一種穩(wěn)定的羥苯磺酸鈣制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于預(yù)防及治療糖尿病患者視網(wǎng)膜眼底病變及微循環(huán)障礙患者如各 種靜脈曲張和痔瘡、潰瘍腿、瘙癢性皮炎的一種藥物的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabeticretinopathyDR)是糖尿病常見的微血管并發(fā) 癥。
[0003] 輕苯磺酸f丐（Calciumdobesilate，化學(xué)名：2,5_二輕基苯磺酸f丐是一種用于預(yù) 防及治療糖尿病患者視網(wǎng)膜眼底病變及微循環(huán)障礙患者的藥物。用法用量：一次〇. 5g，一 日三次，三月為一療程。羥苯磺酸鈣作為一種有效的糖尿病并發(fā)癥藥物已在臨床廣泛應(yīng)用， 但是，由于其結(jié)構(gòu)上的特殊性，含有不穩(wěn)定的酚羥基集團(tuán)，尤其是對水不穩(wěn)定，所以生產(chǎn)、儲 存、運(yùn)輸過程中如環(huán)境濕度較高或制劑含水量大，則很容易受氧氣、光照等影響因素的作用 而產(chǎn)生降解生成有關(guān)物質(zhì)，外觀上也表現(xiàn)出容易色斑、花片等現(xiàn)象，從而降低藥效或產(chǎn)生不 良反應(yīng)。
[0004] 在制劑工藝上進(jìn)行研究，探索制備穩(wěn)定的羥苯磺酸鈣新的制備方法有重要的應(yīng)用 價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)之缺陷而提供一種穩(wěn)定的羥苯磺酸鈣的制備方法，該方法 系采用"三重處置工藝"從不同角度回避了生產(chǎn)過程中可能導(dǎo)致水份增加的因素，生產(chǎn)出的 樣品外觀潔白美觀，穩(wěn)定性好。
[0006] 第一重處置方法： 原料藥的預(yù)處理：羥苯磺酸鈣極易吸潮，在存放、運(yùn)輸過程中很容易引入水份，而水分 的存在會大大增加其降解速度，形成花片、霉斑等現(xiàn)象，產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，本發(fā)明的研究 人員發(fā)現(xiàn)了一種"高溫煅燒-低溫真空干燥反復(fù)處理"工藝，不僅可以完全去除水份，而且 增加原料藥顆粒表面皸裂、破損、破碎程度，大大增加了比表面積，增加服用后的崩解、溶解 性能： 將原料藥平鋪于托盤，150°c煅燒30min后于-40°c冷凍真空干燥lh，所得處理過的原 料呈細(xì)粉無定形狀。
[0007] 第二重處置方法： 干法制粒或非水制粒： 藥物生產(chǎn)過程中一般都要經(jīng)過制粒、過篩整粒、壓片等環(huán)節(jié)。而羥苯磺酸鈣化合物結(jié)構(gòu) 中含有不穩(wěn)定的2,5二酚羥基，極易溶于水，極微溶于丙二醇，目前市場上銷售的同類產(chǎn)品 均為普通濕法制粒生產(chǎn)工藝，無法避免水份對其質(zhì)量的影響。本發(fā)明找到一種方法：即控制 制備過程中的水份含量可明顯增加成品收率及降低其降解，增加穩(wěn)定性。選擇干法制?？?使制劑盡量避免接觸水份。將原輔材料不經(jīng)濕法制粒工藝直接壓成大片，再粉碎成顆粒狀， 過篩整粒后再行壓片，則可避免過程中接觸水份，同時(shí)應(yīng)促持環(huán)境濕度。
[0008] 也可采用無水乙醇制粒工藝，避免水份摻入。
[0009] 第三重處置方法： 將壓好的片劑進(jìn)行薄膜包衣，將進(jìn)一步使藥物與空氣中的水份、氧氣、或光隔離，進(jìn)而 增加制劑穩(wěn)定性。
[0010] 在處方中加入相應(yīng)可接受的載體或賦形劑等藥用輔料制成普通片劑、口崩片、咀 嚼片、薄膜衣片、泡騰片等。
[0011] 經(jīng)過上述三重處置后的薄膜衣片與現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)的普通片相比，藥物的穩(wěn)定性明 顯改善，從而保證了其有效性和安全性。
[0012] 可根據(jù)不同劑型選用不同的載體或賦形劑，調(diào)整適當(dāng)?shù)谋壤缰破瑒?，?dāng)使顆粒具 有適當(dāng)?shù)目蓧盒?、流?dòng)性和潤滑性，將藥物及輔料混合均勻后，加入料斗，使用標(biāo)準(zhǔn)凹沖壓片。
[0013] 由于干法制粒為防止吸潮，在各種片劑制備時(shí)宜選用較大壓力，但因此可能會導(dǎo) 致崩解時(shí)限過長，所以宜選用澎漲倍數(shù)較大的崩解劑。
