一種氟比洛芬水凝膠貼膏及其組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種水凝膠貼膏，尤其涉及一種含水量高、穩(wěn)定性和透皮性好的氟比 洛芬水凝膠貼膏。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟比洛芬（Flurbiprofen)是一類芳基丙酸型非留體抗炎藥（NSAID)，相對分子量 為244. 26g/mol，熔點(diǎn)為114°C _117°C，pKa=4. 2,油水分配系數(shù)為3. 86,溶解度為llmg/ml， 體內(nèi)生物半衰期為3-5小時(shí)。氟比洛芬是非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，主要通過抑制花生四 烯酸代謝中環(huán)氧化酶的作用，抑制前列腺素的合成，具解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，主要用于骨關(guān) 節(jié)炎、肩周炎、肌腱及腱鞘炎、腱鞘周圍炎、肱骨外上髁炎（網(wǎng)球肘)、肌肉痛、外傷所致腫脹、 疼痛。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氟比洛芬的消炎和鎮(zhèn)痛作用比布洛芬強(qiáng)，且毒性更低。氟比洛芬有較 好的耐受性，阿司匹林無效或不能耐受者可選用本藥，其鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用分別是阿司 匹林的250倍和50倍。
[0003] 目前，氟比洛芬在臨床上主要有口服和外用兩種劑型。氟比洛芬以片劑、緩釋片劑 口服給藥時(shí)，存在著首過效應(yīng)以及以胃腸道障礙為主的不良反應(yīng)，而且必須有足夠的量進(jìn) 入血液循環(huán)才能到達(dá)作用部位，致使血藥濃度過高，容易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副反應(yīng)，頭 痛、頭暈等，而且氟比洛芬半衰期較短，每天需給藥3-4次，需長期服藥的患者往往不能耐 受。因此，貼敷類外用制劑成為氟比洛芬的首選劑型。如CN102000043A公開的氟比洛芬鹽 透皮貼劑，與壓敏膠、增黏劑、促滲劑等涂覆與背襯上制成貼膏；W02006/092829A公開的氟 比洛芬外用貼劑，以苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段聚合物、增粘性樹脂和軟化劑為粘合層 基質(zhì)；以及CN1180770C和W097/23206A公開的氟比洛芬透皮貼劑。
[0004] 水凝膠貼膏是一種新型外用貼劑，與傳統(tǒng)橡膠膏相比，水凝膠貼膏具有保濕性強(qiáng)， 與皮膚相容性好，刺激過敏性小等優(yōu)點(diǎn)。水凝膠貼膏以親水性高分子材料為基質(zhì)，具有保 濕、透氣，可反復(fù)揭貼，對皮膚刺激和過敏性比較小等優(yōu)勢。
[0005] 目前，水凝膠貼膏存在的最主要的問題是提高藥物的穩(wěn)定性以及藥物的經(jīng)皮滲透 性。氟比洛芬為難溶性藥物，其在水中溶解度差影響了藥物的透皮吸收。因此，改善氟比洛 芬的溶解度，提高穩(wěn)定性，并保證貯留穩(wěn)定性，是將其制成易于透皮吸收制劑解決的首要問 題。雖然技術(shù)人員進(jìn)行了許多研究和努力來解決這些問題，但是由于我國在該領(lǐng)域的研究 起步晚，可供查閱的資料不多，因此，目前仍未找到一種安全有效的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服上述不足，提供一種易于透皮吸收、含水量高、作用持久及 刺激性小的氟比洛芬水凝膠貼膏。進(jìn)一步而言，本發(fā)明的目的是研究氟比洛芬水凝膠貼膏， 使其在制備及貯存中有良好的溶解穩(wěn)定性，顯示出高含水量及長時(shí)間的保濕性，以保證藥 物的持續(xù)釋放及提高藥物的透皮吸收性能。
[0007] 本發(fā)明第一個(gè)方面是提供一種氟比洛芬水凝膠貼膏，包括背襯、膏體和所述膏體 表面的防黏膜，其中：所述膏體中氟比洛芬的含量為0. l-3wt%，更優(yōu)選為0. 1-lwt%，更優(yōu)選 為 0· 1-0. 45wt%，更優(yōu)選為 0· 2-0. 4wt%。
[0008] 其中，所述背襯可以是人造棉布、無紡布或彈力布等水凝膠貼膏常用材料。
[0009] 其中，所述防黏膜可以是聚丙烯、聚乙烯、聚酯(如PET、PBT)等薄膜。
