含有神經(jīng)酸和磷脂類化合物的注射劑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體是含有神經(jīng)酸和磷脂類化合物的注射劑藥物，以 及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 神經(jīng)酸，順-15-二十四碳烯酸，是一種長鏈的單不飽和脂肪酸，是神經(jīng)組織中生 物膜的重要組成成分、腦甙髓質(zhì)的標志性成分、腦神經(jīng)纖維和神經(jīng)細胞的核心天然成分， 也是神經(jīng)細胞特別是腦細胞、視神經(jīng)細胞、周圍神經(jīng)生長、再發(fā)育和功能維持的必需的營養(yǎng) 素，主要以鞘糖脂和鞘磷脂的形式存在于人體腦組織中，在髓鞘的生物合成中起重要作用， 對通過神經(jīng)細胞膜上的離子通道和受體來完成信息傳遞和信息加工起著重要的調(diào)節(jié)作用； 研究表明，神經(jīng)酸對心腦血管、腦組織有保護作用，神經(jīng)酸也是各國科學家公認的世界上第 一個，也是唯一一個能修復(fù)疏通受損大腦神經(jīng)通路----神經(jīng)纖維，并促使神經(jīng)細胞再生的 雙效神奇物質(zhì)；較高的血漿神經(jīng)酸水平可以降低急性缺血性腦卒中的發(fā)生風險，神經(jīng)酸的 缺乏將會引起腦功能衰退、腦功能障礙、腦中風后遺癥、老年癡呆、腦癱、腦萎縮、記憶力減 退、失眠健忘等腦疾病；神經(jīng)酸在人體自身很難生成，需要通過體外攝取來補充。
[0003] 磷脂，是含有磷脂根的類脂化合物，是組成生物膜的主要成分，本發(fā)明的磷脂包括 卵磷脂（磷脂酰膽堿）、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇等，具有營養(yǎng)腦神經(jīng)、活化腦細胞、維持 新陳代謝和基礎(chǔ)代謝、分解體內(nèi)過高的血脂和過高的膽固醇、保護血管循環(huán)順暢、緩解心腦 血管壁的壓力等作用，隨著年齡的增長，人體內(nèi)的卵磷脂會逐漸減少，補充磷脂，尤其是卵 磷脂對于人體健康十分重要。
[0004] 卵磷脂的通用名磷脂酰膽堿，被譽為與蛋白質(zhì)、維生素并列的"第三營養(yǎng)素"，上世 紀九十年代以來，磷脂研究在生命科學和腦科學領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著的成效，卵磷脂對人 體的營養(yǎng)與健康具有良好的功效，表現(xiàn)在：1、人體營養(yǎng)需要：人體所需的外源性膽堿90%是 由卵磷脂提供，卵磷脂提供膽堿有兩大益處：其一，不像游離膽堿會因腸道中微生物作用而 降解成為甲胺；其次，是在肝以及其他纖維組織中由腦磷脂（PE)的連續(xù)甲基化獲得膽堿， 且這一合成過程需要一定時間，故當膳食膽堿不足時，體內(nèi)尚存卵磷脂（PC)的內(nèi)源資源 即可補充人體需要；2、對血清脂質(zhì)的調(diào)節(jié)作用：調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)水平意味著能降低膽固醇水 平，保護肝臟，也能改善記憶力，加強免疫力以及抗脂肪肝的活力；3、健康心臟：在20世紀 60年代，科學家們就發(fā)現(xiàn)卵磷脂可能具有保護心臟的作用，在進一步的研究中，終于證實卵 磷脂對心臟健康有積極作用，這是因為它能調(diào)節(jié)膽固醇在人體內(nèi)的含量、有效降低膽固醇、 高血脂及冠心病的發(fā)病率；4、有益大腦：腦神經(jīng)細胞中卵磷脂的含量約占其質(zhì)量的17%? 