一種β-環(huán)糊精/阿莫西林包合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸用藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物 及其制備工藝，以及該β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物在獸藥制備中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿莫西林（Amoxicillin)又名羥氨芐青霉素，為半合成β -內(nèi)酰胺類抗生素，1972 年由BEECHAM首次推向市場。其殺菌作用、穿透細(xì)胞能力強(qiáng)，口服和注射均易吸收，阿莫西 林可溶性粉、阿莫西林片、阿莫西林膠囊、注射用阿莫西林鈉粉針、注射用阿莫西林混懸液、 注射用阿莫西林油劑和阿莫西林長效注射油劑等已廣泛應(yīng)用于治療豬、牛及家禽等的敏感 菌感染。
[0003] 由于含有β_內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，阿莫西林極易發(fā)生分子間的聚合反應(yīng)，形成具有致敏 性的高分子雜質(zhì)，使得其制劑的過敏反應(yīng)成為臨床上一個(gè)不可忽視的問題。對于口服阿莫 西林，制劑中的高分子雜質(zhì)小于0.2%時(shí)，一般不會(huì)產(chǎn)生青霉素過敏反應(yīng)。因此控制阿莫西 林制劑中的高分子雜質(zhì)含量，是減少此類抗生素過敏反應(yīng)的根本途徑。且阿莫西林味微苦， 豬直接食用易產(chǎn)生拒食現(xiàn)象，在一定程度上限制了阿莫西林口服制劑在臨床上的應(yīng)用。此 夕卜，市場上銷售的阿莫西林可溶性粉在存儲(chǔ)過程中易發(fā)生吸潮結(jié)塊等不合格現(xiàn)象，導(dǎo)致其 質(zhì)量不穩(wěn)定，將直接影響其治療效果。
[0004][0005] 應(yīng)用環(huán)糊精進(jìn)行分子包合的超分子體給藥制劑技術(shù)主要有以下幾個(gè)方面的 應(yīng)用：提高藥物制劑的穩(wěn)定性；增加藥物的溶解度；促進(jìn)藥物吸收，提高藥物的生物利用 度；減輕藥物對機(jī)體的刺激，減少藥物不良反應(yīng)；掩蓋藥物的不良?xì)馕叮阌诨颊叻?；?為緩釋和靶向制劑的載體；油狀藥物的粉末化，便于制劑制備。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中已有將利用β -環(huán)糊精進(jìn)行分子包合的超分子體給藥制劑技術(shù)應(yīng)用 于制備阿莫西林制劑的文獻(xiàn)報(bào)道，如"阿莫西林/ β -環(huán)糊精包合作用研究"（陸亞鵬等，中 國藥學(xué)雜志，2005, 40 (10) :757-759。）一文中揭示阿莫西林和β-環(huán)糊精能夠形成穩(wěn)定的 包合物；公開號為CN1698604A的專利公開了一種β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物藥物組合 物，其組成包括：阿莫西林和β-環(huán)糊精，兩者的質(zhì)量比為I :2.5?1 :5。優(yōu)化方案還含有 克拉維酸鉀：阿莫西林與克拉維酸鉀的質(zhì)量比為14 :1?2 :1。制備方法包括：將β -環(huán)糊 精與水混合，使成懸浮體；加入質(zhì)量比為1/5?2/5的阿莫西林，充分混合研磨；冷卻過濾， 固體物水洗后干燥即得固體包合物。該發(fā)明使阿莫西林穩(wěn)定性、機(jī)械加工性能和溶出特性 得到顯著提高，與克拉維酸鉀配合改進(jìn)了藥學(xué)性能，但未能控制阿莫西林聚合物含量以降 低其過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)率，未能解決阿莫西林可溶性粉易潮解結(jié)塊的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的主要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高分子雜質(zhì)含量低、存儲(chǔ) 過程中不易潮解結(jié)塊且適口性良好的環(huán)糊精/阿莫西林包合物。所述環(huán)糊精/阿 莫西林包合物由如下質(zhì)量百分含量的組分組成：阿莫西林15%?35%、β-環(huán)糊精40%? 80%和微粉硅膠0· 1 %?30%。
[0008] 優(yōu)選地，所述β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物由如下質(zhì)量百分含量的組分組成：阿莫 西林20%?30%、β -環(huán)糊精55%?75%和微粉硅膠0· 3%?25%。
[0009] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物的制備方法。具體 包括如下步驟：
