯基。在一優(yōu)選的實施方案中，Ra代表一未取代的苯基，或被一個，二個或三個選自一組包括低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、硝基和二(低級烷基)氨基的取代基取代的苯基，據(jù)此Ra特別代表一個未被取代的苯基或被低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代的苯基，如苯基、對-氯苯基、對-甲苯基和間-甲氧基苯基。在另一優(yōu)選的實施方案中，Ra代表基團(tuán)-NRR′，其中R或R′各代表氫或低級烷基，或連同氮原子一起代表五元或六元任選地被一個或兩個低級烷基取代的飽和雜環(huán)，且其含有作為雜原子的一個或兩個氮原子或一個氮原子及一個氧原子或硫原子。R和R′較好是各代表低級烷基、特別是甲基，或者連同氮原子一起代表4-嗎啉基或1-哌啶基。
符號R5較好是代表氫。
在一優(yōu)選的實施方案中，R4代表基團(tuán)-N＝CR6-Q-NR1R2。
在另一優(yōu)選的實施方案中R4代表基團(tuán)-CHRc-CO-Re，其中Rc較好是代表氫，而Re較好是代表低級烷基、低級烷氧基、一個未取代的苯基或被選自一組包括低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、硝基和二(低級烷基)氨基的一個，二個或三個取代基取代的一個苯基。更特別地是，Re代表低級烷基，尤其是叔丁基。
符號Q較好是代表任選地被選自一組包括低級烷基和低級烷氧基的一個或二個取代基取代的1，4-亞苯基。在一特別優(yōu)選的實施方案中，符號Q代表1，4-亞苯基。
R1和R2最好各代表低級烷基。在一特別優(yōu)選實施方案中，R1和R2各代表甲基。
符號R6較好是代表氫。
下面列出的咪唑鎓鹽是由結(jié)構(gòu)通式Ⅰ所限定的這類物質(zhì)的優(yōu)選代表物
1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕咪唑鎓氯化物;
1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(2-哌啶子基乙烯基)咪唑鎓氯化物;
1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔(2-嗎啉代乙烯基)咪唑鎓氯化物;
1，3-雙〔〔(對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓氯化物;
1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-氯化苯基)咪唑鎓氯化物;
3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-1-(新戊酰甲基)-2-(對-甲苯基)咪唑鎓溴化物，以及3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-1-(新戊酰甲基)-2-(間-甲氧基苯基)咪唑鎓溴化物。
可依據(jù)本發(fā)明的方法制造化學(xué)式Ⅰ的新化合物及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽a)以結(jié)構(gòu)通式為
的化合物，其中R3、R4、R5和虛線的意義如上所述且Ya-代表陰離子，與結(jié)構(gòu)通式為的羰基化合物(其中R1、R2、R3和Q具有上述的意義)反應(yīng)，或者
b)以結(jié)構(gòu)通式為
的化合物(其中R1、R2、R3、R5、R6和Q的意義如上所述)與結(jié)構(gòu)通式為Ⅵ的化合物反應(yīng)其中R41代表飽和的或部分未飽和的低級烴基團(tuán)或基團(tuán)-CHRcRd或-CHRc-CO-Re，且X代表一個離去基團(tuán)，Rc、Rd和Re的定義如前所述，或者c)以結(jié)構(gòu)通式為
的化合物(其中R1、R2、R4、R5、R6、Q、Ya-和虛線的意義同上所述)與結(jié)構(gòu)通式為Ⅷ的一種醛縮合其中Ra的意義同上所述，或者
d)以結(jié)構(gòu)通式為Ⅰb的化合物
(其R1、R2、R4、R5、R6、Q、Ya-和虛線的意義同上所述且R″代表低級烷基)與氨或堿性伯胺或仲胺反應(yīng)，e)用某種醫(yī)藥上可接受的陰離子任選地取代所得化合物中由Ya-代表的陰離子，以及f)在需要時，將所得結(jié)化學(xué)Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥上可接受的鹽。
在上述幾個依據(jù)本發(fā)明的方法中，必須要由保護(hù)基封閉原料中的任何反應(yīng)性的氨基和/或羥基。這些是本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員很容易認(rèn)識到的而選擇各自適用的保護(hù)基對他們來說也是不成問題的。
依據(jù)本方法的a)所述，胺與醛或酮的反應(yīng)是已知的，而且為本領(lǐng)內(nèi)技術(shù)人員所熟悉。適用的溶劑例如有水，低級脂肪酸如乙酸和丙酸，低級醇如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，低級脂肪酸酯如乙酸乙酯，低級醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，鹵化低級烴如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯，芳族烴如苯、甲苯和二甲苯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格。例如，反應(yīng)可于約0℃至所選用之溶劑的沸騰溫度這一溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。但是以在室溫下進(jìn)行較好。在有較低反應(yīng)活性的化學(xué)式Ⅳ酮(R6＝低級烷基)參予的反應(yīng)中，最好使用三乙基氧鎓四氟硼酸鹽等縮合劑。
可依據(jù)所述的方法b)，使化學(xué)式Ⅴ的咪唑衍生物經(jīng)烷基化，以制造其中R代表飽和或部分不飽和的低級烴基團(tuán)或基團(tuán)-CHRcRd或-CHRc-CO-Re的化學(xué)式Ⅰ的化合物。這也是一個已知的反應(yīng)并且是本領(lǐng)域內(nèi)任何技術(shù)人員所熟悉的。適用的溶劑包括有鹵代低級烴如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯，開鏈或環(huán)狀醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，低級脂肪酸酯如乙酸乙酯，低級醇如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，芳族烴如苯、甲苯和二甲苯，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。其中優(yōu)選的是低級醇如2-丙醇或乙腈。反應(yīng)溫度要求并不嚴(yán)格。例如反應(yīng)可于0℃左右至所用溶劑之沸騰溫度下進(jìn)行，但是使用大約室溫至60℃這一溫度范圍較好。
可依據(jù)方法e)，使化學(xué)式Ⅶ的化合物與化學(xué)式Ⅷ的醛進(jìn)行縮合，可制備其中R3代表基團(tuán)-CH＝CH-Ra的化學(xué)式Ⅰ之化合物。這也是一個已知的反應(yīng)并且是本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟悉的。如其中Ra代表芳基或雜芳基時，該反應(yīng)最好在一種仲胺特別是在環(huán)胺如哌啶或嗎啉存在下完成。適用的溶劑包括有低級醇如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，芳族烴如苯和甲苯，開鏈和環(huán)醚如乙二醇二甲醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，鹵化低級烴如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。該反應(yīng)最好在所選用溶劑的沸騰溫度下進(jìn)行。在一優(yōu)選的實施方案中，所用溶劑是水一共沸劑，例如芳族烴或鹵化低級烴，并且借助水分離器除去反應(yīng)中所生成的水。
在Ra代表一堿性氨基的情況下，化學(xué)式Ⅷ的醛較好是以相應(yīng)的二(低級烷基)乙縮醛的形式使用，因此，在這種情況下亦適于使用前面提到的溶劑，但其優(yōu)選的有低級醇和1-丙醇，鹵代低級烴如二氯甲烷或二甲基甲酰胺。對反應(yīng)溫度并沒有嚴(yán)格限制。反應(yīng)可在大約室溫至所選溶劑的沸騰溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。但最好是在大約室溫至100℃這一范圍內(nèi)。
可依據(jù)方法d)，以化學(xué)式Ⅰb的化合物與氨或一種堿性的伯或仲胺反應(yīng)，以制造其中R3代表一種堿性氨基的化學(xué)式Ⅰ之化合物。這也是一個已知的反應(yīng)并且是本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟悉的。適用的溶劑包括有鹵代低級烴如二氯甲烷，開鏈的和環(huán)狀的醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亞砜。其中優(yōu)選的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。反應(yīng)溫度要求并不嚴(yán)格，例如可于0℃左右到所選溶劑的沸騰溫度下進(jìn)行，但最好是在室溫下進(jìn)行。
可依照方法e)，用一種醫(yī)藥上可接受的陰離子取代所得化合物中由Ya-代表的陰離子。這一置換反應(yīng)也是一種已知的反應(yīng)，并且是本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟悉的。最好是使用載有醫(yī)藥上可接受之陰離子的常規(guī)離子交換劑來完成。