20%，"膽堿"是卵磷脂的基本成分，卵磷脂的充分供應(yīng)保證充分的"膽堿"與人體內(nèi)的"乙 酰"合成為"乙酰膽堿"，"乙酰膽堿"是大腦內(nèi)的一種信息傳導物質(zhì)，從而提高腦細胞的活 性化程度，提高記憶與智力水平；5、預(yù)防和治療動脈硬化癥：卵磷脂具有乳化、分解油脂的 作用，可增進血液循環(huán)，改善血清脂質(zhì)，清除過氧化物，使血液中膽固醇及中性脂肪含量降 低，減少脂肪在血管內(nèi)壁的滯留時間，促進粥樣硬化斑的消散，防止由膽固醇引起的血管內(nèi) 膜損傷。服用卵磷脂對高血脂和高膽固醇具有顯著的功效，因而可預(yù)防和治療動脈硬化癥 (高血壓、心肌梗塞、腦溢血）；6、柔潤皮膚：卵磷脂是人體每一個細胞不可缺少的物質(zhì)，如果 缺乏，就會降低皮膚細胞的再生能力，導致皮膚粗糙、有皺紋，如能適當攝取卵磷脂，皮膚再 生活力就可以保障，再加上卵磷脂良好的親水性和親油性，皮膚當然就有光澤了。另外，卵 磷脂所含的肌醇還是毛發(fā)的主要營養(yǎng)物，能抑制脫發(fā)，使白發(fā)慢慢變黑；7、延緩衰老：人隨 著年齡增長，記憶力會減退，其原因與乙酰膽堿含量不足有一定關(guān)系，腦部的神經(jīng)傳導物質(zhì) (乙酰膽堿）減少是引起老年癡呆的主要原因，乙酰膽堿是神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞時必需的化合 物，而且"膽堿"是卵磷脂的基本成分，卵磷脂的充分供應(yīng)將保證機體內(nèi)有足夠的膽堿與人 體內(nèi)的乙酰結(jié)合為"乙酰膽堿"，從而成為大腦提供充分的信息傳導物質(zhì)，大腦能直接從血 液中攝取卵磷脂及膽堿，并很快轉(zhuǎn)化為乙酰膽堿，長期補充卵磷脂可以減緩記憶力衰退的 進程，預(yù)防或推遲老年癡呆的發(fā)生；8、調(diào)劑心理：社會競爭日趨激烈，人們長期處在緊張的 環(huán)境和種種壓力下，常患有焦慮、急躁、易怒、失眠、耳鳴等癥，即植物神經(jīng)紊亂，通常被稱為 神經(jīng)衰弱，經(jīng)常補充卵磷脂，可使大腦神經(jīng)及時得到營養(yǎng)補充，保持健康的工作狀態(tài)，利于 消除疲勞，激化腦細胞，改善因神經(jīng)緊張而引起的急躁、易怒、失眠等癥；9、活化肺功能：肺 泡為體內(nèi)攝取氧氣的細胞，肺泡濕潤，吸入的氧氣容易溶解，反之則造成機體缺氧，卵磷脂 具有很好的親水性，能使肺泡保持濕潤，從而提高機體氧氣的攝入量，對于肺功能較弱或吸 煙者肺泡干燥、攝氧不足，而且運動，工作后更易因缺氧而疲勞，應(yīng)當多補充卵磷脂。
[0005] 神經(jīng)酸或磷脂已經(jīng)被加工成各種保健食品，如軟膠囊、片劑等，還沒有發(fā)現(xiàn)磷脂和 神經(jīng)酸的復(fù)方組合物。
[0006] 不利的影響是，神經(jīng)酸的口服吸收利用度并不好，大約在30%左右，因此，將神經(jīng) 酸制備為注射劑，有利于其生物利用和臨床使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種含有磷脂、神經(jīng)酸和注射用水的脂肪乳注射液，所述注 射液中注射用水的含量以重量比計大于70%，并且注射液中的脂肪球粒徑小于2pm，例如 使注射液中的脂肪球粒徑為2ym、1ym、0. 5ym、0. 2ym等； 優(yōu)選的，本發(fā)明提供一種含有磷脂、神經(jīng)酸和注射用水的脂肪乳注射液，所述注射液中 注射用水的含量以重量比計大于75%，并且注射液中的脂肪球粒徑小于lym，例如使注射 液中的脂肪球粒徑為〇. 7ym、0. 5ym、0. 3ym等等。