[0010] (1)將處方量β_環(huán)糊精加入到適量蒸餾水中，使成懸浮體；
[0011] (2)加入處方量阿莫西林、微粉硅膠，混合研磨；
[0012] (3)室溫冷卻、過濾，固體物水洗后干燥，即得β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物。
[0013] 優(yōu)選地，所述步驟（1)中適量蒸餾水為環(huán)糊精的2?4倍，所述步驟（2)中研 磨時(shí)間為3?5小時(shí)。
[0014] 本發(fā)明的又一方面為提供一種獸藥組合物，所述獸藥組合物為口服劑型或注射劑 型，包含采用上述方法制備的β-環(huán)糊精/阿莫西林包合物和藥物輔料。所述藥物輔料包 括但不限于無水葡萄糖、蔗糖、淀粉或其混合物。
[0015] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的獸藥組合物中，所述口服劑型為可溶性粉、顆粒、口服液、片 齊IJ、散劑、膠囊劑或預(yù)混劑。
[0016] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述的獸藥組合物中，所述注射劑型為注射液或粉針劑。
[0017] 本發(fā)明又一方面為提供一種獸藥組合物的制備方法，在權(quán)利要求1所述的β-環(huán) 糊精/阿莫西林包合物中加入藥物輔料，即獲得口服劑型或注射劑型的獸藥組合物。
[0018] 優(yōu)選地，將上述制備得到的β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物粉碎過80目篩，加入無 水葡萄糖、蔗糖、淀粉或其混合物，混勻即得阿莫西林可溶性粉。
[0019] 本發(fā)明通過用β-環(huán)糊精對阿莫西林進(jìn)行包合，藥物的反應(yīng)活性部位被包藏在 β-環(huán)糊精之中，減少了阿莫西林與外界環(huán)境的接觸機(jī)會(huì)，阻礙了阿莫西林分子間的聚合反 應(yīng)，從而降低其高分子雜質(zhì)含量；同時(shí)掩蓋其苦味，改善適口性，擴(kuò)大臨床使用范圍，使其可 用于豬的口服給藥；此外，通過加入微粉硅膠（二氧化硅）作為抗結(jié)劑，改善存儲(chǔ)過程中潮 解結(jié)塊現(xiàn)象，延長其有效期。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面采用具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
[0021] 本發(fā)明實(shí)施例所用到的阿莫西林原料藥、β -環(huán)糊精和微粉硅膠來源：
[0022] 阿莫西林原料藥，批號3081032049,含量99. 8%，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司；
[0023] β-環(huán)糊精，批號070312,含量98. 5%，上海伯奧生物科技有限公司；
[0024] 微粉硅膠：河南億特化工產(chǎn)品有限公司，粒徑32 μ m。
[0025] 實(shí)施例1 β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物和I %阿莫西林可溶性粉的制備
[0026] I、稱取2. 8g β -環(huán)糊精加入到IOml蒸餾水中，使成懸浮體；
[0027] 2、加入Ig阿莫西林、Ig微粉硅膠，混合研磨3小時(shí)；
[0028] 3、室溫冷卻、過濾，固體物水洗后干燥即得β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物；
[0029] 4、將β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物粉碎過80目篩，與95. 2g無水葡萄糖混勻即得 阿莫西林可溶性粉l〇〇g。
[0030] 實(shí)施例2 β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物和20 %阿莫西林可溶性粉的制備
[0031] 1、稱取56g β -環(huán)糊精加入到200ml蒸餾水中，使成懸浮體；
[0032] 2、加入20g阿莫西林、0. 2g微粉硅膠，混合研磨5小時(shí)；
[0033] 3、室溫冷卻、過濾，固體物水洗后干燥即得β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物；
[0034] 4、將β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物粉碎過80目篩，與23. Sg無水葡萄糖混勻即得 阿莫西林可溶性粉l〇〇g。
[0035] 實(shí)施例3 β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物和10 %阿莫西林可溶性粉的制備
[0036] 1、稱取28g β -環(huán)糊精加入到IOOml蒸餾水中，使成懸浮體；
[0037] 2、加入IOg阿莫西林、0. 5g微粉硅膠，混合研磨5小時(shí)；