[0014] 本發(fā)明所述的藥物制口服固體制劑，羥苯磺酸鈣可以為無水物或一水合物、以無 水物計(jì)含量為250mg~500mg。
[0015] 本發(fā)明所述的藥物制口服固體制劑，其特征在于，其輔料選用制劑過程中可接受 的載體或賦形劑。
[0016] 本發(fā)明所述的藥物制口服固體制劑，其可接受的載體或賦形劑等藥用輔料選自： 崩解劑：微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉、海藻酸等，粘合劑：羧甲基淀粉鈉、乙基纖 維素、可溶性淀粉、明膠、聚維酮等，潤滑劑：硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、微粉硅 膠、滑石粉等中的一種或幾種。
[0017] 本發(fā)明所述的藥物制口服固體制劑，其特征在于，制劑選自普通片劑、口崩片、咀 嚼片、薄膜衣片、泡騰片、顆粒劑、膠囊、沖劑、散劑、混懸劑或緩釋劑。
[0018] 本發(fā)明所述的藥物制口服固體制劑，優(yōu)選為薄膜衣片或膠囊。薄膜包衣材料選自： 羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯二醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸、甲基羥乙基纖 維素、羥乙基纖維素等中的一種或幾種。
[0019] 由于薄膜衣片使得藥物配方成份不致暴露于高濕、氧氣或光照環(huán)境，有利于長期 貯存的穩(wěn)定性。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例1:
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種穩(wěn)定的羥苯磺酸鈣口服固體制劑的制備方法，其特征是采用"三重處置工藝"制 備，所述"三重處置工藝"是指：將原料藥羥苯磺酸鈣經(jīng)"高溫煅燒-低溫真空干燥"反復(fù)處 理后，采用"干法制粒"或"非水制粒"后壓片，繼而將素片薄膜包衣。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述羥苯磺酸鈣可以為無水物或一水合物，以無水物 計(jì)含量為250mg~500mg。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其輔料選用制劑過程中可接受的載體或 賦形劑；包括：崩解劑：微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉、海藻酸中的一種或幾種，粘 合劑：羧甲基淀粉鈉、乙基纖維素、可溶性淀粉、明膠、聚維酮中的一種或幾種，潤滑劑：硬 脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，該方法制得的制劑選自普通片劑、口崩 片、咀嚼片、薄膜衣片、泡騰片或緩釋劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，該方法制得的制劑優(yōu)選為薄膜衣片。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，薄膜包衣材料選自：羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙烯二醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸、甲基羥乙基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾 種。
【專利摘要】本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)之缺陷而提供一種穩(wěn)定的羥苯磺酸鈣的藥物組合物，該組合物采用了“三重處置工藝”，從不同環(huán)節(jié)避免了水份對藥品的影響。并在處方中加入相應(yīng)可接受的載體或賦形劑等藥用輔料制成薄膜衣片。與現(xiàn)有技術(shù)相比，藥物的穩(wěn)定性明顯改善，保證了有效性和安全性。
【IPC分類】A61K9-36, A61K9-30, A61K31-185
【公開號】CN104523643
【申請?zhí)枴緾N201410807813
【發(fā)明人】李雨先
【申請人】南京先宇科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月23日