一種右旋布洛芬緩釋片及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種右旋布洛芬緩釋片及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 混旋布洛芬由等量的右旋布洛芬和左旋布洛芬組成，作為抗炎和鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用 已有30年，被認為是最安全的非留體類抗炎藥（NSAID)，而且是一種非處方藥。但是混旋 布洛芬仍然有包括胃腸道毒性、水鈉潴留、腎灌注降低及過敏反應(yīng)等多種副反應(yīng)，發(fā)生率達 15%?30%。為開發(fā)更安全的NSAID，兩種藥物被推薦：環(huán)氧化酶-2抑制劑和NSAID的純空 間對應(yīng)體，尤其是右旋布洛芬。1996年，右旋布洛芬在奧地利開始廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎，作為一種新的NSAID，由于它是布洛芬的純空間對應(yīng)體，而且人們對布洛芬已有大量 臨床經(jīng)驗，因此很快被接受認可。
[0003] Dionne等人曾評價了右旋布洛芬對口腔外科導(dǎo)致的急性疼痛和血漿內(nèi)非肽水平 的作用。發(fā)現(xiàn)在最初的60分鐘內(nèi)，200mg和400mg右旋布洛芬的鎮(zhèn)痛效果明顯強于400mg 的混旋布洛芬和安慰劑。第2和第3小時400mg右旋布洛芬的鎮(zhèn)痛效果依然較強。所有患 者血漿內(nèi)非肽下降的時間與鎮(zhèn)痛效果出現(xiàn)相符。與混旋布洛芬相比，給予混旋布洛芬一半 劑量的右旋布洛芬，就可得到與前者相同甚至更好的臨床療效，能產(chǎn)生更快的鎮(zhèn)痛效果、更 高的鎮(zhèn)痛峰值、相似的作用時限以及更低的副反應(yīng)發(fā)生率。其作用機制除了通過抑制前列 腺素的合成以外，同時能抑制垂體腎上腺軸的致疼痛活性。
[0004] Rahl f S等用新的綜合分析標(biāo)準(zhǔn)對有關(guān)右旋布洛芬療效的研究重新進行了評估。在 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、髖關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、腰椎綜合癥、踝關(guān)節(jié)變形的6項 研究中，結(jié)果同樣為有效。對178例髖關(guān)節(jié)炎患者的療效研究中，通過評價WOMC OA指數(shù) 提高發(fā)現(xiàn)，右旋布洛芬400mg每天3次與混旋布洛芬800mg每天3次的療效相等。右旋布 洛芬有明顯的量效關(guān)系，而且具有臨界有事（P=〇. 055)。
[0005] 長期安全性實驗表明，右旋布洛芬的副反應(yīng)發(fā)生率僅為15. 2%，其中消化道反應(yīng) 11. 7%、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)1. 3%、皮膚反應(yīng)1. 3%、其他0. 9%，耐受性良好。開放式應(yīng)用后，較 大樣本量的調(diào)查則顯示副反應(yīng)發(fā)生率為2. 3%?2. 7%。它結(jié)合了雙氯酸酚的高效性和布洛 芬的安全性，應(yīng)用價值不低于新一代的C0X-2抑制劑。
[0006] 然而，右旋布洛芬原料密度小，流動性差，而且熔點很低，只有49?53°C，壓片過 程中很容易融化導(dǎo)致粘沖，普通的濕法制粒工藝不能有效解決粘沖問題。
[0007] 已公開的專利中，CN101588793公開了將布洛芬與二氧化硅先混合，再與硅化微晶 纖維素等輔料混合，最后再與助流劑和潤滑劑混合壓片，此種簡單混合的方法并不能有效 解決低熔點藥物壓片過程中的粘沖問題，藥物含量也較低。CN101330904描述了用膠態(tài)二 氧化硅固化熔融的布洛芬，制備固體分散體的方法，此種方法需要專用的熔融制粒機，要達 到較好的固化效果，膠態(tài)二氧化硅的用量較多，而且加熱過程中不利于藥物的穩(wěn)定，考慮到 布洛芬作為活性藥用成分，其熔點為75?78°C，而右旋布洛芬的熔點更低，在49?53°C。 在實際生產(chǎn)時壓片超過一定量必定會產(chǎn)生粘沖現(xiàn)象，上述專利無法徹底解決此現(xiàn)象。專利 W02009084041描述了一種右旋布洛芬片劑的濕法制粒方法，此專利中提及將不同粒徑的右 旋布洛芬與膠態(tài)二氧化硅和微晶纖維素的混合物進行濕法制粒而得片劑的處方工藝。但在 缺少了抗粘措施情況下，壓片時的粘沖現(xiàn)象同樣無法得到改善。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提出一種右旋布洛芬緩釋片及 其制備工藝；所述制備工藝可以有效解決制備過程中右旋布洛芬原料藥的粘沖問題，所得 右旋布洛芬緩釋片生物利用度高，穩(wěn)定性好。