可依照方法f)將化學(xué)式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽?？梢勒找阎牟⑹潜绢I(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟悉的方法制造這樣的酸加成鹽?？刹粌H考慮與無機(jī)酸生成的鹽，而且亦可考慮與有機(jī)酸生成的鹽，例如與鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等。
例如可依照如下所示的反應(yīng)路線Ⅰ來制備用作原料的化學(xué)式Ⅱ之化合物，其中R3、R5、Ya-和虛線的定義如前所述反應(yīng)路線Ⅰ
亦可依照如下所示的反應(yīng)路線Ⅱ(其中R5、R″、Ya-和虛線具有前述的意義且ψ代表苯基)制備其中R3代表低級烷硫基的化學(xué)式Ⅱ之化合物
反應(yīng)路線Ⅱ
亦可依照下示的反應(yīng)路線Ⅲ(其中R5、Ra、Ya-、虛線和ψ具有前述的意義)制備其中R3代表基團(tuán)-CH＝CH-Ra的化學(xué)式Ⅱ之化合物
反應(yīng)路線Ⅲ
亦可依照下示的反應(yīng)路線Ⅳ(其中R5、Ya-、虛線和ψ具有上述的意義，且Ra″代表一種堿性氨基基團(tuán))制備其中R3代表堿性氨基的化學(xué)式Ⅱ之化合物
反應(yīng)路線Ⅳ
亦可依照下示的反應(yīng)路線Ⅴ(其中R5、Ra″、A′、φ、Ya-和虛線具有前述的意義，且X′代表鹵原子)制備其中R3代表基團(tuán)-A′-Ra″，A′代表低級亞烷基且Ra″代表一種堿性氨基的化學(xué)式Ⅱ之化合物
反應(yīng)路線Ⅴ
可依照前述反應(yīng)路線Ⅰ-Ⅴ，并在各路線中使用一相應(yīng)化合物代替化學(xué)式Ⅹ的化合物作為原料，以制備化學(xué)式Ⅲ之化合物，該相應(yīng)化合物的化學(xué)式通式為
式中Rh代表氫、甲基、基團(tuán)-A′-OH或R3，且A′、R3、R4和R5具有前述的意義。
亦可依照下列的反應(yīng)路線Ⅵ(其中R3、R4、R5、Ya-、φ和虛線具有前述的意義)制備其中R4代表飽和或部分未飽和的低級烴基團(tuán)，或基團(tuán)-CHRcRd或-CHRc-CO-Re的化學(xué)式Ⅲ之化合物反應(yīng)路線Ⅵ
亦可依照前述反應(yīng)路線Ⅵ，代替化合物Xa，將化學(xué)式Xb、Xc或Xe′的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)于化學(xué)式ⅩⅦa的化合物，并進(jìn)一步依照反應(yīng)路線Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ加工該化合物代替化學(xué)式Ⅻ之化合物，以制備其中R4代表一個飽和或部分未飽和的低級烴基或基團(tuán)-CHRcRd或-CHRc-CO-Re，且R3代表基團(tuán)-SR″、-CH＝CH-Ra、Ra″或-A′-Ra″的化學(xué)式Ⅲ之化合物。
下文將各反應(yīng)路線中所涉及的反應(yīng)步驟A-G作更為詳盡地解釋。各反應(yīng)本身都是已知的并且是本領(lǐng)內(nèi)技術(shù)人員所熟悉的。
Aa這是一步使用胺化劑完成親電子胺化反應(yīng)，所用的胺化劑包括-0-(2，4-二硝基苯基)-羥胺、0-均三甲基苯磺酰基羥胺或羥胺-0-磺酸或其與無機(jī)堿生成的鹽。最好是使用羥胺-0-磺酸的堿金屬鹽，如其鈉鹽并于水溶液中完成該反應(yīng)。在這種情況下，一般是得到包含有結(jié)構(gòu)式Ⅱ或Ⅺ之二胺與結(jié)構(gòu)式Ⅹ之單胺的混合物?？梢勒找阎牟⑶沂潜绢I(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟悉的方法將兩種化合物彼此分離開。在下面給出的實施例中包含有關(guān)分離所得混合物的更詳細(xì)內(nèi)容。
Ab這是一步使用胺化劑完成親電子胺化反應(yīng)，所用的胺化劑包括0-二苯膦基羥胺或0-均三甲基苯磺?；u胺，在與胺化劑反應(yīng)之前須用強(qiáng)堿將原料轉(zhuǎn)化為堿金屬鹽。適用的堿包括堿金屬低級烷氧化物如甲醇鈉和乙醇鈉，堿金屬氫化物如氫化鈉。適用的溶劑包括N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，低級醇類，醚類如四氫呋喃、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和二甘醇二丁醚。反應(yīng)溫度最好在大約0℃至100℃范圍內(nèi)，尤其可于室溫下進(jìn)行。
Ac這是一步用胺化劑如0-二苯膦基羥胺或0-均三甲基苯磺?；u胺完成親電子胺化所應(yīng)。適用的溶劑包括鹵代低級烴類如氯仿、二氯甲烷和氯化乙烯，醚類如二乙醚和四氫呋喃，低級醇類如乙醇，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜及其混合物。反應(yīng)溫度可于大約0℃至所用溶劑之沸騰溫度這一溫度范圍內(nèi)，但反應(yīng)于室溫下完成較好。
B在該反應(yīng)步驟中，使用苯甲醛將相應(yīng)的原料轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛亞胺。適用的溶劑包括低級脂肪酸類如乙酸和丙酸，低級醇類如甲醇、乙醇和2-丙醇、酸性水介質(zhì)，囟代低級烴類如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯，開鏈和環(huán)狀醚類如二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。反應(yīng)可于大約0℃至所用溶劑之沸騰溫度這一溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，但較好是在室溫下完成。
C可于叔胺存在下，在適當(dāng)溶劑如吡啶中用元素硫處理原料，以引入所需的硫代基團(tuán)。反應(yīng)可于大約室溫至反應(yīng)混合物之沸騰溫度這一溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
D可使用適當(dāng)?shù)耐榛噭┤缛?低級烷基)氧鎓四氟硼酸鹽(如三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理原料的完成所需的烷基化作用。適用的溶劑包括囟代低級烴類如二氯甲烷。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行較好。
E該反應(yīng)是醛亞胺的水解步驟。在一優(yōu)選的實施方案中，用含水酸處理相應(yīng)的原料并經(jīng)汽餾除去所得之芳族醛。適用的酸包括稀鹽酸、稀氫溴酸和四氟硼酸。
F該反應(yīng)中是化學(xué)式ⅩⅡc的化合物與化學(xué)式Ⅷ的醛縮合。就Ra代表芳基或雜芳基來說，該反應(yīng)最好是于仲胺，特別是環(huán)胺如哌啶或嗎啉存在下進(jìn)行。適用的溶劑包括低級醇類如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，芳族烴類如苯和甲苯，開鏈和環(huán)狀醚類如乙二醇二甲醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，鹵代低級烴類如二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。該反應(yīng)最好在所用溶劑的沸騰溫度下進(jìn)行。在一優(yōu)選的實施方案中所用溶劑是水-共沸劑，如芳香烴或囟代低級烴，并用水分離器除去反應(yīng)中所生成的水。
就Ra代表堿性氨基來說，最好將化學(xué)式Ⅷ的醛以相應(yīng)的二(低級烷基)乙縮醛的形式使用，為此前面所提到各種溶劑亦適用這一反應(yīng)。作為溶劑優(yōu)先選用的有低級醇如1-丙醇，囟代低級烴如二氯甲烷，二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格。反應(yīng)可于大約室溫至所用溶劑之沸騰溫度這一溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，但最好是在大約室溫至100℃進(jìn)行。
G在這反應(yīng)中，化學(xué)式ⅪⅤb的化合物與氨或堿性伯胺或仲胺反應(yīng)。適用的溶劑包括囟代低級烴類如二氯甲烷，開鏈或環(huán)狀醚類如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亞砜。其中優(yōu)選的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，一般可于大約0℃到所用溶劑之沸騰溫度下進(jìn)行，但是在室溫下進(jìn)行較好。
H該反應(yīng)中，化學(xué)式Ⅻe′的化合物與鹵代劑如亞硫酰氯和磷酰氯反應(yīng)，為此最好使用過量的鹵化劑作為溶劑。反應(yīng)可于大約0℃至反應(yīng)混合物之沸騰溫度這一溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
I該反應(yīng)中，化學(xué)式Ⅻe的化合物與氨或堿性伯胺或仲胺反應(yīng)，為此最好使用丙酮或N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑。反應(yīng)可于大約室溫至反應(yīng)混合物之沸騰溫度這一溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
J該反應(yīng)中，以相應(yīng)的原料與上述化學(xué)式Ⅵ的化合物反應(yīng)。適用的溶劑包括鹵代低級烴類如二氯甲烷、氯仿和氯化乙烯，開鏈和環(huán)狀醚類如二乙醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷，乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)可于大約0℃至反用溶劑的沸騰溫度這一溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