[0008] 本發(fā)明所述的磷脂包括卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇；特殊的，本發(fā)明所述 的磷脂尤其指卵磷脂。
[0009] 本發(fā)明的另一方面提供磷脂與神經(jīng)酸以任意比例的組合，優(yōu)選以協(xié)同作用的劑量 的比率存在的本發(fā)明組合，或者優(yōu)選以磷脂能保護神經(jīng)酸在注射液中的穩(wěn)定性比率存在的 本發(fā)明組合，例如磷脂與神經(jīng)酸以重量比為1: (〇. 005?1)的比例組合， 優(yōu)選磷脂與神經(jīng)酸以重量比為1: (0. 006?0. 8)的比例組合， 優(yōu)選磷脂與神經(jīng)酸以重量比為1: (0. 008?0. 6)的比例組合， 優(yōu)選磷脂與神經(jīng)酸以重量比為1: (〇. 01?〇. 5)的比例組合， 優(yōu)選磷脂與神經(jīng)酸以重量比為1: (〇. 02?0. 3)的比例組合， 優(yōu)選磷脂與神經(jīng)酸以重量比為1: (〇. 03?0. 2)的比例組合， 優(yōu)選磷脂與神經(jīng)酸以重量比為1: (〇. 05?0. 1)的比例組合， 優(yōu)選磷脂與神經(jīng)酸以重量比為1: (0. 06?0. 1)的比例組合， 具體的，例如優(yōu)選磷脂與神經(jīng)酸以重量比為1:0. 〇1、1:〇. 02、1:0. 04、1:0. 05、1:0. 06、 1:0. 08、1:0. 09、1:0. 1、1:0. 2、1:0. 3、1:0. 4、1:0. 5、1:0. 6、1:0. 7、1:0. 8、1:0. 9、1:1 等的比 例組合。
[0010] 進一步的，本發(fā)明提供一種含有神經(jīng)酸、卵磷脂、注射用水和下述一種或多種成分 的脂肪乳注射液：DHA(二十二碳六烯酸）、花生四烯酸、亞麻酸（包括a-亞麻酸或Y -亞 麻酸）、亞油酸、共軛亞油酸、共軛亞油酸甘油酯、磷脂酰絲氨酸、多烯磷脂酰膽堿、磷脂酰乙 醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、植物留醇、植物留醇酯、植物留烷醇酯、大豆油、中鏈甘油三 酸酯、結(jié)構(gòu)甘油三酯；其中注射用水的含量以重量比計大于70%，卵磷脂與神經(jīng)酸以重量比 為1: (0. 005?1)的比例組合，并且注射液中的脂肪球粒徑小于2iim，優(yōu)選注射液中的脂肪 球粒徑小于1ym，最優(yōu)選注射液中的脂肪球粒徑小于0. 5iim，，例如使注射液中的脂肪球 粒徑為 1Um、0. 5um、0. 3um等。
[0011] 應(yīng)當說明和本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明所述DHA、花生四烯酸、亞麻酸 (包括a-亞麻酸或Y-亞麻酸)、亞油酸、共軛亞油酸、共軛亞油酸甘油酯、磷脂酰絲氨酸、 多烯磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、植物留醇、植物留醇酯、植物甾 烷醇酯、大豆油、中鏈甘油三酸酯、結(jié)構(gòu)甘油三酯等都是脂肪類或脂溶性物質(zhì)，本發(fā)明將上 述除卵磷脂、神經(jīng)酸外的脂肪類或脂溶性物質(zhì)稱之為"其它脂溶性物質(zhì)"，通常是從植物油 或蛋黃中提取的，或者是從植物油中提取后進一步再合成化合物，例如，卵磷脂是從大豆油 或蛋黃中提取的，磷脂酰絲氨酸是以卵磷脂和L-絲氨酸為原料，采用磷脂酶轉(zhuǎn)化反應(yīng)后， 