[0010] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施例中，所述水凝膠貼膏由背襯、膏體和防黏膜組成，所述 膏體組成成分包括氟比洛芬和水性凝膠基質(zhì)，經(jīng)水凝膠貼膏成型工藝制備成親水性透皮吸 收制劑，其中，更優(yōu)選為：膏體中氟比洛芬的含量優(yōu)選為〇. l-3wt%，更優(yōu)選為0. Ι-lwt%，更 優(yōu)選為0. 1-0. 45wt%，更優(yōu)選為0. 2-0. 4wt% ;余量為水性凝膠基質(zhì)。
[0011] 本發(fā)明第二個(gè)方面是提供一種用于所述水凝膠貼膏的氟比洛芬藥物組合物，包括 氟比洛芬、溶劑和水性凝膠基質(zhì)；其中，更優(yōu)選為：氟比洛芬的含量為〇. 1-0. 45wt%，更優(yōu)選 為0. 2-0. 4wt% ;余量為水性凝膠基質(zhì)。
[0012] 本發(fā)明上述內(nèi)容中，優(yōu)選地，以水性凝膠基質(zhì)總重量為基準(zhǔn)，本發(fā)明上述水性凝膠 基質(zhì)的組成成分包括、并優(yōu)選組成為：
[0013] 親水性基體材料0. l_40wt%，更優(yōu)選0. 5_30wt%，更優(yōu)選5_25wt%，更優(yōu)選 5-10wt% ；
[0014] 交聯(lián)劑 0· 01-2wt%，更優(yōu)選 0· 02-lwt%，更優(yōu)選 0· 05-0. lwt% ;
[0015] 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑0. 01-4wt%，更優(yōu)選0. 02_2wt%，更優(yōu)選0. 08-1. 5wt%，更優(yōu)選 0· 08-0. 12wt%，更優(yōu)選 0· 08-0. 10wt%wt% ;
[0016] 保濕劑 10-60wt%，更優(yōu)選 19_50wt%，更優(yōu)選 20_50wt%，更優(yōu)選 25_30wt% ;
[0017] 透皮促滲劑 0· 05_45wt%，更優(yōu)選 0· l_30wt%，更優(yōu)選 0· 5_5wt% ;
[0018] 溶劑 10-85wt%，更優(yōu)選 20_80wt%，更優(yōu)選 30_68wt%，更優(yōu)選 38_56wt%。
[0019] 所述的親水性基體材料可以是親水性高分子材料，其中，親水性高分子材料可以 是選自1)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽、甲基纖維素、乙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素等；2)合成高分子材料，如聚丙烯酸-聚丙烯酸鈉共聚物 (如NP-600)、聚丙烯酸-聚丙烯酸鈉共聚物(如NP-700)、聚丙烯酸-聚丙烯酸鈉共聚物(如 NP-800 )、聚乙烯吡咯烷酮（PVP )、聚丁烯、羧乙烯聚合體、聚乙烯醇、卡波姆、聚丙烯酸、聚丙 烯酸鹽或酯；3)其它源于生物體的親水性膠體、多糖、多肽或其親水性衍生物，如明膠、槐豆 膠、西黃耆膠、阿拉伯膠、藻酸、藻酸鹽、殼聚糖、玉米淀粉等，所述親水性高分子材料可以是 上述物質(zhì)中的一種或幾種；所述鹽可以是鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽等。
[0020] 所述的交聯(lián)劑可以是選自氫氧化鋁、甘羥鋁、氯化鋁、檸檬酸鋁、合成硅酸鋁、氨基 乙酸二羥鋁、谷氨酸鋁、硫酸鋁鉀、氫氧化鈣、氯化鈣等在內(nèi)的一種或幾種。
[0021] 所述的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑可以是選自酒石酸、檸檬酸、磷酸、蘋果酸、依地酸（EDTA)、葡萄 糖酸或其鹽等在內(nèi)的一種或幾種，所述鹽可以是鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽等，如EDTA二鈉鹽。
[0022] 所述的保濕劑優(yōu)選為多元醇，可以是選自甘油、丙二醇、聚乙二醇(如PEG-400、 PEG-600、PEG-800)、D-山梨醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇、己二醇、木糖醇、液體石蠟等在內(nèi)的 一種或幾種。