可依類似于上述方法a)或上述反應(yīng)步驟B所述的方法，以化學(xué)式Xa的化合物與化學(xué)式Ⅳ的醛或酮反應(yīng)制備用作原料的化學(xué)式Ⅴ的化合物。
可依類似于上述方法a)和b)或類似于在這些方法中制備所用之原料的上述方法，制備用作原料的化學(xué)式Ⅶ的化合物和用于制備它們的原料。
上述用作原料的新的化合物及它們在制造有治療作用的物質(zhì)方面的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的。這些新化合物具有共同的結(jié)構(gòu)特征，其通式為
(其中R3、R5和Y-具有前述的意義)。這些化合物是上面定義的化學(xué)式Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ之化合物。
正如前面所提到的，化學(xué)式Ⅰ之化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。例如，它們表現(xiàn)有抗寄生蟲性質(zhì)并且在抗寄生的原蟲和蠕蟲方面具有顯著的活性。特別是業(yè)已斷定了它們的抗寄生蠕蟲，尤其是抗線蟲如絲蟲活性?？山柚阎牟⑶沂潜绢I(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟悉的試驗方法確定這些藥理性質(zhì)。
例如，可在已感染了棉鼠絲蟲(Litomosoides carinii)的棉鼠(Sigmodon hispidus)身上檢驗化學(xué)式Ⅰ之化合物的殺絲蟲活性。通過吸血螨類吸刺螨屬bacoti(Bdellonyssus bacoti)傳播來感染棉鼠絲蟲(上述傳播媒介螨幼蟲業(yè)經(jīng)微絲蚴感染)。使棉鼠接觸并讓已感染的螨的叮咬而感染絲蟲。每組2-4只各組動物經(jīng)感染后14周給予皮下注身受試化合物。用受試化合物治療后42天后將實驗動物解剖，由胸膜腔內(nèi)收集絲蟲成蟲。將存活的和死之的或被囊蠕蟲相互分離開并分別稱重。以每個治療組已死亡微絲蚴之百分比率表達(dá)殺絲蟲活性。之后使用得自不同劑量組的數(shù)值;借助概率分析法確定ED90值。ED90是由胸膜腔內(nèi)除去的蠕蟲有90%已死亡時的化合物劑量。下列表中列出了使用結(jié)構(gòu)通式Ⅰ所限定的這類化合物中各種代表性化合物所作前述試驗的結(jié)果。另外，表中還包含了有關(guān)某些化合物在單獨給小鼠口服的情況下的急性毒性的數(shù)據(jù)(每公斤體重毫克數(shù))。
表
化合物A＝1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕-氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕咪唑鎓氯化物;
化合物B＝1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕-氨基〕-2-(2-哌啶子基乙烯基〕咪唑鎓氯化物;
化合物C＝1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕-氨基〕-2-(2-嗎啉代乙烯基)咪唑鎓氯化物;
化合物D＝1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕-氨基〕-2-苯基咪唑鎓氯化物;
化學(xué)式Ⅰ之化合物可被用作藥劑，如以醫(yī)藥制劑的形式用于腸內(nèi)或胃腸道外給藥。例如口服，可以片劑、糖衣片劑、糖衣藥丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式給藥;如經(jīng)直腸，可以栓劑形式給藥;或經(jīng)胃腸道外，則可以注射液的形式給藥。
可依照本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟知的方式制造醫(yī)藥制劑，可將本發(fā)明的物質(zhì)，或可任選地配合其它治療上有價值的物質(zhì)，連同適當(dāng)?shù)摹⒎嵌拘?、惰性的、治療上適用的固體或液體載體材料，如必要時還可加通常的醫(yī)藥佐劑配成蓋侖制劑。
適用的載體材料不僅有無機(jī)載體材料，還包括有機(jī)載體材料。因此，對于片劑、糖衣片劑、糖衣藥丸和硬明膠膠囊來說，可用作載體材料的有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽。適于作軟膠囊的適用載體有植物油、石臘、脂肪、半固體和液體多元醇(但在制備軟明膠膠囊時，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)不需要使用載體)。適用于制備溶液和糖漿的載體材料有水，多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。適用于注射液的載體材料有水、醇類、多元醇類、甘油和植物油等。適用于栓劑的載體材料有天然或硬化油、石臘、脂肪以及半液體或液體多元醇類等。
可考慮的醫(yī)藥佐劑包括通常的穩(wěn)定劑、防腐劑、潤濕劑和乳化劑、氣味改善劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、助溶劑、著色和涂層劑以及抗氧化劑。
所述物質(zhì)的劑量可依據(jù)所治療疾病、病人的年令和個體條件以及給藥方式等在一很寬限度內(nèi)變化，當(dāng)然在各特殊病例中須照個體需要加以調(diào)整。為預(yù)防和治療由細(xì)菌、真菌或寄生蟲引起傳染性疾病，可考慮對成年病人每天給藥大約0.01g至4g，尤其可給予大約0.05g至大約2g。為便于服用，可將每天的劑量分成若干單位劑量給藥。
依據(jù)本發(fā)明，醫(yī)藥制劑一般含有大約10-1000mg，最好50-500mg本發(fā)明的活性物質(zhì)。
下列實施例存在更詳細(xì)地闡明本發(fā)明，但并不是以任何方式限制其范圍。所有溫度均為攝氏度。
實施例1a)將于0℃，以10g(88mmol)羥胺-0-磺酸和7.4g(88mmol)碳酸氫鈉在60ml水中制成的溶液逐滴加入7.26g(88mmol)2-甲基咪唑在30ml水中所成的溶液內(nèi)。將溫度升至35°。混合物經(jīng)攪拌16小時后，用26ml 2N鹽酸酸化。向其中加入溶于20ml乙醚中的6.26g(59mmol)苯甲醛的溶液，之后將該混合物再攪拌6小時。過濾出沉淀的產(chǎn)物并由甲醇/乙醚中重結(jié)晶。由此得到熔點為249-250°的1，3-雙(亞芐基氨基)-2-甲基咪唑鎓苯甲醛肟-0-磺酸鹽。依照實施例2a)的方法加工所得到的酸性濾液。
b)19.2g(39mmol)1，3-雙(亞芐基氨基)-2-甲基咪唑鎓苯甲醛肟-0-磺酸鹽在100ml水和70ml 2N鹽酸中所成溶液經(jīng)汽餾直至不再有苯甲醛產(chǎn)生。蒸發(fā)該混合物并將殘余物加到裝有200ml離子交換劑Amberlite 1RA 400(氯化物)的柱上。用約1升水洗脫該柱。蒸發(fā)洗脫液并將所得到的物質(zhì)在乙醇/二氯甲烷中重結(jié)晶。由此得到熔點為225-227°的1，3-二氨基-2-甲基-咪唑鎓氯化物。
c)將0.22g(1.5mmol)1，3-二氨基-2-甲基咪唑鎓氯化物溶解于5ml冰乙酸內(nèi)，隨后用0.45g(3mmol)4-二甲基氨基苯甲醛在5ml冰乙酸中所成的溶液處理上述溶液。攪拌2小時后，濾出黃色沉淀物。干燥后得到分解點為264-266°的1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物。用乙醚處理母液，從而得到第二部分所需的產(chǎn)物。由熱水中重結(jié)晶出所得材料。得到分解點為270°的1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物。
d)將0.82g(2.0mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-甲基咪唑氯化物懸浮于30ml乙醇中，隨后用0.3g(2.0mmol)4-二甲基氨基苯甲醛和0.17g(2.0mmol)哌啶處理上述懸液并于回流下加熱至沸。從而得到一種深紅色溶液。20小時后放置冷卻。濾出沉淀的產(chǎn)物并由二氯甲烷/乙醚中重新沉淀出來。由甲苯中重結(jié)晶后得到熔點為238-240°的1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基)氨基〔-2-〔對-(二甲氨基)苯乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
實施例2a)每次用15ml乙醚將由實施例1a)得到的酸性濾液萃取三次。用9ml 4N氫氧化鈉溶液中和水相并同時冷卻。濾出沉淀物并由甲醇/乙醚中重新沉淀。得到熔點為122°-124°的1-(亞芐基氨基)-2-甲基咪唑。
b)將0.92g(5mmol)1-(亞芐基氨基)-2-甲基咪唑溶解于10ml無水二氯甲烷中，之后用0.74g(5mmol)三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜，抽濾出所得沉淀物并用二氯甲烷洗滌兩次。由乙腈/二乙醚中再沉淀后得到熔點為213-216°的無色1-(亞芐基氨基)-2，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽。
c)將0.86g(3mmol)1-亞芐基氨基-2，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽懸浮于30ml水中。用1ml 50%四氟硼酸處理懸浮液并汽餾直到不再有苯甲醛通過。之后用0.45g(3mmol)對-(二甲氨基)-苯甲醛處理該無色酸性溶液，并于室溫攪拌3小時。經(jīng)抽濾得到橙黃色沉淀物，用水洗三次并用二乙醚洗三次，之后由甲醇/乙醇中重結(jié)晶。由此得到熔點為348-251°的黃色針狀結(jié)晶1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽。
