一種丁酸氯維地平脂肪乳注射液的制作方法
【專利說明】一種丁酸氯維地平脂肪乳注射液 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及丁酸氯維地平藥物制劑領(lǐng)域，具體而言是一種依地酸二鈉含量低，安 全性高、穩(wěn)定性好的丁酸氯維地平脂肪乳注射液。
[0002] 發(fā)明背景 丁酸氯維地平是一種二氫吡啶鈣通道阻滯劑，適用于口服降壓藥不適用或無法獲得滿 意療效的高血壓患者的治療。丁酸氯維地平脂肪乳注射液（Cleviprex?)于2008年經(jīng)FDA 批準于美國上市。
[0003] 丁酸氯維地平脂肪乳注射液屬于注射乳劑，其制備過程中，在加熱溶解時所使用 的油相罐，初乳制備時所用的剪切機，以及均質(zhì)時所用的高壓均質(zhì)機等，均為金屬設(shè)備。由 于制備過程中接觸的金屬設(shè)備較多，可能引入微量金屬離子。微量的金屬離子催化制劑中 原輔料反應(yīng)，產(chǎn)生雜質(zhì)，影響藥物質(zhì)量，對人體產(chǎn)生危害。
[0004] FDA公布的丁酸氯維地平制劑（Cleviprex?)處方中依地酸二鈉的用量為0. 05mg/ ml〇
[0005] 我們對靜脈給藥制劑中依地酸二鈉使用情況進行了調(diào)研，檢索到了兩個FDA上 市產(chǎn)品中使用輔料情況的數(shù)據(jù)庫：（1)InactiveIngredientDatabase; (2)Inactive IngredientforCurrentlyMarktedDrugProducts。信息顯不，靜脈注射小針中依地酸 二鈉的參考用量為〇. 005-0. 2%，靜脈輸注用產(chǎn)品（IVINFUSION)中依地酸二鈉參考用量為 0. 00368-1. 0%。
[0006] 對FDA相關(guān)數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果顯示，依地酸二鈉在靜脈給藥制劑(含靜脈輸注用產(chǎn) 品)作為金屬螯合劑較為常用。但是，依地酸二鈉可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的 減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會導(dǎo)致血鈣下降。血鈣下降可引起神經(jīng)肌肉系統(tǒng)與心血 管系統(tǒng)的相應(yīng)癥狀。血鈣的快速下降，可導(dǎo)致肌痙攣。嚴重的低鈣血癥能導(dǎo)致喉、腕足、支 氣管等痙攣，癲癇發(fā)作甚至呼吸暫停。還可出現(xiàn)精神癥狀如煩躁不安、抑郁及認知能力減退 等。對心血管系統(tǒng)的影響，主要為傳導(dǎo)阻滯等心律失常，嚴重時可出現(xiàn)心室纖顫等。心電圖 典型表現(xiàn)為QT間期和ST段明顯延長。血鈣的長時間快速下降可能出現(xiàn)低血鈣危象，產(chǎn)生 嚴重的隨意肌及平滑肌痙攣，導(dǎo)致驚厥，癲癇發(fā)作，嚴重哮喘，癥狀嚴重時可引起喉肌痙攣 致窒息，心功能不全，心臟驟?！，F(xiàn)有的使用依地酸二鈉作為金屬螯合劑的靜脈制劑中依地 酸二鈉含量較高，存在一定的安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是解決上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種依地酸二鈉含量低，安全性 高、穩(wěn)定性好的丁酸氯維地平脂肪乳注射液。
[0008] 在不增加雜質(zhì)個數(shù)以及雜質(zhì)量的前提下，降低丁酸氯維地平脂肪乳注射液中金屬 螯合劑依地酸二鈉的用量，從而得到安全性高、穩(wěn)定性好的丁酸氯維地平脂肪乳注射液。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案具體實施方法如下： 一種丁酸氯維地平脂肪乳注射液，其特征在于包含如下成分：丁酸氯維地平、油相、乳 化劑、助乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、依地酸二鈉和注射用水，各組分含量如下： (1) 丁酸氯維地平，為0. 〇1~1. 0%w/v; (2) 依地酸二鈉，為 0? 0001~0. 0009%w/v; (3) 油相，為 5~30%w/v; (4) 乳化劑，為 0? 2~2. 0%w/v; (5) 助乳化劑，為0? 01~2%w/v; (6) 滲透壓調(diào)節(jié)劑，為2~3%w/v; (7) 其余為注射用水。