[0038] 3、室溫冷卻、過濾，固體物水洗后干燥即得β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物；
[0039] 4、將β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物粉碎過80目篩，與61. 5g無水葡萄糖混勻即得 阿莫西林可溶性粉l〇〇g。
[0040] 實(shí)施例4阿莫西林可溶性粉加速試驗(yàn)
[0041]自制10%阿莫西林可溶性粉作為對照樣品，其制備方法如下：
[0042] 步驟1 :阿莫西林和無水葡萄糖分別粉碎過80目篩，備用；
[0043] 步驟2 :分別稱取IOg阿莫西林和90g無水葡萄糖混勻，即得自制10 %阿莫西林可 溶性粉。
[0044] 分別將本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3制備的阿莫西林可溶性粉及自制10% 阿莫西林可溶性粉用鋁箔袋包裝、封口，在40°C相對濕度75%條件下放置6個(gè)月，于第1、2、 3、6月取樣，并對其性狀和阿莫西林聚合物含量（測定方法參照2010版《中國獸藥典》第一 部附錄46頁分子排阻色譜法）進(jìn)行考察。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0045] 表1阿莫西林可溶性粉加速試驗(yàn)結(jié)果
[0046]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種β-環(huán)糊精/阿莫西林包合物，由如下質(zhì)量百分含量的組分組成：阿莫西林 15%?35%、β-環(huán)糊精40%?80%和微粉硅膠0· 1%?30%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的β_環(huán)糊精/阿莫西林包合物，其特征在于，由如下質(zhì)量百分 含量的組分組成：阿莫西林20%?30%、β-環(huán)糊精55%?75%和微粉硅膠0. 3%?25%。
3. -種如權(quán)利要求1所述的β-環(huán)糊精/阿莫西林包合物的制備方法，包括以下步驟： (1) 將處方量β_環(huán)糊精加入到適量蒸餾水中，使成懸浮體； (2) 加入處方量阿莫西林、微粉硅膠，混合研磨； (3) 室溫冷卻、過濾，將固體物水洗后干燥，即得β-環(huán)糊精/阿莫西林包合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中適量蒸餾水為β-環(huán) 糊精的2?4倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)中研磨時(shí)間為3?5小 時(shí)。
6. -種獸藥組合物，其特征在于，所述獸藥組合物為口服劑型或注射劑型，包含如權(quán)利 要求1所述的β-環(huán)糊精/阿莫西林包合物和藥物輔料。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的獸藥組合物，其特征在于，所述口服劑型為可溶性粉、顆粒、 口服液、片劑、散劑、膠囊劑或預(yù)混劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的獸藥組合物，其特征在于，所述口服劑型為可溶性粉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的獸藥組合物，其特征在于，所述注射劑型為注射液或粉針劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6?9任一項(xiàng)所述的獸藥組合物的制備方法，其特征在于，在權(quán)利要 求1所述的β -環(huán)糊精/阿莫西林包合物中加入藥物輔料，獲得口服劑型或注射劑型的獸 藥組合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種β-環(huán)糊精/阿莫西林包合物及其制備工藝。該β-環(huán)糊精/阿莫西林包合物由如下質(zhì)量百分含量的組分組成：阿莫西林15％～35％、β-環(huán)糊精40％～80％和微粉硅膠0.1％～30％。其制備工藝采用β-環(huán)糊精進(jìn)行分子包合技術(shù)。本發(fā)明提供的β-環(huán)糊精/阿莫西林包合物具有高分子雜質(zhì)含量低、存儲(chǔ)過程中不易潮解結(jié)塊且適口性良好等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】A61K47-04, A61K47-48, A61P31-04, A61K31-43
【公開號】CN104548122
【申請?zhí)枴緾N201310503735
【發(fā)明人】張?jiān)S科, 劉興金, 張曉會(huì)
【申請人】洛陽惠中獸藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月23日