d)將0.66g(2mmol)1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕-氨基〕-2，3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽、0.45g(3mmol)對-(二甲氨基)苯甲醛和0.34g(4mmol)哌啶懸浮于30ml甲苯中，之后于回流條件下，在裝滿甲苯(其中含有5%哌啶)的水分離器上將懸浮液加熱回流大約70小時。抽濾出沉淀的物質(zhì)，用甲苯洗滌并用二乙醚洗兩次再用水洗兩次，之后由甲醇中重結(jié)晶。由此得到熔點為235-238°的無色1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔對-(二甲氨基)苯乙烯基〕-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽。
實施例3a)汽餾-1-(亞芐基氨基)-2-甲基咪唑在1.5N鹽酸內(nèi)所成的溶液，直到不再產(chǎn)生苯甲醛。蒸發(fā)該混合物并由乙醇/乙醚中重結(jié)晶出所得產(chǎn)物。由此得到熔點為124°的1-氨基-2-甲基咪唑鹽酸鹽。
b)將1.3g(10mmol)1-氨基-2-甲基咪唑鹽酸鹽和2.2g(15mmol)對-(二甲氨基)苯甲醛于室溫下在100ml冰乙酸中攪拌16小時。蒸發(fā)該混合物，之后用乙醇將殘留物處理4次并于每次處理后再次蒸發(fā)。用乙醚洗結(jié)晶殘留物，之后用飽和碳酸氫鈉溶液處理。用二氯甲烷萃取該混合物，再用硫酸鈉干燥萃取液并蒸發(fā)之，將所得的物質(zhì)由二氯甲烷/石油醚中重結(jié)晶，由此得到熔點為166-167°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-甲基咪唑。
c)將1.37g(6mmol)1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕-氨基〕-2-甲基咪唑溶解于15ml無水二甲基甲酰胺中。加入1.57g(6mmol)3，4，5-三甲氧芐基溴后將該混合物于室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物于冰浴中冷卻后抽濾出所得淀液物，用冰冷的二甲基甲酰胺洗滌兩次，用二乙醚洗三次并由乙腈中重結(jié)晶。由此得到熔點為238-241°的淺黃色1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-3-(3，4，5-三甲氧基)芐基-2-甲基咪唑鎓溴化物。
d)將1.99g(4mmol)1-〔〔對-(對二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-3-(3，4，5-三甲氧基)芐基-2-甲基咪唑鎓溴化物、0.9g(6mmol)對-(二甲基氨基)苯甲醛和0.7g(0.8mmol)哌啶懸浮于50ml甲苯上，隨后在一水分離器上(裝有含5%哌啶的甲苯)將懸浮液加熱回流約60小時。抽濾出沉淀的物質(zhì)，用甲苯洗滌、并用二乙醚洗兩次，再用水洗三次，之后由乙醇和甲醇中重結(jié)晶，得到熔點為253-256°(分解)的橙黃色1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔對-(二甲氨基)苯乙烯基〕-3-(3，4，5-三甲氧基芐基)咪唑鎓溴化物。
實施例4a)將680mg(0.01mol)咪唑懸浮于4ml無水N-甲基-2-吡咯烷酮與1ml無水四氫呋喃的混合物中。將懸浮液冷卻到-40°。于攪拌下在30分鐘內(nèi)向其中緩慢滴加入4.8g(0.024mmol)0-(2，4-二硝基苯基)羥胺在8ml無水N-甲基-2-吡咯烷酮中所成的溶液。反應(yīng)混合物于20°放置18小時，用25ml水和12ml 2N鹽酸處理并用乙醚萃取五次每次用20ml。將該酸性溶液與活性碳攪拌15分鐘后過濾之。在加入3ml苯甲醛、5ml 2N鹽酸和30ml乙醚后，將混合物攪拌3小時同時用冰冷卻。濾出已分離的沉淀物并用水洗兩次再用乙醚洗一次。將得到的粗產(chǎn)物由甲醇/乙醚中重新沉淀，從而得到熔點為193-196°的1，3-雙(亞芐基氨基)咪唑鎓氯化物。
b)將3.11g(0.01mol)1，3-雙(亞芐基氨基)咪唑鎓氯化物、0.32g(0.01mol)硫和1.01g(0.01mol)三乙胺懸浮于20ml無水吡啶中，之后于室溫下將該混合物攪拌15分鐘。接著將反應(yīng)混合物加熱回流半小時。冷卻至室溫后，用100ml水處理混合物并抽濾出所得沉淀物，用水洗三次并用乙醇洗三次。從而得到熔點為215-218°的淺黃色1，3-雙(亞芐基氨基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮。
c)用1.47g(0.01mol)三甲基氧鎓四氟硼酸鹽處理3.06g(0.01mol)1，3-雙(亞芐基氨基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮在100ml無水二氯甲烷中所成的溶液，于室溫下將混合物攪拌3小時并抽濾出所得沉淀物。向濾液內(nèi)加二乙醚沉淀出另一部分所需的產(chǎn)物，將其連同前一部分一起用水洗一次、用冷甲醇洗一次并用二乙醚洗三次，之后由乙腈/二乙醚中重新沉淀，從而得到熔點為215-220°(分解)的無色1，3-雙(亞芐基氨基)-2-(甲基硫代)咪唑鎓四氟硼酸鹽。
d)將4.47g(0.01mol)1，3-雙(亞芐基氨基)-2-(甲基硫代)咪唑鎓四氟硼酸鹽懸浮于100ml水中。用3.5ml 50%的四氟硼酸處理懸浮液并汽餾直到不再有苯甲醛通過。將此無色酸性溶液冷卻至室溫，用2.98g(0.02mol)對-二甲氨基苯甲醛處理并于室溫下攪拌3小時。抽濾出所得黃色沉淀物，用水洗三次、用乙醇洗三次并用二乙醚洗兩次，之后由乙腈/二乙醚中重新沉淀出來。由乙醇中重結(jié)晶后得到熔點為250-253°的黃色固體物1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)-亞芐基〕氨基〕-2-(甲基硫代)咪唑鎓四氟硼酸鹽。
實施例5
使氣態(tài)二甲胺通過2.47g(5mol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨〕-2-(甲基硫代)咪唑鎓四氟硼酸鹽與30ml無水二甲基甲酰胺的混合物，并到重量增加達(dá)0.4g(相當(dāng)于1.8當(dāng)量)之后將混合物于室溫下攪拌過夜。經(jīng)加入二乙醚由所得微紅色淀液中得到一種結(jié)晶沉淀物，將其抽濾出，用水和乙醇各洗一次。由二甲基甲酰胺/二乙醚中重新沉淀后，得到熔點為248-252°(分解)、呈黃色固體的1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(二甲氨基)咪唑鎓四氟硼酸鹽。
實施例6a)于氬氣環(huán)境下，將1.45g(0.0166mol)無水嗎啉加到溶于15ml無水二甲基甲酰胺的4.1g(0.01mol)1，3-雙(亞芐基氨基)-2-(甲基硫代)咪唑鎓四氟硼酸鹽內(nèi)，從而有甲硫醇放出并產(chǎn)生一種橙黃色溶液。于室溫下攪拌該溶液直到甲硫醇完全解離(約12小時)，之后用120ml二乙醚處理并抽濾出所得微淡黃色沉淀物。將沉淀物用二乙醚洗五次、用小量冷乙醇洗兩次并由乙腈/二乙醚中重新沉淀之。由此得到熔點為242-245°(分解)的無色的1，3-雙(亞芐基氨基)-2-嗎啉代咪唑鎓四氟硼酸鹽。
b)將2.24g(5mmol)1，3-雙(亞芐基氨基)-2-嗎啉代咪唑鎓四氟硼酸鹽懸浮于水中，隨后用2ml 50%四氟硼酸處理所得懸浮液并汽餾至不再有苯甲醛通過。用1.5g(10mmol)對-(二甲氨基)苯甲醛處理該無色酸性溶液并于室溫下攪拌3小時。真空下濾出所得橙黃色沉淀物，用水洗三次，用乙醇洗三次并用二乙醚洗三次，之后由二甲基甲酰胺/二乙醚中重新沉淀之。由此得到熔點為275-280°(分解)的黃色1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-嗎啉代咪唑鎓四氟硼酸鹽。
實施例7將2.47g(5mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(甲基硫代)咪唑鎓四氟硼酸鹽懸浮于50ml無水乙腈中，隨后用7.8g無水2-氨基-5-(二乙氨基)戊烷處理所得懸浮液。于氬氣氣氛下將混合物在室溫攪拌約24小時，濾出不溶性組分并用450ml二乙醚處理濾液。抽濾出所得淺黃色沉淀物，用二乙醚洗三次并由甲醇/二乙醚中重結(jié)晶之。由此得到熔點為187-191°(分解)的淺黃色1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔〔4-(二乙氨基)-1-甲基丁基〕氨基〕咪唑鎓四氟硼酸鹽。
實施例8將0.99g(2mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(甲基硫代)咪唑鎓四氟硼酸鹽溶解于15ml無水二甲基甲酰胺中。于攪拌下將干燥氨氣通入反應(yīng)溶液，直到甲硫醇完全解離。用二乙醚處理該溶液。所得沉淀物用水洗兩次并用冷甲醇洗兩次，之后由二甲基甲酰胺/二乙醚中重新沉淀之。由此得到分解點>260°的黃色2-氨基-1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕咪唑鎓四氟硼酸鹽。
實施例9a)用四氫呋喃洗0.18g(4mmol)氫化鈉(以55%分散于油中)。于0°攪拌下，逐滴加入0.34g(2mmol)2-(4-甲氧基苯基)-咪唑在8.3mlN-甲基吡咯烷酮中的溶液。不再有氫生成時即將混合物加溫至室溫。分三部分加入0.46g(2mmol)0-二苯膦基羥胺。于室溫攪拌18小時后加入8ml水。將混合物再攪拌1小時，用二氯甲烷萃取六次每次用20ml，經(jīng)用硫酸鈉干燥提取液，并蒸發(fā)之，進(jìn)而于高真空下除去N-甲基吡咯烷酮。在5g硅膠上色譜分離粗產(chǎn)物同時同氯仿/乙醇洗脫。由此得到1-氨基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑，為暗顏色油狀物。
