二咖啡酰奎寧酸在治療系統性自身免疫性疾病中的用圖
【技術領域】
[0001] 發(fā)明涉及二咖啡?？鼘幩幔―icaffeoylquinic Acid，DCQA)在治療系統性紅斑狼 瘡等系統性自身免疫性疾病中的新用途，含二咖啡?？鼘幩岬乃幬锝M合物。
【背景技術】
[0002] 系統性自身免疫性疾病是指，機體對自身成分發(fā)生免疫應答產生自身抗體，并結 合形成抗原抗體復合物沉積于血管壁等，導致全身多組織和器官損傷或功能障礙。包括系 統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE)、類風濕關節(jié)炎（RA)、系統性硬化癥 (SSc)、口眼干燥綜合征（SS)等。
[0003] 以較為嚴重的系統性紅斑狼瘡為例。SLE是一種可累及皮膚和全身多系統的自身 免疫疾病，確切病因尚不明確。本病以青年女性多見，我國患病率約為70/10萬，確診病例 50%以上肝、腎等重要臟器受損。目前認為B淋巴細胞過度活化增殖，產生自身抗體并形成 免疫復合物沉積是本病的重要致病因素之一。目前常用治療藥物有：1)羥氯喹；2)糖皮質 激素；3)免疫抑制劑。雖經治療可有效緩解病情但尚不能根治。而且現有藥物也存在一定 的不足，如現有的免疫抑制劑長期使用會產生骨髓抑制，肌體抗感染力降低，也常常不同程 度地影響糖、脂代謝。相對安全的單克隆抗體等靶向生物治療藥物價格昂貴。因此，作用機 制明確、高效低毒、價格低廉的新的小分子治療藥物具有明顯的臨床價值。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種新的治療自身免疫性疾病的藥物，其具有優(yōu)良的療效且 毒副作用低。
[0005] 二咖啡?？鼘幩幔―CQA)作為抗病毒藥物已進入II期臨床試驗。本發(fā)明人在進行 廣泛深入的研究時發(fā)現，DCQA對B淋巴細胞增殖有明顯的抑制作用，能夠明顯降低系統性 紅斑狼瘡綜合征樣小鼠血清中抗雙鏈DNA抗體的水平，減少免疫復合物在腎組織的沉積， 改善腎組織病理損傷。本發(fā)明基于上述發(fā)現得以完成。
[0006] 本發(fā)明第一個目的涉及式1 (若存在對映體時，包括兩對映體）的二咖啡?？鼘幩?衍生物及類似物在制備用于治療系統性自身免疫疾病的藥物中的用途，所述的系統性自身 免疫疾病包括但不限定于系統性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、系統性硬化癥、干燥綜合征、多 發(fā)性肌炎。
[0007]
【主權項】
1. 如式1所示的二咖啡酰奎寧酸衍生物在制備系統性自身免疫性疾病的藥物中的用 途，
其中，Qi為一價鍵，或CH2、CHOH、CH2CH2、CH2CHOH、CHOHCH2、CHCOOH、CHOHCH2CH2、 ch2chohch2、ch2ch2choh、ch2chohchoh或chohchohch2 ; Q2 和Q3 可分別為H或合在一起表示ch2ch2、ch2choh、chohch2、ch2ch2choh、chohch2ch2、ch2chohch2、ch2chohchoh、chohchohch2、ch2coh(cooh)ch2、ch2ch2coh(cooh)ch2 或 CH2COH(COOH)CH2CH2，從而形成環(huán)狀結構， Xi為 0、NH、CH2 或CHCOOH; X2 為 0、NH、CH2 或CHC00H; Yi、Y2、Y3和Y4獨立的選自一價鍵、0或NH; 當Yi、Y2、Y3和Y4獨立的選自一價鍵時，Ri、R2、R3、R4獨立的選自CH2C00H、CH2CH2C00H或 ch2h2ch2cooh； 當Yi、Y2、Y3 和Y4 獨立的選自 0 或NH時，Ri、R2、R3、R4 獨立的選自H、CH3、CH3C0、CH3CH2C0 或ch3ch2ch2co; \、￥6、￥7、￥8、￥9、￥ 1(|獨立的選自11、(：1、&'或1; Zi和Z2獨立的選自H，C00H、C00M，其中M表示H、(V6烷基、芐基、堿金屬或堿土金屬。
2. 權利要求1的用途，當式1存在兩對映體時，包括兩對映體。
3. 根據權利要求1的用途，其特征在于，所述的二咖啡酰奎寧酸衍生物選自 1，3-二-0-咖啡?？鼘幩帷?，4-二-0-咖啡?？鼘幩?、1，5-二-0-咖啡?？鼘幩?、 3, 4-二-0-咖啡?？鼘幩?、3, 5-二-0-咖啡?？鼘幩?、4, 5-二-0-咖啡酰奎寧酸，它們的乙 ?；苌锛捌湎鄳柠}。
4.根據權利要求1的用途，其特征在于，所述的統性自身免疫性疾病選自系統性紅斑 狼瘡、類風濕關節(jié)炎、系統性硬化癥、口眼干燥綜合征、多發(fā)性肌炎。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式1所示的二咖啡酰奎寧酸、二咖啡酰奎寧酸衍生物在治療系統性自身免疫性疾病中的用途。優(yōu)選的系統性自身免疫性疾病選自系統性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、系統性硬化癥、口眼干燥綜合征、多發(fā)性肌炎等。
【IPC分類】A61K31-216, A61P27-02, A61P19-04, A61P29-00, A61P19-02, A61P1-00, A61P25-00, A61P37-02
【公開號】CN104546819
【申請?zhí)枴緾N201310468188
【發(fā)明人】殷紅, 董俊興
【申請人】中國醫(yī)學科學院藥物研究所
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月9日