純化后制得；再例如，植物留醇包括從大豆油、菜籽油、玉米油、葵花籽油、塔羅油中提取的 谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇等； 另一方面，本發(fā)明所述磷脂、神經(jīng)酸、DHA、花生四烯酸、亞麻酸、a-亞麻酸、亞麻 酸、亞油酸、共軛亞油酸、共軛亞油酸甘油酯、磷脂酰絲氨酸、多烯磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇 胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、植物留醇、植物留醇酯、植物留烷醇酯、大豆油、中鏈甘油三酸 酯、結(jié)構(gòu)甘油三酯等這些脂肪類或脂溶性物質(zhì)，通常會以一定含量的比例存在于植物油脂 中，特殊的，本發(fā)明所述的上述脂溶性物質(zhì)還包括含有這些脂溶性物質(zhì)的植物油，例如，卵 磷脂以40?60%的含量存在于大豆油提取物或油酸中，卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇 和磷脂酰甘油以總磷脂含量大于35%的比例存在于磷蝦油中，神經(jīng)酸以大于5%的含量存在 于兀寶楓籽油或蒜頭果油中，DHA以大于35%的含量存在于裂壺藻（或吾肯氏壺藻或寇氏隱 甲藻）的藻油中，亞麻酸以大于40%的含量存在于牡丹籽油或杜仲籽油中，亞油酸以20%? 40%的含量存在于水飛薊籽油、紅花籽油、鹽地堿蓬籽油或茶葉籽油中，等等。
[0012] 應(yīng)當說明和理解的是，本發(fā)明所述的卵磷脂、神經(jīng)酸、DHA、花生四烯酸、亞麻酸、 a-亞麻酸、Y_亞麻酸、亞油酸、共軛亞油酸、共軛亞油酸甘油酯、磷脂酰絲氨酸、多烯磷脂 酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、植物留醇、植物留醇酯、植物留烷醇酯、中 鏈甘油三酸酯或結(jié)構(gòu)甘油三酯等既可以是純品或最接近純品的物質(zhì)應(yīng)用于本發(fā)明，也可以 是含有神經(jīng)酸、卵磷脂、DHA、花生四烯酸、亞麻酸、a-亞麻酸、亞麻酸、亞油酸、共軛亞 油酸、共軛亞油酸甘油酯、磷脂酰絲氨酸、多烯磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷 脂酰甘油、植物留醇、植物留醇酯、植物留烷醇酯、中鏈甘油三酸酯或結(jié)構(gòu)甘油三酯的非純 品應(yīng)用于本發(fā)明，例如是以植物油提取物或植物提取物油應(yīng)用于本發(fā)明，例如，神經(jīng)酸含量 大于5%的元寶楓籽油或蒜頭果油作為神經(jīng)酸的供體，直接應(yīng)用于本發(fā)明，亞麻酸含量大于 40%的于牡丹籽油或杜仲籽油作為亞麻酸的供體，直接應(yīng)用于本發(fā)明，亞油酸含量在20%? 55%的水飛薊籽油、紅花籽油、鹽地堿蓬籽油或茶葉籽油作為亞油酸的供體，直接應(yīng)用于本 發(fā)明。
[0013] 進一步的，本發(fā)明脂肪乳注射液還包括其它水溶性物質(zhì)，所述"其它水溶性物質(zhì)" 包括甘油、氯化鈉、葡萄糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、氨基酸、水溶性維生素等，用于調(diào)節(jié)本發(fā)明脂肪乳 注射液的滲透壓，或者能夠提供患者所需的糖、電解質(zhì)、氨基酸等有利、有益的成分。