b)將0.1g(0.53mmol)1-氨基-2-(4-甲苯基)咪唑溶解于10ml二氯甲烷中。于8天內(nèi)分次用0.29g(1.24mmol)0-二苯膦基羥胺處理該溶液，蒸發(fā)并將殘留物懸浮于10ml水中。濾除難溶的二苯基次膦酸并將濾液加于裝有Amberlite IRA 400(氯化物)的柱上，之后用水洗脫。由此得到1，3-二氨基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑鎓氯化物。
c)將133mg(0.88mmol)4-(二甲氨基)苯甲醛加入90mg(0.44mmol)1，3-二氨基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑鎓氯化物在2ml冰乙酸中所成溶液內(nèi)。于室溫攪拌48小時后蒸發(fā)所得深黃色溶液。將殘留物加在裝有8g硅膠的柱上，之后用二氯甲烷/乙醇(9∶1)洗脫產(chǎn)物并由乙醇/乙醚中重結(jié)晶之。由此得到熔點為250°的1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑鎓氯化物。
實施例10a)用四氫呋喃洗滌3.55g(75mmol)氫化鈉(以55%的濃度分散于油中)。于0℃，向其中加入6.5g(37.3mmol)2-(4-甲氧基苯基)咪唑在153ml N-甲基吡咯烷酮中所成的溶液。不再有氫生成時即于室溫向其中分次加入總量為8.8g(37.7mmol)的0-二苯膦基羥胺?；旌衔锝?jīng)攪拌18小時后用150ml水處理，用80ml 2N鹽酸酸化、于0℃繼續(xù)攪拌1小時并濾出已沉淀的二苯基次膦酸。向酸性深紅色濾液內(nèi)加入3.85ml(38.1mmol)苯甲醛并將混合物攪拌約20小時。用乙醚將該深色溶液洗兩次每次用120ml并加入20ml 4N氫氧化鈉溶液，將pH調(diào)至14，同時用冰冷卻。用二氯甲烷將混合物萃取五次每次用150ml。通過硫酸鈉干燥萃取液并蒸發(fā)之，之后于高真空下除去N-甲基吡咯烷酮。將殘留物加在裝有200g硅膠的柱上并用二氯甲烷/乙醇(98∶2)洗脫產(chǎn)物，之后由乙醇中結(jié)晶出來。由此得到熔點為155°的1-(亞芐基氨基)-2-(對-甲氧基苯基)咪唑。
b)向4.6g(16.6mmol)1-(亞芐基氨基)-2-(對-甲氧基苯基)咪唑在250ml無水乙腈中所成溶液內(nèi)加入3.73g(20.8mmol)1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮。于60°攪拌24小時后蒸發(fā)該溶液并將殘留物由乙醇/乙醚中結(jié)晶。由此得到熔點為244°的1-(亞芐基氨基)-2-(對-甲氧基苯基)-3-(新戊酰甲基)咪唑溴化物。
c)將5.0g(10.9mmol)1-(亞芐基氨基)-2-(對-甲氧基苯基)-3-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物懸浮于300ml水中。之后用10ml 48%氫溴酸處理懸浮液。將此懸浮液經(jīng)汽餾直到不再產(chǎn)生苯甲醛。蒸發(fā)溶液。用乙醇處理殘留物并蒸餾除去溶劑。由此得到油狀的1-氨基-2-(對-甲氧苯基)-3-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物。
d)向3.7g(10.04mmol)1-氨基-2-(對-甲氧苯基)-3-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物在25ml冰乙酸中所成溶液內(nèi)加入1.50g(10.04mmol)對-(二甲氨基)苯甲醛。將混合物于室溫下攪拌15小時，向其中加入20ml乙醚，再攪拌3小時后濾出產(chǎn)物。由乙醇/乙醚中重結(jié)晶后，得到熔點為241°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)-3-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物。
實施例11a)將9.0g(200mmol)氫化鈉(55%，分散于油中)懸浮于600ml無水四氫呋喃中。于5分鐘內(nèi)向其中加入8.5g(49mmol)2-(對-甲氧基苯基)咪唑。攪拌混合物直到不再有氫釋放(1小時)。于10℃分次向其中加入34.5g(148mmol)0-二苯膦基羥胺并于10℃將混合物繼續(xù)攪拌40分鐘，之后于室溫再攪拌18小時。于5°向其中加入飽和氯化鈉溶液，繼之用二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)萃取該混合物。通過硫酸鈉干燥所得萃取物并蒸發(fā)之。從而得到褐色油狀1-氨基-2-(對-甲氧基苯基)咪唑。
b)將9g的1-氨基-2-(對-甲氧基苯基)咪唑溶解于300ml冰乙酸中，之后用21.3g(143mmol)對-(二甲基氨基)苯乙醛處理該溶液。24小時后蒸發(fā)所得混合物并將殘留物加于裝有300g硅膠的柱上。用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫產(chǎn)物。用活性碳處理深色洗脫物并蒸發(fā)之。用二氯甲烷/石油醚將產(chǎn)物結(jié)晶兩次。由此得到熔點為93°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-對-甲氧基苯基〕咪唑鎓乙酸鹽。用碳酸氫鈉水溶液處理該鹽并用二氯甲烷萃取。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物并蒸發(fā)之。由石油醚中結(jié)晶出產(chǎn)物。由此得到熔點為108°的1-〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑。
以相似方法由2-(對-甲苯基)咪唑，得到熔點為127-128°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲苯基)咪唑。
由2-〔(對-甲基硫代)苯基)咪唑，得到熔點為147°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔對-(甲基硫代)苯基〕咪唑。
c)以相似于實施例11b)的方法，由1-氨基-2-(對-甲氧基苯基〕咪唑和4-(二甲氨基)-3，5-二甲氧基苯甲醛得到1-〔〔4-(二甲基氨基)3，5-二甲氧基亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑，熔點118-119°(乙醚/石油醚)。
d)用無水四氫呋喃洗滌0.45g(10mmol)氫化鈉(55%，分散體是油)。之后向其中滴加1.02g(5mmol)2-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑在50mlN-甲基吡咯烷酮中所成的溶液。于室溫下將該混合物攪拌20分鐘。于0°向其中加入2.33g(10mmol)0-二苯膦基羥胺并震蕩該混合物。放置24小時后向其中加入水并用二氯甲烷萃取該混合物。通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)萃取物。將殘留的油狀物(1-氨基-2-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑)溶解于20ml冰乙酸中。向其中加入1.49g(10mmol)對-(二甲氨基)苯甲醛。將混合物于室溫放置2天并蒸發(fā)之。將粗產(chǎn)物加于裝有100g硅膠的柱上。用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫該產(chǎn)物。用碳酸氫鈉溶液處理洗脫物并用二氯甲烷萃取。通過硫酸鈉干燥萃取物并蒸發(fā)。由乙醚/石油醚中結(jié)晶后得到熔點為149°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑。
以相似的方法由2-苯基咪唑制得熔點為137°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-苯基咪唑;
由2-(對-乙氧基苯基)咪唑制得熔點為168-169°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-乙氧基苯基)咪唑;
由2-(間-甲氧基苯基)咪唑制得熔點為131-133°(二氯甲烷/石油醚)的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(間-甲氧基苯基)咪唑;
由2-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑制得熔點為163°(乙醇)的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑;并由2-(對-硝基苯基)咪唑制得熔點為200°(乙醇/乙醚)的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-硝基苯基)咪唑。
e)將160mg(0.5mmol)1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑和400mg(2.2mmol)1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮在3ml乙腈中所成的溶液于60°攪拌20小時。濾出產(chǎn)物并用乙醚洗滌，由此得到熔點為262°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)-3-(新戊酰甲基)咪唑鎓氯化物。
