一種伊格列凈片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種伊格列凈片及其制備方法，本發(fā)明同時(shí) 提供了一種質(zhì)量安全、穩(wěn)定性好的伊格列凈片。
【背景技術(shù)】
[0002] 根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，在2000年全球有糖尿病患者1. 51億，而目前全球有糖 尿病患者2. 85億，按目前速度增長(zhǎng)的話，估計(jì)到2030年全球?qū)⒂薪?億人患糖尿病，其中2 型糖尿病患者占90%以上。糖尿病的慢性血管并發(fā)癥對(duì)患者的生命和生活質(zhì)量威脅極大， 給家庭以及患者個(gè)人帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0003] 伊格列凈（Ipragliflozin)由日本安斯泰來(lái)（Astellas)與日本壽制藥公司 (Kotobuki Pharma)通過(guò)共同開(kāi)發(fā)于2014年1月獲日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部（MHLW)批準(zhǔn)，用于 2型糖尿病患者的治療。該藥是日本獲批用于2型糖尿病治療的首個(gè)SGLT2抑制劑。鈉-葡 萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT)有兩種亞型即SGLT1和SGLT2,分別分布于小腸粘膜和腎小管，能 夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)血液。伊格列凈能抑制SLCT2,使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入 血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。
[0004] CN103596574A中公開(kāi)了一種在精神安定劑治療的患者中治療代謝障礙的SGLT2 抑制劑的組合、組合物、方法以及用途。W02004/080990、W02005/012326、W02007/114475剛 開(kāi)了伊格列凈化合物及其合成方法。
[0005] 由于伊格列凈為一難溶于水的藥物，藥物的吸收主要取決于藥物的溶出度，現(xiàn)有 的伊格列凈制劑存在質(zhì)量不穩(wěn)定、溶出度不高、對(duì)粒徑有要求等缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明旨在提供一種溶出度高、質(zhì)量穩(wěn)定的伊格列凈片及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明制備的伊格列凈片是由活性成分以及水溶性固體分散載體、崩解劑、潤(rùn)滑 劑組成。
[0008] 上述活性成分為伊格列凈（Ipragliflozin)或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物。
[0009] 上述活性成分為伊格列凈（Ipragliflozin)的藥學(xué)可接受的鹽是其鈉鹽、鉀鹽、 鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽、以及鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等無(wú)機(jī)酸鹽，琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、乳酸、酒 石酸、苯磺酸等有機(jī)酸鹽，脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸鹽；所述溶劑合物為水合 物、醇合物、乙醇合物。
[0010] 上述伊格列凈片按重量百分比由以下成分組成：活性成分30%?70%、水溶性固 體分散載體20%~60%、崩解劑3%~20%、潤(rùn)滑劑0. 2%?5. 0%。
[0011] 上述水溶性固體分散載體為聚乙二醇、聚維酮、泊洛沙姆、枸櫞酸、甘露醇中的一 種或兩種以上的混合物，優(yōu)選聚乙二醇；崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮；潤(rùn)滑劑為 硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋅、微粉硅膠、滑石粉中的一種或兩種以上的混合物，優(yōu)選硬脂酸 鎂。