[0023] 所述的透皮促滲劑可以是選自揮發(fā)油如薄荷油、桉葉油、茴香油、龍腦、冰片；以及 月桂氮卓酮、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、葵二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯、丙 二醇等在內(nèi)的一種或幾種。
[0024] 所述的溶劑可以是選自水，或者其它醫(yī)藥學(xué)可用溶劑與水的混合物溶劑，并優(yōu)選 為水。
[0025] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)需要，所述氟比洛芬水凝膠貼膏的膏體中還 可以加入表面活性劑。
[0026] 所述的表面活性劑可以是離子型或非離子型表面活性劑，并優(yōu)選為陰離子型表面 活性劑、非離子型表面活性劑中的任意一種或幾種，可以是選自十二烷基硫酸鈉、二辛基琥 珀酸磺酸鈉、聚山梨酯(如吐溫-80)、山梨醇脂肪酸酯、山梨糖醇醇酐倍半異硬脂酸酯、失水 山梨醇倍半油酸酯、單硬脂酸甘油酯、肉豆蘧酸異丙酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等在內(nèi)的一種 或幾種。
[0027] 所述表面活性劑的用量，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其HLB (親水親油平衡值）進(jìn)行 調(diào)節(jié)，以使膏體配制過程中各組分分散均勻。
[0028] 此外，所述膏體還可以包括選自增溶劑、防腐劑、增粘劑、填充劑、抗氧劑、清涼劑 或溫感劑、香料中的一種或幾種的添加劑。
[0029] 所述添加劑占所述膏體重量的最大比例為5%，更優(yōu)選為占所述膏體重量的 0. 01-5%，更優(yōu)選為0. 1-2%，更優(yōu)選為0. 5-1%。
[0030] 所用的增溶劑可以是克羅米通、己二酸二異丙酯的一種或幾種。
[0031] 所述防腐劑可以是選自尼泊金類（如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯等)、苯甲酸、對羥基 苯甲酸乙酯、苯扎氯銨、麝香草酚、茴香油等在內(nèi)的一種或幾種。
[0032] 增粘劑可以是選自聚乙烯吡咯烷酮（如PVPK30 )、聚乙烯醇（PVA)、聚丁烯等在內(nèi) 的一種或兩種。
[0033] 填充劑可以是選自膨潤土、皂土、氧化鋅、二氧化鈦、微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、輕 質(zhì)無水硅酸等在內(nèi)的一種或幾種。
[0034] 抗氧劑可以是選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、枸櫞酸、二丁基羥基甲苯、丁基羥基 茴香醚、乙二胺四乙酸等在內(nèi)的一種或幾種。
[0035] 清涼劑可以是薄荷油、樟腦、薄荷醇等在內(nèi)的一種或幾種。
[0036] 溫感劑可以是合成辣椒堿、辣椒流浸膏等一種或幾種。
[0037] 香料可以是薄荷油、桉葉油、茴香油等一種或幾種。
[0038] 本發(fā)明提供的氟比洛芬水凝膠貼膏藥物用量少，透皮性和穩(wěn)定性良好，可用于風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊髓炎、腱鞘炎、肌肉痛、腰疼等各種關(guān)節(jié)疼痛疾病。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面參照具體的實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，以更好地理解本發(fā)明。
[0040] 實(shí)施例1
[0041] 本實(shí)施例提供的氟比洛芬水凝膠貼膏由背襯、膏體和防黏膜組成，所述膏體的組 成成分包括：
[0042] 氟比洛芬 0.33g; 克羅米通 0.33g; N-甲基吡咯烷酮 2.0g; NP-800 5.0g； 羧甲基纖維素鈉 1.5g; 明膠 1.5g; 氫氧化錯(cuò) 0.06g； 甘油 20.Og; 依地酸二鈉 0.1 Sg; 酒石酸 0.12g; PEG400 1.5g； 吐溫 80 0.1 g; 失水山梨醇倍半油酸酯 0.1g; 肉豆蔻酸異丙脂 2g: 1-薄荷醇 0.1 Og; 高嶺土 0.2g; 二氧化鈦 0.8g; 薄荷油 0.0015: 麝香草酚 0.1g； 純化水 64.1085g(,
[0043] 先將羧甲基纖維素鈉 I. 5g溶解在甘油和部分純化水中，得A組分。
[0044] 取明膠I. 5g溶解在部分純化水中，膨脹完全后加熱至60°C，攪拌均勻至半透明的 膠