以相似方法f)由1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-苯基咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮，于60°反應(yīng)2天后，制得熔點為245°的3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-苯基-1-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物。
g)由1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲苯基)咪唑和1-溴代3，3-二甲基-2-丁酮，于60℃反應(yīng)20小時后制得熔點為260°的3-〔〔對-(二甲氨基)-亞芐基〕氨基〕-1-(新戊酰甲基)-2-(對-甲苯基)咪唑鎓溴化物。
h)由1-〔〔對-(二甲氨基)亞苯基〕氨基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮，于60°反應(yīng)20小時后制得熔點為270-271°的3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(新戊酰甲基〕咪唑鎓溴化物。
i)由1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔對-(甲基硫代)苯基〕咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮，于60°反應(yīng)4天后制得熔點為255°的3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔對-(甲基硫代)苯基〕-1-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物。
j)由1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-乙氧基苯基)咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮，于60°反應(yīng)4天后，制得熔點為242°的3-〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-乙氧基苯基)-1-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物。
k)由1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮制得熔點為224°(乙醇/乙醚)的3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物。
l)由1-〔〔對_(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(間-甲氧基苯基)咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮制得熔點為238°(二氯甲烷/甲醇/石油醚;分解)的3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(間-甲氧基苯基)-1-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物。
m)由1-〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-硝基苯基)咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮制得熔點為258°(乙醇/乙醚/己烷)的3-〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-硝基苯基)-1-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物。
n)由1-〔〔4-(二甲基氨基)-3，5-二甲氧基亞芐基〕-氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑和1-溴代-3，3-二甲基-2-丁酮于室溫反應(yīng)15天后制得熔點為218-220°(乙腈/乙醚)的3-〔〔4-(二甲基氨基)-3，5-二甲氧基亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)-1-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物。
實施例12a)向0.8g(2.5mmol)1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)-咪唑在80ml乙腈中所成的溶液內(nèi)加入0.60g(2.5mmol)對-(二甲氨基)苯甲酰甲基溴。于室溫下攪拌3天后濾出產(chǎn)物并用乙醚洗滌。由此得到熔點為234°的3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-1-〔對-(二甲氨基)苯甲酰甲基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑鎓溴化物。
b)以相似方法，由1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑，在乙腈中于50°2天后得到熔點為232°(乙醇/乙醚)的3-〔〔對-(二甲氨基)苯甲酰甲基〕-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑鎓氯化物。
實施例13向0.32g(1mmol)1-〔〔對-(二甲氨基)-亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑在20ml 2-丙醇中所成之溶液內(nèi)加入0.92g(4mmol)對-甲氧苯甲酰甲基溴。在隔絕光的情況下攪拌三天后蒸發(fā)該混合物。將殘留物加于裝有20g硅膠的柱上。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫產(chǎn)物。由乙醇/乙醚中結(jié)晶后即得到熔點為188-191°的3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)-1-(對-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑鎓溴化物。
實施例14a)向0.64g(2mmol)1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑在20ml乙腈中所制成的溶液內(nèi)加入0.93g對-氯苯甲酰甲基溴。于60°攪拌6小時后將混合物放置16小時，濾出產(chǎn)物并用乙醚洗滌。由此制得熔點為242°的1-(對-氯代苯甲酰甲基)-3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕-氨基-2-(對-甲氧基苯基)咪唑溴化物。
以相似方法，由1-〔〔對-(二甲氨基)-亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑和b)對-硝基苯甲酰甲基溴于室溫反應(yīng)3天后得到熔點為232°的3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕-氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)-1-(對-硝基苯甲酰甲基)咪唑鎓溴化物。
c)2-溴化乙酸乙酯于50°反應(yīng)2天后得到熔點為165-167°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-3-((乙氧基羰基)甲基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑鎓溴化物。
d)3，4，5-三甲氧基芐基氯于60°反應(yīng)2天后得到熔點為227-228°(乙醇/乙醚)的3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)咪唑鎓氯化物。
e)2-溴代乙酸叔丁酯于室溫反應(yīng)2天后得到熔點為203°(乙腈)的1-〔(叔丁氧羰基)甲基〕-3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-甲氧基苯基)咪唑鎓溴化物。
實施例15a)2.05g(5mmol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物和7.35g(50mmol)N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二乙醇在150ml 1-丙醇中于100°攪拌45分鐘。加入乙醚使產(chǎn)物沉淀。由二氯甲烷/甲醇中結(jié)晶并由乙醇中重結(jié)晶出來后，即得到熔點為246-248°的1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔2-二甲基氨基)-乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
以相似方法，由1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物和b)四氫-4H-1，4-噻嗪-4-羧乙醛乙醛縮二乙醇(Tetrahydro-4H-1，4-thrazine-4-carboxaldehyde diethyl acetal)在二甲基甲酰胺中于55°反應(yīng)7天后得到熔點為247°(分解)的1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙烯基〕咪唑氯化物。
c)順-2，6-二甲基嗎啉-4-羧乙醛 乙醛縮二乙醇(Cis-2，6-dimethylmorpholine-4-carboxaldehyde diethyl acetal)在二甲基甲酰胺中于50°反應(yīng)6天后，得到熔點為251°(分解)的1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔2-(順-2，6-二甲基嗎啉代)乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