[0009] 為達此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0010] 第一方面，本發(fā)明提供了一種右旋布洛芬的干法制粒工藝，包括：將右旋布洛芬、 抗粘劑及其它藥學(xué)上可接受的輔料混合過篩，利用高速旋轉(zhuǎn)壓片機壓片，過篩，得含右旋布 洛芬的顆粒。
[0011] 優(yōu)選地，所述抗粘劑為膠態(tài)二氧化硅。膠態(tài)二氧化硅密度小，比表面積很大，較少 用量就可以包裹主藥，起到抗粘作用。
[0012] 由于膠態(tài)二氧化硅密度很小，導(dǎo)致含藥混合物料的密度也比較小，此物料用普通 的干法制粒機無法順利制粒，因為物料的密度小，流動性不滿足設(shè)備要求。針對該缺陷，本 發(fā)明采用高速旋轉(zhuǎn)壓片機進行壓片，因為高速旋轉(zhuǎn)壓片機帶有強制飼粉器，輔助物料流入 沖模內(nèi)，從而可以快速壓制薄片（物料密度小，填滿沖模后，經(jīng)壓縮變成薄片，過篩后就成含 藥顆粒）；并且，高速旋轉(zhuǎn)壓片機壓制薄片速度比普通干法制粒機速度快，更適合生產(chǎn)上制 備含藥顆粒。在該干法制粒過程中，膠態(tài)二氧化硅包裹右旋布洛芬，以起到抗粘的作用。
[0013] 優(yōu)選地，所述其它藥學(xué)上可接受的輔料為填充劑和/或崩解劑。
[0014] 進一步優(yōu)選地，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉、磷酸氫鈣和低取代羥丙基 纖維素中的任意一種或幾種。微晶纖維素等填充劑流動性好，可增加物料的流動性和可壓 性。
[0015] 進一步優(yōu)選地，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉。交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉等崩解劑可促進含藥顆粒的崩解，有助于藥物的溶出。
[0016] 優(yōu)選地，所述過篩為過20?30目篩，更優(yōu)選為26目篩。
[0017] 上述混合物料流動性和抗粘作用好，在高速旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制薄片時，不會粘沖。 薄片硬度小，很容易過篩得到高藥物含量的顆粒。
[0018] 在【具體實施方式】中，上述干法制粒工藝為：將右旋布洛芬、膠態(tài)二氧化硅和微晶纖 維素、優(yōu)選微晶纖維素102混合過篩，利用高速旋轉(zhuǎn)壓片機壓片，過篩，得到含右旋布洛芬 的顆粒；優(yōu)選地，以重量份計，所述右旋布洛芬為200?400重量份、優(yōu)選240?360重量 份、更優(yōu)選300重量份,所述膠態(tài)二氧化娃為30?60重量份、優(yōu)選40?50重量份、更優(yōu)選 45重量份,所述微晶纖維素為30?60重量份、優(yōu)選40?50重量份、更優(yōu)選45重量份。
[0019] 第二方面，一種右旋布洛芬顆粒，其特征在于，由第一方面所述干法制粒工藝制備 而得。
[0020] 作為優(yōu)選，所述右旋布洛芬顆粒中，右旋布洛芬的重量百分含量為75%_90%，優(yōu)選 為 76. 9%-87%。
[0021] 第三方面，本發(fā)明提供了一種右旋布洛芬緩釋片，該右旋布洛芬緩釋片包括速釋 層和緩釋層；所述速釋層包括第二方面所述右旋布洛芬顆粒、填充劑、崩解劑、潤滑劑和抗 粘劑，所述緩釋層包括第二方面所述右旋布洛芬顆粒、骨架劑、填充劑、潤滑劑和抗粘劑。
[0022] 優(yōu)選地，所述速釋層和緩釋層中的填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、磷酸氫鈣和 低取代羥丙基纖維素中的任意一種或幾種。
[0023] 優(yōu)選地，所述速釋層中的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉。