[0014] 特殊的，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，本發(fā)明脂肪乳注射液所使用的所有成分或物 質(zhì)，應(yīng)當是精制的、純凈度最高級別的，優(yōu)選是注射級的。
[0015] 進一步的，本發(fā)明上述的脂肪乳注射液，視需要還可以含有pH值調(diào)節(jié)劑，將本發(fā) 明注射用脂肪乳調(diào)節(jié)至所需的pH值，通常將本發(fā)明注射用的pH值調(diào)節(jié)在5. 5?8. 5,優(yōu)選 將本發(fā)明注射用的pH值調(diào)節(jié)在6?8,優(yōu)選的pH值調(diào)節(jié)劑通常是堿性的，優(yōu)選氫氧化鈉、 氫氧化鉀、精氨酸、賴氨酸等，視需要還可以含有抗氧劑，例如維生素C、維生素E、L-半胱氨 酸。
[0016]特殊并進一步優(yōu)選的，本發(fā)明提供一種含有神經(jīng)酸、卵磷脂、其它水溶性物質(zhì)、其 它脂溶性物質(zhì)和注射用水的脂肪乳注射液，其中注射用水的含量以重量比計大于70%，卵磷 脂與神經(jīng)酸的重量比為1: (〇. 005?1)，并且注射液中的脂肪球粒徑小于2ym，優(yōu)選乳液 中的脂肪球粒徑小于1Um、0. 7ym、0. 5ym或0. 3ym，所述其它水溶性物質(zhì)包括甘油、氯化 鈉、葡萄糖、果糖、轉(zhuǎn)化糖、氨基酸或者水溶性維生素，所述其它脂溶性物質(zhì)包括下述一種或 多種成分：DHA、花生四烯酸、亞麻酸（包括a-亞麻酸或亞麻酸）、亞油酸、共軛亞油酸、 共軛亞油酸甘油酯、磷脂酰絲氨酸、多烯磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘 油、植物留醇、植物留醇酯、植物留烷醇酯、大豆油、中鏈甘油三酸酯、結(jié)構(gòu)甘油三酯。
[0017]具體的，本發(fā)明提供一種含有神經(jīng)酸、卵磷脂和注射用水的脂肪乳注射液，其中注 射用水的含量以重量比計大于70%，并且注射液中的脂肪球粒徑小于2ym，例如使液體中 的脂肪球粒徑小于1Um、0. 7ym、0. 5iim或0. 3iim等； 具體的，本發(fā)明提供一種含有神經(jīng)酸、卵磷脂、大豆油和注射用水的脂肪乳注射液，其 中注射用水的含量以重量比計大于70%，并且注射液中的脂肪球粒徑小于2pm，例如使液 體中的脂肪球粒徑小于1ym、0. 7ym、0. 5iim或0. 3iim等； 具體的，本發(fā)明提供一種含有神經(jīng)酸、卵磷脂、大豆油、甘油和注射用水的脂肪乳注射 液，其中注射用水的含量以重量比計大于70%，并且注射液中的脂肪球粒徑小于2ym，例如 使液體中的脂肪球粒徑小于1ym、0. 7ym、0. 5iim或0. 3iim等； 具體的，本發(fā)明提供一種含有神經(jīng)酸、卵磷脂、大豆油、中鏈甘油三酸酯、甘油和注射用 水的脂肪乳注射液，其中注射用水的含量以重量比計大于70%，并且注射液中的脂肪球粒徑 小于2ym，例如使液體中的脂肪球粒徑小于1ym、0. 7ym、0. 5iim或0. 3iim等； 具體的，本發(fā)明提供一種含有神經(jīng)酸、卵磷脂、結(jié)構(gòu)甘油三酯和注射用水的脂肪乳注射 液，其中注射用水的含量以重量比計大于70%，并且注射液中的脂肪球粒徑小于2ym，例如 使液體中的脂肪球粒徑小于1ym、0. 7ym、0. 5iim或0. 3iim等； 具體的，本發(fā)明提供一種含有神經(jīng)酸、卵磷脂、葡萄糖和注射用水的脂肪乳注射液，其 中注射用水的含量以重量比計大于70%，并且注射液中的脂肪球粒徑小于2pm，例如使液 體中的脂肪球粒徑小于1ym、0. 7ym、0. 5iim或