d)吡咯烷-1-羧乙醛 乙醛縮二乙醇在二氯甲烷中于回流溫度反應(yīng)24小時后得到熔點為260°(分解)的1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔2-(1-吡咯烷基)乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
e)嗎啉-4-羧乙醛 乙醛縮二乙醇，于回流溫度下在二氯甲烷中反應(yīng)4天后得到熔點為259-260°(分解)的1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(2-嗎啉代乙烯基)咪唑鎓氯化物。
f)哌啶-1-羧乙醛 乙醛縮二乙醇于二氯甲烷中回流4天后，得到熔點為240℃(分解)的1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(2-哌啶子基乙烯基)咪唑鎓氯化物。
g)4-甲基哌啶-1-羧乙醛 乙醛縮二乙醇，在二甲基甲酰胺中于60°反應(yīng)6天后得到熔點為256-258°(分解)的1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
實施例16a)以相類于實施例1c)的方法，由1，3-二氨基-2-甲基咪唑鎓氯化物和-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基)-苯甲醛得到熔點為216°的1，3-雙〔〔4-(二甲氨基)-2，6-二甲基亞芐基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物。
b)以相似于實施例15a)的方法，由1，3-雙〔〔4-(二甲基氨基)-2，6-二甲基亞芐基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物和N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二乙醇，在1-丙醇中于室溫反應(yīng)4小時后得到熔點為230-235°(分解)的1，3-雙〔〔4-(二甲基氨基)-2，6-二甲基亞芐基〕氨基〕-2-〔2-二甲氨基)乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
實施例17向20.5(0.05mol)1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-甲基咪唑鎓氯化物在400ml無水二甲基甲酰胺中所成溶液內(nèi)加入73.5g(0.5mol)N，N-二甲基甲酰胺乙醛縮二乙醇。將混合物于50°攪拌4天后放置冷卻，向其中加入250ml乙醚并濾出產(chǎn)物。再用無水乙醇重結(jié)晶，即得到熔點為265°(分解)的1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔2-(二甲基氨基)乙烯基〕咪唑鎓氯化物。
實施例18a)用無水四氫呋喃洗32.8g(0.75mol)氫化鈉(55%，分散于油中)。之后向其中(于0°)逐滴加入53.1g(0.37mol)2-苯基咪唑在1500mlN-甲基吡咯烷酮中所成之溶液?；旌衔镉?°攪拌半小時并于室溫攪拌約1.5小時(直至看不到有氣體放出為止)。此時向其中加入85g(0.36mol)0-二苯膦基羥胺。于室溫下將混合物攪拌20小時，之后向其中加入910ml水。于室溫下將該深色溶液攪拌1小時，之后用二氯甲烷萃取七次每次用300ml。通過硫酸鈉干燥萃取物并蒸發(fā)之。將殘留的油狀物加于裝有900g硅膠的柱上，用二氯甲烷/乙醇(85∶15)洗脫得到1-氨基-2-苯基咪唑。
以相似方法，由2-(對-氯苯基)咪唑得到熔點為160°(乙醇/石油醚)的1-氨基-2-(對-氯苯基)咪唑。
b)將43.8g(0.188mol)0-二苯膦基羥胺加于溶在2000ml二氯甲烷內(nèi)的30.1g(0.188mol)1-氨基-2-苯基咪唑溶液中。于室溫下攪拌3天后面加入21.9g(0.094mol)0-二苯膦基羥胺。一天后過濾該混合物并用二氯甲烷將濾出物洗四次每次用150ml。將殘留物加于裝有700ml離子交換劑Anberlite IRA 400(氯化物)的柱上，之后用水洗脫。蒸發(fā)該洗脫物并用乙醇處理殘留物并蒸發(fā)之。在高真空下通過氫氧化鉀干燥后得到1，3-二氨基-2-苯基咪唑鎓氯化物。
以相似方法由1-氨基-2-(對-氯苯基)咪唑制得熔點為210°(乙醇/乙醚;含7%氯化銨和1%水)的1，3-二氨基-2-(對-氯苯基)咪唑鎓氯化物。
c)將0.45g(2.1mmol)1，3-二氨基-2-苯基咪唑鎓氯化物溶解于6ml冰乙酸中。向其中加入0.64g(4.3mmol)4-二甲基氨基苯甲醛。攪拌24小時后向其中加入約1ml無水乙醚。一天后蒸發(fā)該混合物并將殘留物加于裝有25g硅膠的柱上。用二氯甲烷/乙醇(98∶2)洗脫后由乙醇/乙醚中結(jié)晶得到熔點為242°的1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓氯化物。
d)以相似方法，由1，3-二氯基-2-(對-氯苯基)咪唑鎓氯化物制得熔點為242°(分解)的2-(對-氯苯基)-1，3-雙〔〔對-(二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕咪唑鎓氯化物。
實施例19a)用四氫呋喃洗0.88g(20mmol)氫化鈉(55%，分散于油中)。之后向其中(于0°)逐滴加入1.72g(10mmol)2-(2-苯乙基)咪唑在50ml N-甲基吡咯烷酮中所成之溶液。之后于室溫下攪拌該混合物直至看不到再有氣體放出。向其中加入4.66g(20mmol)0-二苯膦基羥胺。攪拌18小時后向其中逐滴加入25ml水，之后于室溫將混合物繼續(xù)攪拌1小時。在加入2g氯化鈉后，用二氯甲烷萃取該混合物。經(jīng)硫酸鈉干燥萃取物并蒸發(fā)之。將殘留物溶入二氯甲烷/甲醇/乙醚中，之后過濾并蒸發(fā)該混合物。由此得到含1-氨基-2-(2-苯乙基)咪唑的油狀物。
b)用50ml冰醋酸和2.98g(20mmol)對-二甲氨基苯甲醛處理該油狀物(2.7g)。于室溫下放置18小時后蒸發(fā)該反應(yīng)溶液。將殘留物加于裝有200g硅膠的柱上。用乙酸甲酯洗脫產(chǎn)物并由二氯甲烷/甲醇/石油醚中結(jié)晶之。從而得到熔點為153-154°的1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(苯乙基)咪唑。
c)向溶于60ml乙腈的0.64(2mmol)1-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(苯乙基)咪唑溶液內(nèi)加入8.0g(45mmol)1-溴代3，3-二甲基-丁-2-酮。攪拌24小時后濾出產(chǎn)物。從而制得熔點為231°的3-〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(苯乙基)-1-(新戊酰甲基)咪唑鎓溴化物。
實施例A依照已知的方法，用1，3-雙〔〔(對-二甲基氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕咪唑鎓氯化物作為活性物質(zhì)，制備下列配方的片劑mg/片活性物質(zhì) 100乳糖 192玉米淀粉 80水解玉米淀粉 20硬脂酸鈣 8每片重400mg亦可使用下列化合物作為活性物質(zhì)1，3-雙〔〔對-二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(2-哌啶子基乙烯基)咪唑鎓氯化物;
1，3-雙〔〔對-二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(2-嗎啉代乙烯基)咪唑鎓氯化物;
1，3-雙〔〔對-二甲氨基)亞芐基〕氨基-2-苯基咪唑鎓氯化物;
1，3-雙〔〔對-二甲氨基)亞芐基〕氨基-2-(對-氯苯基)咪唑鎓氯化物;
3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-1-(新戊酰甲基)-2-(對-甲苯基)咪唑鎓溴化物以及3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-1-(新戊酰甲基)-2-(間-甲氧基苯基)咪唑鎓溴化物。
權(quán)利要求
1.制造結(jié)構(gòu)通式Ⅰ的化合物
(式中符號Q代表亞芳基或雜亞芳基，基團(tuán)-NR1R2代表堿性氨基，R3代表低級烷硫基，低級烷氧基或基團(tuán)-(A)n-Ra，R4代表飽和或部分不飽和的低級烴基團(tuán)、一種堿性氨基或基團(tuán)-N=CRc-Rb、-CHRcRb、-NH-CHRcRd、-NH-CO-Re或-CHRc-CO-Re，R5代表氫、低級烷基、低級羥烷基、低級烷氧烷基、低級囟代烷基、芳基或稠合的苯環(huán)，R6代表氫或低級烷基，Ra和Rb各代表芳基、雜芳基或一種堿性氨基，Rc代表氫或低級烷基，Rd代表芳基或雜芳基，Re代表氫、任選地通過一個氧原子或一個芳基、雜芳基連接的飽和或部分不飽和的低級烴基或任選地通過低級烷基基團(tuán)連接的堿性氨基基團(tuán)，A代表1，2-亞乙烯基或低級亞烷基，n代表數(shù)字0或1，虛線代表附加雙鍵，且符號Y-代表一種醫(yī)藥上可接受的陰離子)及其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽的方法，這個方法包括a)以結(jié)構(gòu)通式為
的化合物(式中R3、R4、R5和虛線具有上述的意義，且Ya-代表陰離子，與結(jié)構(gòu)通式為的羰基化合物(式中R1、R2、R6和Q具有上述意義)反應(yīng)，或者b)以結(jié)構(gòu)通式為
的化合物(式中R1、R2、R3、R5、R6和Q具有上述的意義)與結(jié)構(gòu)通式為(式中R41代表飽和或部分不飽和的低級烴基團(tuán)或基團(tuán)-CHRcRd或-CHRc-CO-Re，且X代表離去基團(tuán)，Rc、Rd或Re具有上述意義)的化合物反應(yīng)，或者c)以結(jié)構(gòu)通式為