[0010] 本發(fā)明中加入適量的pH調(diào)節(jié)劑，使所制備的丁酸氯維地平脂肪乳注射液的pH為 6. 0-8. 0 ； 其中所述油相為：紅花籽油，花生油，大豆油，中鏈甘油三酯，橄欖油，玉米油，葵花油， 棉籽油，芝麻油，丙二醇二酯和單酸甘油酯中的至少一種。優(yōu)選地，油相為：紅花籽油，花生 油，大豆油，中鏈甘油三酯，橄欖油，玉米油，葵花油，棉籽油，芝麻油；更優(yōu)選地，油相為：大 豆油，中鏈甘油三酯。
[0011] 其中所述乳化劑為：蛋黃卵磷脂，大豆磷脂，合成的磷脂酰膽堿，純化磷脂酰膽堿 和氫化磷脂酰膽堿中的至少一種。優(yōu)選地，乳化劑為，蛋黃卵磷脂，大豆磷脂中的至少一種； 更優(yōu)選地，乳化劑為蛋黃卵磷脂。
[0012] 其中所述助乳化劑為：泊洛沙姆，泊洛沙胺，聚山梨醇酯，生育酚PEG琥珀酸酯，膽 酸，脫氧膽酸，油酸，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯和脫水山梨醇脂肪酸酯中的至少一種。 優(yōu)選地，助乳化劑為：泊洛沙姆，聚山梨醇酯，油酸，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，脫水山 梨醇脂肪酸酯中的至少一種；更優(yōu)選地，助乳化劑為油酸。
[0013] 其中所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為：甘油，氯化鈉，氯化鉀，甘露醇中的至少一種。優(yōu)選地， 滲透壓調(diào)節(jié)劑為：甘油，氯化鈉中的至少一種；更優(yōu)選地，滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油。
[0014] 其中所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉，鹽酸中的至少一種。優(yōu)選地，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化 鈉。
[0015] 本發(fā)明中加入了金屬螯合劑依地酸二鈉，依地酸二鈉通過與金屬離子的強結(jié)合作 用，將金屬離子包合到螯合劑內(nèi)部，變成穩(wěn)定的，分子量更大的化合物，從而阻止金屬離子 起作用。這樣的制劑提高了藥品的質(zhì)量，降低藥品不良反應(yīng)，增加了患者的用藥安全性。
【附圖說明】
[0016] 為了更清楚的說明本發(fā)明的【具體實施方式】，下面將對具體實施例中所需要使用的 附圖做簡單介紹。
[0017] 圖1 :FDA公布的原研處方依地酸二鈉用量為0. 005%w/v的丁酸氯維地平脂肪乳注 射液有關(guān)物質(zhì)色譜圖。
[0018] 圖2為本發(fā)明中依地酸二鈉用量為0. 0009%w/v的丁酸氯維地平脂肪乳注射液有 關(guān)物質(zhì)色譜圖。
[0019] 圖3為本發(fā)明中依地酸二鈉用量為0. 0005%w/v的丁酸氯維地平脂肪乳注射液有 關(guān)物質(zhì)色譜圖。
[0020] 圖4為本發(fā)明中依地酸二鈉用量為0. 0001%w/v的丁酸氯維地平脂肪乳注射液有 關(guān)物質(zhì)色譜圖。
[0021] 圖5為丁酸氯維地平的降解途徑。
【具體實施方式】
[0022] 一種丁酸氯維地平脂肪乳注射液，由丁酸氯維地平、油相、乳化劑、助乳化劑、滲透 壓調(diào)節(jié)劑、依地酸二鈉、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成，各組分含量為：有效成份的丁酸氯維地 平：0? 01~1. 0%w/v ;依地酸二鈉：0? 0001~0. 0009%w/v ;油相：5~30% w/v ;乳化劑：0? 2~2. 0% w/v ;助乳化劑：0. 01~2%w/v ;滲透壓調(diào)節(jié)劑：2~3% w/v ;pH調(diào)節(jié)劑適量；其余為注射用水。
[0023] 其中所述油相為：紅花籽油、花生油、大豆油、中鏈甘油三酯、橄欖油、玉米油、葵花 油、棉籽油、芝麻油、丙二醇二酯和單酸甘油酯中的至少一種。優(yōu)選地，油相為：紅花籽油、花 生油、大豆油、中鏈甘油三酯、橄欖油、玉米油、葵花油、棉籽油和芝麻油中的至少一種；更優(yōu) 選地，油相為：大豆油和中鏈甘油三酯中的一種或二者混合物。
[0024] 其中所述乳化劑為：蛋黃卵磷脂，大豆磷脂，合成的磷脂酰膽堿，純化磷脂酰膽堿 和氫化磷脂酰膽堿中的至少一種。優(yōu)選地，乳化劑為：蛋黃卵磷脂，大豆磷脂中的至少一種； 更優(yōu)選地，乳化劑為蛋黃卵磷脂。
[0025] 其中所述助乳化劑為：泊洛沙姆，