[0012] 制備上述伊格列凈片包含以下步驟： ① 原輔料處理：將活性成分與水溶性固體分散載體混合均勻，崩解劑用60目以上篩網(wǎng) 過(guò)篩備用； ② 向上述活性成分與水溶性固體分散載體混合物中加入混合物重量5~15倍量的無(wú)水 乙醇，置60~90°C的水浴加熱，攪拌至全溶； ③ 全溶后，回收無(wú)水乙醇，待無(wú)水乙醇回收至活性成分與水溶性固體分散載體混合物 重量的20%~50%時(shí)，加入適量的崩解劑，混合均勻，制成軟材； ④ 制濕粒：取上述軟材制粒； ⑤ 干燥：將濕顆粒干燥； ⑥ 整粒：將干燥顆粒整粒； ⑦ 總混：將已整粒顆粒加入處方量的潤(rùn)滑劑以及適量的崩解劑，混勻，取樣進(jìn)行中間 體檢驗(yàn)； ?中間體檢驗(yàn)合格后按照25mg、50mg以及100mg等不同規(guī)格進(jìn)行壓片或者膠囊充填。
[0013] ?待包品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
[0014] 上述伊格列凈片制備過(guò)程中制粒及整粒所用篩網(wǎng)孔徑為16目~40目，優(yōu)選18目 ~30目；物料干燥溫度控制為40°C ~60°C，優(yōu)選45°C ~55°C;顆粒水分控制在1%~3%，優(yōu)選2% 以下；總混時(shí)間為15~45分鐘，優(yōu)選15~30分鐘。
[0015] 上述伊格列凈片壓片完成結(jié)束后必要時(shí)可配制歐巴代等胃溶型薄膜包衣液進(jìn)行 包衣，薄膜衣層增重量為2%~5%。
[0016] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)： 1、 本發(fā)明原輔料經(jīng)過(guò)嚴(yán)格配比，輔料選用品種少，藥品溶出度高、穩(wěn)定性好，安全性 商； 2、 對(duì)伊格列凈的粒徑無(wú)特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低； 3、 生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)； 4、 不含表面活性劑，不會(huì)給患者帶來(lái)不必要的風(fēng)險(xiǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面的實(shí)施可更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
[0018] 實(shí)施例1 伊格列凈片片芯處方(規(guī)格：50mg): 伊格列凈 50. 0 g 聚乙二醇 6000 100.0 g 交聯(lián)聚維酮 16. 0 g 硬脂酸鎂_2. 0 g_ 共制成 1000片 包衣液處方： 歐巴代 85F18422 6. 0 g 純化水 44. 0 g 制備方法： 1、含藥片芯的制備 ① 原輔料處理：將伊格列凈與聚乙二醇6000混合均勻，交聯(lián)聚維酮用80目篩網(wǎng)過(guò)篩備 用； ② 向上述伊格列凈與聚乙二醇6000混合物中加入1. 2kg的無(wú)水乙醇，置65°C的水浴加 熱，攪拌至全溶； ③ 全溶后，升溫至90°C回收無(wú)水乙醇，待無(wú)水乙醇回收至60~80ml時(shí)，加入12. 0g交聯(lián) 聚維酮，混合均勻，制成軟材； ④ 制濕粒：取上述軟材用18目篩網(wǎng)制粒； ⑤ 干燥：將上述濕顆粒干燥，控制物料溫度為45~52°C ; ⑥ 整粒：將干燥顆粒用18目篩網(wǎng)整粒； ⑦ 總混：將已整粒顆粒加入處方量的硬脂酸鎂以及4. 0g交聯(lián)聚維酮，混勻，取樣進(jìn)行 中間體檢驗(yàn)； ?中間體檢驗(yàn)合格后進(jìn)行壓片。
[0019] 2、包衣片的制備： 將處方量歐巴代85F18422溶于純化水中配制成約12%的溶液作為薄膜衣液，將含藥片 芯包衣，包衣過(guò)程中控制物料溫度為38°C ~42°C，該工序完成后片芯增重約3%。
[0020] 3、待包品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
[0021] 實(shí)施例2 伊格列凈片片芯處方(規(guī)格：l〇〇mg): 伊格列凈 100. 0 g (折干折純） 聚乙二醇 4000 100. 0 g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20.0 g 微粉硅膠_2.0r 共制成 1000片 包衣液處方： 歐巴代 85F42129 14.0 g 75% 乙醇 186. 0 g 制備方法： 1、含藥片芯的制備 ① 原輔料處理：將伊格列凈半水合物與聚乙二醇4000混合均勻，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 用80目篩網(wǎng)過(guò)篩備用； ② 向上述伊格列凈半水合物與聚乙二醇4000混合物中加入1.