預(yù)防和治療口腔粘膜病的抗微生物制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一氧化氮(NO)的一種新的用途。NO對(duì)牙齦和口腔粘膜疾病的預(yù)防和治療。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著的自由基的發(fā)現(xiàn)，NO可以模仿內(nèi)皮源性舒張因子的生理特性的特點(diǎn)已被熟知(EDRF)(弗奇戈特 Zawadzki，自然，288:373_376，1980 年，帕爾默等人，自然，327:524-526,1987)。NO是維持正常的生命過(guò)程一個(gè)重要的生理因素。NO的重要的生理功能，包括殺菌活性，刺激巨噬細(xì)胞分泌的
然而，NO的藥理及應(yīng)用是有限制的，經(jīng)常使用可以導(dǎo)致嚴(yán)重中毒，全身使用。例如，NO進(jìn)行治療局部異?；蚣膊∪斫o藥是禁忌，因?yàn)椴蝗菀卓刂苿┝?。即使小心控制劑量的將全身毒性降到最低，也很難在當(dāng)?shù)卣芾硐碌玫皆试S。因此，模仿NO藥理作用的藥物的發(fā)展，已經(jīng)獲得了廣泛的關(guān)注。幾類(lèi)NO的釋放化合物已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)了，包括斯德酮亞胺(J.心血管藥理學(xué) Noack 等 Feelisch, 14S:51-55,1989 年)，硝酸甘油(Noack 等 Feelisch的心血管藥理學(xué)14S 51-55號(hào)，1989年)，S-亞硝基衍生物(伊格納羅等，藥理學(xué)雜志地契療法 218:739-729,1981; Kowaluk，寶豐，藥理學(xué)雜志療法 255:1256 -1254,1990;施塔姆勒，LoscalZo，Slivka，西蒙，布朗和德拉贊?皮特，美國(guó)專利第5380758號(hào)，1995年)和N-亞硝基化合物(Maragos等，醫(yī)藥化學(xué)雜志，34 =3242-3247 1991年基弗，德南和薩維德拉，美國(guó)專利號(hào)5366997;基弗和Hrabie，美國(guó)專利號(hào)5405919)。這些化合物是通過(guò)水解、代謝活化，氧化或還原，產(chǎn)生固體NO的。而硝普鈉是有機(jī)金屬化合物的一類(lèi)，可以通過(guò)光活化釋放固體NO。
[0003]因此，在眾多的醫(yī)療應(yīng)用中NO的意義是公認(rèn)的，同時(shí)也有眾多的方法和組合物可以釋放NO，幾乎都有各種各樣的缺點(diǎn)。因此，仍然需要尋找可以讓NO安全、有效地用于治療疾病的組合物和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]首先，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療牙齦疾病聚合物，通過(guò)涂布牙齦表面或口腔組織進(jìn)行治療口腔疾病，這是一種含有溶解或分散在其中的含亞硝?；挠袡C(jī)金屬化合物，安全可靠，也可以是一種離子的鹽或螯合物，在體溫下，并在光的存在下釋放分解，從涂層中的量的NO可以有效防止牙齦其他的口腔粘膜疾病。
[0005]其次，本發(fā)明涉及的水性液體涂料組合物，該組合物包括:(a) —種含水載色劑，(b)—種可注射的生理上可接受的溶解聚合物以及(C) 一種含亞硝?；挠袡C(jī)金屬化合物，也可以是含離子的鹽或螯合物，即在體溫下緩慢分解，在光的存在下釋放NO。該聚合物是可沉淀的含水載色劑，例如，含亞硝酰基的有機(jī)金屬化合物，離子鹽或螯合物在含水載色劑中可產(chǎn)生有效抗微生物活性，當(dāng)聚合物含有含亞硝?；挠袡C(jī)金屬化合物，離子鹽或螯合物是可以留在人們吃的口香糖里。
[0006]一方面，本發(fā)明涉及一種牙科用的組合物，優(yōu)選一種生理上可接受的在體液中的不溶于水的聚合物，該聚合物的涂布膜或柔性片涂覆含有溶解或分散在其中的一個(gè)亞硝酰含有有機(jī)金屬化合物，可以是一個(gè)離子的鹽或螯合物，其中，植入進(jìn)入牙齦后在體溫下分解后，曝露在光線中釋放。NO的量有效地防止牙齦和口腔粘膜疾病。
[0007]另一方面，本發(fā)明涉及牙科用組合物的物質(zhì)，優(yōu)選的形式與一種生理上可接受的體液中的不溶于水的聚合物，該聚合物的涂布膜或柔性片涂覆含有溶解或分散在其中的一個(gè)亞硝酰含有有機(jī)金屬化合物，可以是一個(gè)離子的鹽或螯合物和一個(gè)還原劑如抗壞血酸或硫醇，并且，可以添加在口香糖中，分解成凝膠在體溫下釋放NO，有效地防止牙齦和口腔粘膜疾病。還原劑最好是外源性的病人。
[0008]從下面的詳細(xì)描述，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的各種目的，特征，方面和優(yōu)點(diǎn)將變得更加明顯。
【附圖說(shuō)明】
[0009]圖1是示出示例性薄膜的光曝光后NO濃度。
[0010]圖2是一個(gè)曲線圖，描繪NO在體外試驗(yàn)中的抗菌活性。