[0024] 優(yōu)選地，所述速釋層和緩釋層中的潤滑劑為滑石粉和/或硬脂酸鎂。
[0025] 優(yōu)選地，所述速釋層和緩釋層中的抗粘劑為膠態(tài)二氧化硅。
[0026] 優(yōu)選地，所述緩釋層中的骨架劑為親水凝膠骨架劑，進一步優(yōu)選為聚氧乙烯和/ 或羥丙甲纖維素，更進一步優(yōu)選地，所述羥丙甲纖維素為羥丙甲纖維素 K4M CR。
[0027] 優(yōu)選地，按照占緩釋片總重量的重量份配比，所述速釋層包括120?160重量份、 優(yōu)選140?150重量份、更優(yōu)選143重量份的權(quán)利要求4或5所述右旋布洛芬顆粒，80? 120重量份、優(yōu)選90?110重量份、更優(yōu)選100重量份的乳糖，60?100重量份、優(yōu)選70? 90重量份、更優(yōu)選80重量份的微晶纖維素，8?12重量份、優(yōu)選9?11重量份、更優(yōu)選10 重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，3?4重量份、優(yōu)選3?3. 5重量份、更優(yōu)選3. 15重量份的 滑石粉，3?4重量份、優(yōu)選3?3. 5重量份、更優(yōu)選3. 18重量份的硬脂酸鎂和2?5重量 份、優(yōu)選3?4重量份、更優(yōu)選3. 7重量份的膠態(tài)二氧化硅。
[0028] 優(yōu)選地，按照占緩釋片總重量的重量份配比，所述緩釋層包括230?260重量份、 優(yōu)選240?250重量份、更優(yōu)選247重量份的權(quán)利要求4或5所述右旋布洛芬顆粒，40?80 重量份、優(yōu)選50?70重量份、更優(yōu)選60重量份的聚氧乙烯，40?70重量份、優(yōu)選50?60 重量份、更優(yōu)選55重量份的羥丙甲纖維素，25?45重量份、優(yōu)選30?40重量份、更優(yōu)選 36. 5重量份的磷酸氫鈣，1?3重量份、優(yōu)選1. 5?2. 5重量份、更優(yōu)選2重量份的低取代羥 丙基纖維素，5?8重量份、優(yōu)選6?7重量份、更優(yōu)選6. 75重量份的膠態(tài)二氧化娃，5?8 重量份、優(yōu)選6?7重量份、更優(yōu)選6. 75重量份的滑石粉和3. 5?5重量份、優(yōu)選4?4. 5 重量份、更優(yōu)選4. 25重量份的硬脂酸鎂。
[0029] 第四方面，本發(fā)明提供了如第三方面所述的右旋布洛芬緩釋片的制備工藝，該制 備工藝包括以下步驟：
[0030] (1)采用第一方面所述干法制粒工藝制備右旋布洛芬顆粒（即第二方面所述右旋 布洛分顆粒）；
[0031] (2)將步驟（1)所得右旋布洛芬顆粒與填充劑、崩解劑、潤滑劑和抗粘劑混合均勻， 得速釋層混合物料；
[0032] (3)將步驟（1)所得右旋布洛芬顆粒與骨架劑、填充劑、潤滑劑和抗粘劑混合均勻， 得緩釋層混合物料；
[0033] ( 4)將步驟（2 )所得速釋層混合物料與步驟（3 )所得緩釋層混合物料壓制雙層片， 得右旋布洛芬緩釋片。
[0034] 步驟（2)中，優(yōu)選地，所述填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、磷酸氫鈣和低取代羥 丙基纖維素中的任意一種或幾種；
[0035] 優(yōu)選地，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉；
[0036] 優(yōu)選地，所述潤滑劑為滑石粉和/或硬脂酸鎂；
[0037] 優(yōu)選地，所述抗粘劑為膠態(tài)二氧化硅。
[0038] 進一步優(yōu)選地，按照占緩釋片總重量的重量份配比，步驟（2)所得速釋層混合物 料中包括120?160重量份、優(yōu)選140?150重量份、更優(yōu)選143重量份的權(quán)利要求4或5 所述右旋布洛芬顆粒，80?120重量份、優(yōu)選90?110重量份、更優(yōu)選100重量份的乳糖， 60?100重量份、優(yōu)選70?90重量份、更優(yōu)選80重量份的微晶纖維素,8?12重量份、優(yōu) 選9?11重量份、更優(yōu)選10重量份的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，3?4重量份、優(yōu)選3?3. 5重 量份、更優(yōu)選3. 15重量份的滑石粉，3?4重量份、優(yōu)選3?3. 5重量份、更優(yōu)選3. 18重量 份的硬脂