一種地佐辛的注射劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種地佐辛的注射劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 地佐辛（Dezocine)屬于一種典型的阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥，由瑞典Astra公司開 發(fā)。該類藥物通過激動阿片受體而發(fā)揮作用。地佐辛成癮性小，適用于治療手術后中等至 劇烈疼痛、內臟絞痛及晚期癌癥患者的疼痛。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，成為 在臨床上具有良好發(fā)展前景的藥物。
[0003] 地佐辛為白色或類白色結晶性粉末，無臭，甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮、乙 酸乙酯或氯仿中略溶，在水中幾乎不溶，對高溫、氧化等環(huán)境較為敏感。
[0004] 地佐辛在國內上市銷售的規(guī)格為lmL:5mg，其說明書用法用量為：肌注，推薦成人 單劑量為5?20mg，但臨床研究中的初劑量為10mg。應根據病人的體重、年齡、疼痛程度、身 體狀況及服用其它藥物的情況調節(jié)劑量。必要時每隔3?6小時給藥一次，最高劑量20mg/ 次，一天最多不超過120mg/天。靜注，初劑量為5mg，以后2. 5?10mg/2?4小時。在臨 床使用時，單次用量往往為2?4支，而在麻醉科術后鎮(zhèn)痛使用時，患者通常需要用到4支 至10支lml:5mg的地佐辛。護士在將多支lml:5mg的地佐辛稀釋到生理鹽水中時，容易出 現微生物污染以及配置失誤。因此高濃度的地佐辛注射液可方便配制，減輕護士工作量，降 低人為操作帶來的失誤和潛在的微生物污染風險。
[0005] 美國專利US4001331中公開了地佐辛的合成方法和用途。CN102503840A對地佐 辛的合成工藝優(yōu)化、純化等方面進行了探索。Physicians'deskreference1997公布了 Dalgan(地佐辛注射液的商品名）5, 10，和15mg/ml三個濃度規(guī)格,可用于靜脈或肌內給 藥。在lmL:5mg規(guī)格注射液中含0. 15mg焦亞硫酸鈉和7. 236mg的乳酸。另外，每mL中還 含0. 3mL丙二醇以及注射用水，溶液的pH值用氫氧化鈉調節(jié)至4. 0。文中未提到10mg/ml 和15mg/ml濃度規(guī)格的處方。
[0006] 歐洲專利EP0180303B1公開了注射用地佐辛制劑，其組成為含0. 2?2. 0% (wt/ vol)的地佐辛，30?45% (wt/vol)的丙二醇，0.5?2.0% (wt/vol)乳酸，用藥用堿調pH 至3. 5?5. 0形成緩沖，另外在注射用水中加入0?0. 02%的焦亞硫酸鈉。
[0007] 由于地佐辛注射液易被氧化，且在高溫滅菌時易降解，在制劑的生產和儲存過程 中，如何延緩藥物降解成為制劑技術人員需要考慮的重要問題。焦亞硫酸鈉作為抗氧劑被 加到處方中，在一定程度上延緩了地佐辛的降解（降解物A，RRT= 0. 4,得到有效控制）， 然而在研究中本發(fā)明人發(fā)現，按照Physicians'deskreference1997公布了處方，低濃度 (5mg/ml)的地佐辛注射液可很好地被制備，而高濃度的地佐辛注射液（10mg/ml?25mg/ ml)，采用熱壓滅菌工藝，工藝過程中的高溫會造成制劑產品中的另一降解產物B(RRT= 1.8)明顯增加且增加程度不可控，滅菌柜的型號、樣品在滅菌柜中的位置、滅菌溫度、滅菌 時間對降解物B的增加程度均有影響，極易造成注射液中降解物B的超標（超過地佐辛注 射液藥品質量標準所規(guī)定的雜質限度），因此其制備過程中往往采用降低滅菌溫度或滅菌 時間來保證制劑降解物B不超標，這樣，無菌保證水平降低?？梢姡爸翟龃髣荼貢е陆?解物B明顯增大。
[0008] 因此尋找能延緩地佐辛的降解并且又能為人體所能接受的穩(wěn)定方法，并合理設計 制備工藝，使藥品能夠承受熱壓滅菌過程中的高溫，提高儲存過程中的穩(wěn)定性，控制住注射 液中降解物的含量增加程度是尤為重要的。
【發(fā)明內容】
[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、副作用少、療效顯著的高濃度地佐辛注射 劑。
[0010] 具體地說，本發(fā)明提供了一種地佐辛的注射劑，其每毫升的組成為：
[0011] 地佐辛 10.1 ?25mg
[0012] 氯化鈉1?15mg
[0013] 乳酸 5 ?20mg
[0014] 丙二醇 300 ?450mg
[0015] 氫氧化鈉，以及
[0016] 余量的氮氣飽和注射用水；
[0017] 其中，氫氧化鈉的用量為采用30?70體積％氮氣飽和注射用水溶解地佐辛、氯化 鈉、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用該氫氧化鈉水溶液調節(jié)溶液1的pH值至3. 5-5. 0的用 量，優(yōu)選地調節(jié)至4.0。
[0018] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種地佐辛注射劑，其每毫升的 組成為：
[0019] 地佐辛 10.1 ?25mg
[0020] 氯化鈉1?10mg
[0021] 乳酸 6 ?19mg
[0022] 丙二醇 300 ?350mg
[0023] 氫氧化鈉，以及
[0024] 余量的氮氣飽和注射用水；
[0025] 其中，氫氧化鈉的用量為采用30?70體積％氮氣飽和注射用水溶解地佐辛、氯化 鈉、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用該氫氧化鈉水溶液調節(jié)溶液1的pH值至3. 5-5. 0的用 量，優(yōu)選地調節(jié)至4.0。
[0026] 在本發(fā)明的一種更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種地佐辛的注射劑，其每毫 升的組成為：
[0027] 地佐辛 10.lmg
[0028] 氯化鈉8mg
[0029] 乳酸 9. 7mg
[0030] 丙二醇 310mg
[0031] 氫氧化鈉，以及
[0032] 余量的注射用水；
[0033] 其中，氫氧化鈉的用量為采用30?70體積％氮氣飽和注射用水溶解地佐辛、氯化 鈉、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用該氫氧化鈉水溶液調節(jié)溶液1的pH值至3. 5-5. 0的用 量，優(yōu)選地調節(jié)至4.0。
[0034] 在本發(fā)明的另一種更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種地佐辛的注射劑，其每 暈升的組成為：
[0035] 地佐辛l5mg
[0036] 氯化鈉6mg
[0037] 乳酸 12.lmg
[0038] 丙二醇 310mg
[0039] 氫氧化鈉，以及
[0040] 余量的注射用水；
[0041] 其中，氫氧化鈉的用量為采用30?70體積％氮氣飽和注射用水溶解地佐辛、氯化 鈉、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用該氫氧化鈉水溶液調節(jié)溶液1的pH值至3. 5-5. 0的用 量，優(yōu)選地調節(jié)至4.0。
[0042] 在本發(fā)明的第三種更優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種地佐辛的注射劑，其每 暈升的組成為：
[0043] 地佐辛 2〇mg
[0044] 氯化鈉4mg
[0045] 乳酸 15. 7mg
[0046] 丙二醇 310mg
[0047] 氫氧化鈉，以及
[0048] 余量的注射用水；
[0049] 其中，氫氧化鈉的用量為采用30?70體積％氮氣飽和注射用水溶解地佐辛、氯化 鈉、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用該氫氧化鈉水溶液調節(jié)溶液1的pH值至3. 5-5. 0的用 量，優(yōu)選地調節(jié)