的化合物(式中R1、R2、R4、R5、R6、Q、Ya-和虛線具有權(quán)利要求
1中給定的意義)與結(jié)構(gòu)通式為(式中Ra具有權(quán)利要求
1中給定的意義)的醛縮合，或者d)以結(jié)構(gòu)通式為
(式中R1、R2、R4、R5、R6、Q、Ya-和虛線具有權(quán)利要求
1中所給定的意義且R″代表低級烷基)與氨或堿性伯胺或仲胺反應(yīng)，e)用某種醫(yī)藥上可接受的陰離子任選地取代所得化合物中由Ya-代表的陰離子，以及f)如需要時，將所得結(jié)構(gòu)式Ⅰ之化合物轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R3代表低級烷硫基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R3代表基團(tuán)-(A)n-Ra。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中n代表數(shù)目0。
5.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中n代表數(shù)目1。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的方法，其中A代表1，2-亞乙烯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
3-6之任一項的方法，其中Ra代表未被取代的苯基或被一個、二個或三個選自一組包括低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、硝基和二(低級烷基)氨基的取代基取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
3-6之任一項的方法，其中Ra代表基團(tuán)-NRR′，且R和R′各代表氫或低級烷基，或者連同氮原子一起代表五元或六元、飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是任選地被一個或二個低級烷基取代的，并且其包括一個或二個氮原子或一個氮原子與一個氧原子或硫原子作為雜原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求
7的方法，其中Ra代表未取代的苯基或被低級烷基、低級烷氧基或鹵素單取代的苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求
8的方法，其中R和R′代表低級烷基或連同氮原子代表4-嗎啉基或1-哌啶基。
11.根據(jù)權(quán)利要求
1-10中任一項的方法，其中R5代表氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1-11中任一項的方法，其中R4代表基團(tuán)-N＝CR6-Q-NR1R2。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1-11中任一項的方法，其中R4代表基團(tuán)-CHRc-CO-Re。
14.根據(jù)權(quán)利要求
13的方法，其中Rc代表氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求
13或14的方法，其中Re代表低級烷基、低級烷氧基、未取代的苯基或被一個、二個或三個選自一組包括低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、鹵素、硝基和二(低級烷基)氨基的取代基取代的苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求
15的方法，其中Re代表低級烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求
1-16中任一項的方法，其中Q代表1，4-亞苯基，該基團(tuán)可以是被一個或二個選自一組包括低級烷基或低級烷氧基的取代基所取代的基團(tuán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求
17的方法，其中Q代表1，4-亞苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求
1-18中任一項的方法，其中R1和R2各代表低級烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求
1-19中任一項的方法，其中R6代表氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-〔2-(二甲氨基)乙烯基〕咪唑鎓氯化物的方法。
22.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(2-哌啶子基乙烯基)咪唑鎓氯化物的方法。
23.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(2-嗎啉基乙烯基)咪唑鎓氯化物的方法。
24.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-苯基咪唑鎓氯化物的方法。
25.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備1，3-雙〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-2-(對-氯苯基)咪唑鎓氯化物的方法。
26.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-1-(新戊酰甲基)-2-(對-甲苯基)咪唑鎓溴化物的方法。
27.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備3-〔〔對-(二甲氨基)亞芐基〕氨基〕-1-(新戊酰甲基)-2-(間-甲氧基苯基)咪唑鎓溴化物的方法。
28.一種制備藥劑的方法，特別是制備具有抗細(xì)菌、抗真菌、殺原蟲和/或驅(qū)蠕蟲活性之藥劑的方法，其包括將如權(quán)利要求
1-27中任一項所限定之結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽，任選地結(jié)合其它治療上有價值的物質(zhì)制成蓋侖制劑。
29.一種含有如權(quán)利要求
1-27之任一項中所限定的化學(xué)式Ⅰ之化合物或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽及治療上惰性之載體材料的藥劑。
30.一種具有抗細(xì)菌、抗真菌、殺原蟲和/或驅(qū)蠕蟲活性的藥劑，其含有如權(quán)利要求
1-27之任一項中所限定的化學(xué)式Ⅰ之化合物或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽以及一種治療上的惰性載體材料。
31.使用如權(quán)利要求
1-27之任一項中所限定的化學(xué)式Ⅰ之化合物或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽以制備具有抗細(xì)菌、抗真菌、殺原蟲和/或驅(qū)蠕蟲活性的藥劑。
32.無論按權(quán)利要求
1所述方法制備，還是以一種明顯的、化學(xué)上與之相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽?b>權(quán)利要求
1-27之任一項中所限定的化學(xué)式Ⅰ之化合物或其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽。
33.如上文中所描述的發(fā)明。
34.結(jié)構(gòu)通式為
的化合物，其中R5代表氫、低級烷基、低級羥基烷基、低級烷氧烷基、低級鹵代烷基、芳基或稠合苯環(huán)，R3代表低級烷硫基、低級烷氧基或基團(tuán)-(A)n-Ra，n代表數(shù)目0或1，A代表1，2-亞乙烯基或低級亞烷基，Ra代表芳基、雜芳基或堿性氨基基團(tuán)，虛線代表附加雙鍵，Ya-代表陰離子。
35.結(jié)構(gòu)通式為
的化合物，其中R5代表氫、低級烷基、低級羥烷基、低級烷氧基烷基、低級鹵代烷基、芳基或稠合苯環(huán)，R3代表低級烷硫基、低級烷氧基或基團(tuán)-(A)n-Ra，n代表數(shù)目0或1，A代表1，2-亞乙烯基或低級亞烷基，Ra代表芳基、雜芳基或堿性氨基，R4代表飽和的或部分不飽和的低級烴基，堿性氨基或基團(tuán)-N＝CRc-Rb，-CHRcRd，-NH-CHRcRd，-NH-CO-Re，或-CHRc-CO-Re，Rb代表芳基，雜芳基或堿性氨基，Rc代表氫或低級烷基，Rd代表芳基或雜芳基，Re代表氫、飽和或部分不飽和的低級烴基團(tuán)(該低級烴基團(tuán)任選地通過一個氧原子、或一個芳基、雜芳基連接)，或者任選地通過一個低級烷基連接的堿性氨基，虛線代表附加雙鍵，且Ya-代表陰離子。
36.根據(jù)權(quán)利要求
34或35的化合物，其中R5代表氫。
37.結(jié)構(gòu)通式為
的化合物(式中符號Q代表亞芳基或雜亞芳基，基團(tuán)-NR1R2代表堿性氨基，R3代表低級烷硫基、低級烷氧基或基團(tuán)-(A)n-Ra，n代表數(shù)目0或1，A代表1，2-亞乙烯基或低級亞烷基，Ra代表芳基、雜芳基或堿性氨基，R5代表氫、低級烷基、低級羥烷基、低級烷氧烷基、低級鹵代烷基、芳基或稠合苯環(huán)，且R6代表氫或低級烷基。
專利摘要
結(jié)構(gòu)通式如下的新的咪唑鹽類化合物
文檔編號C07D413/06GK87103528SQ87103528
公開日1987年12月2日 申請日期1987年5月12日
發(fā)明者威廉·克洛澤, 赫爾穆特·林克, 雷納特·米斯納, 沃納·希斯特爾, 尼古拉斯·辛奇沃爾德 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan