甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲潑尼龍是一種人工合成的不含鹵素的中效糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、免疫抑制、抗 過敏、抗休克等藥理作用。甲潑尼龍及其酯類在臨床上廣泛應(yīng)用于呼吸道疾病、風(fēng)濕性疾 病、內(nèi)分泌失調(diào)、皮膚病、血液疾病、過敏狀態(tài)、胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及器官移植等，目 前主要用于臟器移植。與其它糖皮質(zhì)藥物相比，該類藥物具有在體內(nèi)可迅速達到較高的血 藥濃度、療效確切，副反應(yīng)輕微，病人一般可以耐受，特別是危重病人。目前國內(nèi)外市售制劑 有3種，分別是甲潑尼龍片、甲潑尼龍醋酸酯混懸注射液（局部注射）及注射用甲潑尼龍琥 珀酸鈉。甲潑尼龍醋酸酯是甲潑尼龍的醋酸酯化物，其化學(xué)名為6a_甲基潑尼松龍醋酸酯， 甲潑尼龍醋酸酯為難溶性藥物，存在生物利用度低、起效慢、不能靜脈注射等問題，因而甲 潑尼龍醋酸酯的增溶問題是其臨床應(yīng)用中存在的一個重要問題?，F(xiàn)有技術(shù)是將其制備成混 懸注射劑，但存在的問題是藥物溶解度依然很低，分解緩慢，只能肌肉注射或關(guān)節(jié)腔注射， 不能靜脈注射；另外同類產(chǎn)品有將甲潑尼龍制備成的甲潑尼龍琥珀酸酯鈉，為水溶性，可供 肌注或溶于葡萄糖液靜脈滴注。但甲潑尼龍醋酸酯安全性更好（甲潑尼龍醋酸酯（大鼠口 服LD5Q10g/kg)，甲潑尼龍琥珀酸酯鈉（大鼠口服LD5Q5g/kg))。因而探索解決甲潑尼龍醋酸 酯的增溶問題的新技術(shù)和方法很有必要。
[0003] 微乳作為一種新型的藥物制劑，由油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑在一定 比例下自發(fā)形成的，它是一種透明或者半透明、粘度低下、熱力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、各向同性的液 體體系。該種制劑體系的粒徑較小，且分布較均勾，常為l〇-l〇〇nm。由于微乳液滴的粒徑小 于血紅細胞，粘度較低，可直接注射，同時具有一定的靶向特性，可降低藥物的毒性，常用于 難溶性藥物的注射給藥。因而微乳作為藥物載體，特別是在注射給藥方面越來越受到醫(yī)藥 工作者的青睞。就微乳制備方法而言，相較于高壓均質(zhì)或其它機械法，采用自乳化法制備微 乳所需實驗設(shè)備簡單，操作方法方便，同時也具有粒徑小、均勻穩(wěn)定等優(yōu)點。自微乳給藥系 統(tǒng)（self-microemulsifyingdrugdeliverysystem，SMEDDS)是由油、表面活性劑和助表 面活性劑或少量水組成的均一透明溶液，可作為疏水性、難吸收或易水解藥物的載體，遇水 后可自動形成微乳溶液。自微乳技術(shù)已被用于多種難溶藥物的增溶，主要制備各種難溶藥 物口服自微乳制劑，因為注射劑對輔料的要求較高，而且自微乳體系中表面活性劑等輔料 含量相對較高，符合工藝要求的安全低毒的輔料的選擇是其難點，因而注射用自微乳制劑 報道相對較少。
[0004] 目前國內(nèi)外均尚未見到有關(guān)甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑及制備方法的報 道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明解決的關(guān)鍵問題是探索增加甲潑尼龍醋酸酯的溶解性的方法，制備成可供 靜脈注射用制劑，提高其生物利用度，改善現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品甲潑尼龍醋酸酯混懸注射液起效 慢，不能用于靜脈注射的缺點，拓展甲潑尼龍注射制劑新品種。本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ) 上，從符合注射劑的要求的安全性高，毒副作用低的注射級別的輔料中選擇，確定甲潑尼龍 醋酸酯自乳化制劑處方及其制備方法，本發(fā)明可將甲潑尼龍醋酸酯制備成透明澄清的遇水 可無限稀釋的自微乳液，臨用前在生理鹽水或葡萄糖溶液中稀釋，將自動形成微乳溶液，可 用于靜脈注射給藥。本發(fā)明制備所得的甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑大大增加了主藥 甲潑尼龍醋酸酯的溶解度，起到了意想不到的效果。
[0006] 本發(fā)明甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑，由難溶性藥物甲潑尼龍醋酸酯、油相、 表面活性劑和助表面活性劑混合組成。臨床應(yīng)用前將其加入到0. 9 %NaCl生理鹽水或5% 葡萄糖注射液中形成微乳。
[0007] -種甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑，包含以下質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的組分：
[0008] 甲潑尼龍醋酸酯 0.5%-2.5%; 助表面活性劑 丨％-40%; 表面活性劑 40%-90%; 油相 5%-35%。
[0009] 所述的油相為注射用級別的油酸乙酯、十六酸異丙酯（IPP)、肉豆蔻酸異丙酯 (IPM)中的一種或幾種的混合物。
[0010] 所述的表面活性劑為注射用級別的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯15(SolutolHS 15)、吐溫-80、聚氧乙稀醚40氫化蓖麻油（CremophorRH40)、聚氧乙稀醚35蓖麻油 (CremophorELP)、泊洛沙姆（PluronicF68)中的一種或幾種的混合物；