[0011]圖3是牙醫(yī)的病人牙齦的空腔中插入一個(gè)NO釋放成片的透視圖。
[0012]詳細(xì)說(shuō)明
本發(fā)明是基于對(duì)提供NO從有效地殺死微生物，否則將導(dǎo)致牙齦和口腔粘膜疾病。該涂層包括含亞硝?；挠袡C(jī)金屬化合物等，該化合物的內(nèi)涂層是在室溫下穩(wěn)定，但在體溫下，在存在光的時(shí)候可釋放NO的涂層。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“含亞硝?；挠袡C(jī)金屬化合物”包括離子鹽和螯合物。允許局部遞送的方法。NO上面的表面濃度，就無(wú)法實(shí)現(xiàn)安全管理的含亞硝酰基的有機(jī)金屬化合物，包括離子的鹽或螯合物，全身的口香糖，無(wú)論是通過(guò)應(yīng)用本化合物本身，通過(guò)肌內(nèi)注射或直接注入血管。
[0013]這樣的亞硝?；饘衮衔锏囊粋€(gè)例子是硝普鹽的形式，例如，硝普鈉的鐵離子絡(luò)合五個(gè)氰基。第六配體的鐵離子的地位是被占領(lǐng)的一個(gè)亞硝組。當(dāng)其中硝普鈉封裝的聚合物的水溶液在光下暴露，分解釋放NO (例如，SNP在水溶液中暴光釋放N。硝普鈉穩(wěn)定性得到增強(qiáng)的聚合物相比，其血液中的短壽命的結(jié)果無(wú)法化合物如還原劑，例如，硫醇和抗壞血酸，與硝普鈉交互，例如，通過(guò)小孔隙擴(kuò)散到該聚合物的表面。這些化合物擴(kuò)散到聚合物會(huì)快速分解和釋放。NO滅活硝普鈉。然而，在某些情況下，它是可取的，包括等還原劑如抗壞血酸或硫醇，在沒(méi)有光的情況下促進(jìn)釋放NO。
[0014]硝普鈉的結(jié)構(gòu)
其它合適的配位劑為鐵離子，可以取代的氰基硝普鈉包括，例如，乙二胺四乙酸(EDTA)，二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)，和這一類(lèi)的其他成員螯合物1，4，7;-1，10 -四氮雜環(huán)十二烷-N，N，N，N-四乙酸(D0TA)，反式-1,2 -環(huán)己二胺-N，N，N，N-四乙酸和其他成員類(lèi)螯合物，以及其他螯合物。
[0015]本發(fā)明涉及的方法，組合物和制品的制造有利于的牙齦疾病的預(yù)防。NO浸潰的聚合物與含亞硝酰基的有機(jī)金屬化合物，局部的劑量的是可以控制的，例如，通過(guò)改變含亞硝?；挠袡C(jī)金屬化合物的濃度在聚合物中，形成涂層的聚合物的性質(zhì)，并與含亞硝?；挠袡C(jī)金屬化合物的聚合物分散于其中的時(shí)間量被暴露在光線下。這樣的做法，可避免全身性的NO毒性。
[0016]本發(fā)明的方法的優(yōu)勢(shì):
(一)無(wú)毒的，也就是說(shuō)，在其有效濃度內(nèi)基本上不含任何顯著的毒性作用。
[0017](二)它們不產(chǎn)生顯著的治療的人在他們的有效施用濃度檢測(cè)到的癥狀；
(三)在含水環(huán)境中，避光在室溫下相對(duì)穩(wěn)定，即，一次亞硝?；?金屬螯合物浸潰到聚合物中，NO還沒(méi)有釋放在Iv顯著的速率，例如，在制備過(guò)程中硝普納的涂層或在自存儲(chǔ)在包裝容器中，不分解的速率每月大于0.1 %。
[0018]含亞硝?；挠袡C(jī)金屬化合物，可以是下式的化合物[MX.sub.5N0]增刊2 Y.sup2或2Y.sup I，其中M為過(guò)渡金屬，如鐵，鈷，錳，釕，X是一個(gè)帶負(fù)電荷的離子，可以是是CN，Cl，Br, I，或一個(gè)或多個(gè)的X配體如螯合物如EDTA，DTPA，在生理pH條件下，帶負(fù)電荷的羧酸酯基團(tuán)；以及Y是一種帶正電荷的離子，如堿金屬或堿土金屬，例如，Na.sup + K.sup ο +或類(lèi)似的一價(jià)陽(yáng)離子或二價(jià)陽(yáng)離子。
[0019]根據(jù)本發(fā)明的涂料可以是從0.1-1.0毫米厚的和包含lmu.mole每mm.sup.2至100每mm.sup.2的含亞硝?；挠袡C(jī)金屬化合物。mu.moles。更高的濃度時(shí),從聚合物中的擴(kuò)散速度。NO是很慢的，是可取的，或當(dāng)它釋放較高濃度的NO是可取的，例如，如果耐低的殺滅微生物各級(jí)NO。如本文所用，“涂料”可以參考的涂布在基板上，如片材，例如塑料薄金屬片或撓性薄片或可參考的片材形成的表面上具有含亞硝?；M成的聚合物有機(jī)金屬化合物溶解或分散于其中，隨后從表面剝離。涂層可進(jìn)一步設(shè)想方面，也可以直接應(yīng)用到牙齒或牙齦組織。
[0020]可用于各種各樣的聚合物封裝硝普鹽或其他含亞硝?；挠袡C(jī)金屬化合物在形成本發(fā)明的涂料。聚合物包括生理惰性聚合物，可生物降解的聚合物，只緩慢溶解的聚合物，和聚合物，不溶于血液中。合適的不溶性聚合物包括那些如此表示。NO可以從涂層遷移NO的生產(chǎn)，形成了一個(gè)半透膜包衣。可以用作藥物遞送系統(tǒng)的合適的可生物降解的聚合物包括天然的聚合物，例如(I)膠原蛋白，(2)白蛋白，(3)酪蛋白，(4)纖維蛋白和(5)明膠(S.Bogdansky,在可生物降解的聚合物作