[0011] 所述的助表面活性劑為注射用級別的聚乙二醇400 (PEG-400)、聚乙二醇 200 (PEG-200)、無水乙醇、1，2-丙二醇中的一種或幾種的混合物。
[0012] -種制備上述甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑的方法，包括以下步驟：
[0013] (1)將上述質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的組分混合均勻，攪拌至澄清，即得甲潑尼龍醋酸酯自乳化 體系；
[0014] (2)向甲潑尼龍醋酸酯自乳化體系中加入0.05-0.lwt%的活性碳，40°C回流吸附 30-60min，然后用0. 22ym微孔濾膜過濾除菌，無菌灌裝，即得甲潑尼龍醋酸酯注射用自微 乳制劑。
[0015] -種甲潑尼龍醋酸酯注射用微乳的制備方法，包括以下步驟：將述的甲潑尼龍醋 酸酯注射用自微乳制劑加入到〇. 9 %NaCl生理鹽水或5 %葡萄糖注射液中，混合均勻，即得 到甲潑尼龍醋酸酯注射用微乳。
[0016] 本發(fā)明所得甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑澄清均一透明穩(wěn)定，自乳化效率 高，可在90秒內(nèi)完全自乳化，加入到0. 9 %NaCl生理鹽水或5 %葡萄糖注射液中所形 成的甲潑尼龍醋酸酯注射用微乳。透射電鏡觀察所形成的微乳呈圓球狀，且分布均勻； pH為 5. 31 (±0. 15)，粘度為 3. 65 (±0. 15)mp.s，折光率為 1. 3489 (±0. 011)，電導(dǎo)率為 3. 01 (±0. 1)ys/cm，平均Zeta電位為-4. 79mV;平均粒徑為 11. 48nm。
[0017] 透析袋擴散法研宄甲潑尼龍醋酸酯注射用微乳體外釋放行為，結(jié)果顯示，其釋放 規(guī)律均符合Higuchi方程。
[0018] 甲潑尼龍醋酸酯注射用微乳的大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研宄結(jié)果顯示，甲潑尼龍醋酸酯注 射用微乳大鼠心內(nèi)給藥后的最大血藥濃度是171. 89yg/mL，表觀分布容積V為0. 2509L/kg、清除率CL為0. 0408mL/min，kg，藥時曲線下面積AUC為684. 58min，yg/mL。藥動學(xué) 各參數(shù)與參比制劑甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液無顯著差異。
[0019] 通過溶血性試驗對甲潑尼龍醋酸酯注射用微乳的安全性進行初步評價，結(jié)果顯示 各濃度組均無溶血現(xiàn)象。
[0020] 本發(fā)明甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑的制備方法具有操作簡單，產(chǎn)品質(zhì)量可 控性強，安全可靠的優(yōu)點。
【附圖說明】
[0021] 圖1為本發(fā)明制備的甲潑尼龍醋酸酯注射用微乳的透射電鏡圖。
[0022] 圖2為本發(fā)明制備的甲潑尼龍醋酸酯注射用微乳體外釋放曲線圖。
[0023] 圖3為本發(fā)明制備的甲潑尼龍醋酸酯注射用微乳與對照品甲潑尼龍琥珀酸鈉注 射液體內(nèi)血藥濃度-時間曲線圖。
【具體實施方式】
[0024] 下面結(jié)合實施例及附圖對本發(fā)明做進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限 于此。實施例1
[0025] 處方：
[0026] 甲潑尼龍醋酸酯15g 1.48% 油酸乙酯 200g 19.70% Solutol HS15 640g 63.05% 無水乙醇 160g 15.76%
[0027] 制備工藝：
[0028] 將甲潑尼龍醋酸酯溶于無水乙醇中，再加入SolutolHS15和油酸乙酯，攪拌混合 混勻至澄清，即得甲潑尼龍醋酸酯自乳化體系。
[0029] 上述溶液中加入相當(dāng)于甲潑尼龍醋酸酯自乳化體系0. 05wt%的針用活性碳，40°C 回流吸附30min，經(jīng)0. 22ym微孔濾膜過濾，無菌灌裝，即得甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳 制劑。
[0030] 實施例2
[0031] 處方：
[0032] 甲潑尼龍醋酸酯 18g 1.77% 肉豆蔻酸異丙酯（丨PM) 100g 9.80% Solutol HS15 600g 58.82% 1,2-丙二醇 300g 29,41%
[0033]制備工藝：
[0034] 將甲潑尼龍醋酸酯溶于中1，2-丙二醇和SolutolHS15混合溶液，再加入IPM，攪 拌混合混勻至澄清，即得甲潑尼龍醋酸酯自乳化體系。
[0035] 上述溶液中加入0. 08wt%的針用活性碳，40°C回流吸附45min，經(jīng)0. 22ym微孔濾 膜過濾，無菌灌裝，即得甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑。
[0036] 實施例3
[0037] 處方：
[0038] 甲潑尼龍醋酸酯 20g 1.96% 肉豆蔻酸異丙酯（IPM) 200g 19.61% Cremophor RH 40 640g 62.75% 無水乙醇 160g 15.69%
[0039]制備工藝：
[0040] 按上述配方將甲潑尼龍醋酸醋溶于IPM中，再加入無水乙醇和CremophorRH40， 攪拌混合混勻至澄清，即得甲潑尼龍醋酸酯自乳化體系。
[0041] 上述溶液中加入0? 05wt%的針用活性碳，40°C回流吸附60min，經(jīng)0? 22ym微孔濾 膜過濾，無菌灌裝，即得甲潑尼龍醋酸酯注射用自微乳制劑。
[0042] 實施例4
[0043] 處方：
[0044] 甲潑尼龍醋酸酯 5g 0.5% 油酸乙酯 150g 15.0% 肉豆蔻酸異丙酯（IPM) 50g 5.0% 十六酸異丙