尤其用于敷料的、由甲殼質(zhì)衍生物制成的活性聚合物層及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明的主題是尤其用于敷料的由甲殼質(zhì)衍生物制成的活性聚合物層及其在制 造用來護(hù)理傷口和潰瘍、加速傷口愈合的敷料中的用途，該傷口例如是：
[0002] -臨床感染的傷口，
[0003] -緩慢愈合的傷口；壓迫性潰瘍、腿腳潰瘍、靜脈曲張、糖尿病性壞痘、燒傷、脈腫、 巧子、指甲去除之后的攘痘，
[0004] -滲出物豐富或者適度的傷口，在清潔階段的最后部分并且新的組織正在形成，
[0005] -潰瘍；
[0006] 及其在傷口的敷料和用在要求特定敷料材料的臨床情況中的用途，包括：
[0007] -裂傷、挫傷、擦傷、腿腳潰瘍、燒傷、化學(xué)燒傷、福射損傷，
[000引-在移植處理中，用于覆蓋收集或者采用移植物的區(qū)域，
[0009] -在治療癒痕瘡落的整形美容手術(shù)中，
[0010] -在截肢和要求組織重建的重建（reconstruction)治療中。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的敷料在滿足W下要求的情況下特別有用；干凈、平坦的淺潰瘍、存在 可改性的（modifiable)肉芽、病人的股動(dòng)脈具有輕度和中度缺陷、沒有集中的滲出物。該 敷料能用于人體W及用于獸醫(yī)應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0012] 甲殼質(zhì)衍生物（甲殼質(zhì)聚醋）在有相關(guān)的脂肪族酸酢和環(huán)狀酸酢W及某些哲基酸 的存在下甲殼質(zhì)醋化反應(yīng)中獲得。之前已經(jīng)去除碳酸巧的甲殼質(zhì)在所選取的催化劑（同時(shí) 作為反應(yīng)介質(zhì)）和所選取的酸酢或者哲基酸存在下進(jìn)行酷化作用。甲殼質(zhì)在一個(gè)位置和兩 個(gè)位置都能進(jìn)行醋化。
[0013] 取代物可W是哲基酸的衍生物（例如，乳酸、己醇酸）、直鏈飽和脂肪族酸?。ㄋ嵝?殘余物的鏈長度從C2到C8,例如從己酸酢到辛燒酸酢和來自諸如己酸丙燒酸酢、了燒丙燒 酸酢的酸?。⒅ф溨咀宀伙柡退狨。ɡ?，甲基丙締酸酢、2-了締酸酢）或者環(huán)狀酸酢 (馬來酸酢、戊二酸酢、班巧酸酢、鄰苯二甲酸?。?。甲殼質(zhì)可W使用相同或者不同鏈長度的 一個(gè)或者兩個(gè)取代物在一個(gè)或者兩個(gè)位置被取代。
[0014] 在浸出（leaching)的情況下，術(shù)語"甲殼質(zhì)衍生物"理解為在有選取的催化劑和 具有C2到C8的酸性殘余鏈的直鏈飽和脂肪族酸?。ɡ?，從己酸酢到辛燒酢和來自諸如 己酸丙酸酢、了酸-丙酸酢的酸酢）、脂肪族支鏈不飽和酸?。ɡ纾谆喫狨?、2- 了締 酸?。┗蛘攮h(huán)狀酸?。ㄎ於狨?、班巧酸酢、鄰苯二甲酸?。┑拇嬖谙录讱べ|(zhì)醋化反應(yīng)中產(chǎn) 生的甲殼質(zhì)聚醋。
[0015] 甲殼質(zhì)和殼聚糖用作巨瞻細(xì)胞或中性白細(xì)胞的化學(xué)引誘物，由此開始愈合過程， 并刺激肉芽和上皮再形成的過程。它限制了傷瘡的形成，該相較于競爭性的聚合物網(wǎng)有 顯著的優(yōu)點(diǎn)-該具有內(nèi)在的抗菌效果，同時(shí)允許外源性的抗菌因子的結(jié)合和受控釋放
[Hu SG'Jou CH, Yang MC:Biomaterials 2003 ;24:2685;Ueno H 等：Biomaterials 1999; 20:1407 ;Ishihara M 等：Biomaterials 2002 ;23:833;Cho YW 等：Biomaterials 1999; 20:2139 ;0bara K 等：Biomaterials 2003, 24:；M37;Mi 化等：Biomed Mater Res 2002; 59:438 ;Mao JS 等：Biomaterials 2003 ;24:1621 ;Muzzarelli RA 等 Biomaterials 2005; 26:5844]。此外，甲殼質(zhì)和其衍生物具有固有的抗菌和抗真菌性能出u SGJou CH，Yang MC:Biomaterials 2003 ;24:2685]。雖然尚未完全解釋引起該些性能的準(zhǔn)確機(jī)理，然而，已 經(jīng)提出可能造成該現(xiàn)象的許多機(jī)理。與細(xì)菌細(xì)胞壁的陰離子相結(jié)合的陽離子基團(tuán)可W抑 制生物合成，而且，甲殼質(zhì)會(huì)破壞通過細(xì)菌細(xì)胞壁的分子運(yùn)輸，因而，加速了它們的死亡出U SG,Jou CH, Yang MC. Biomaterials 2003 ;24:2685]。
[0016] 甲殼質(zhì)和其衍生物應(yīng)用在再生醫(yī)學(xué)中的優(yōu)點(diǎn)是：
[0017] -生物相容性，
[0018] -誘導(dǎo)細(xì)胞間反應(yīng)和組織發(fā)育，
[0019] -具有適合的機(jī)械和物理性能，
[0020] -可生物降解性-在適合的速率下-不超過改造（re化rming)并且不誘導(dǎo)免疫反 應(yīng)；其降解產(chǎn)物是非毒性的。該過程是基于己酷殘基的酶水解。造成在活體內(nèi)的甲殼質(zhì)降 解的基本的酶是溶菌酶，
[0021] -適合地控制細(xì)胞的行為-粘附、增生、遷移、分化（聚合物可能與粘性蛋白和生長 因子結(jié)合），
[0022] -調(diào)動(dòng)（mobilise)在造成修護(hù)過程的的周圍組織中的相關(guān)細(xì)胞（包括干細(xì)胞）移 動(dòng)的能力。
[0023] 近年來，已經(jīng)嘗試通過與抗菌素的化學(xué)或者物理的結(jié)合來提供各種具有抗菌性能 的醫(yī)學(xué)植入體。將抗菌素與生物材料結(jié)合旨在為它們提供抑菌的或者抗菌性能，因而確保 免受感染。使用固定的（結(jié)合的）藥物對(duì)于用于處理緩慢愈合傷口和潰瘍的生物材料的構(gòu) 造具有重要意義。
[0024] 多糖作為藥物的載體已經(jīng)吸引了顯著的關(guān)注。在活體中，它們被體液慢慢地溶解， 因而確保了藥品及時(shí)逐步地釋放。
[0025] 在現(xiàn)代生物材料設(shè)計(jì)中，使用生物聚合物的組織相容性和它們的生物降解能力。 正確地使用該些性能可W確保藥物、藥劑的受控釋放W使特定的治療最佳，并保持適當(dāng)高 的局部藥物濃度達(dá)最大時(shí)長。
[0026] 再生藥物尋求新的替代方案，改變治療的方式并填補(bǔ)組織缺損。作為天然的多糖， 甲殼質(zhì)和其衍生物的性能使得它們注定細(xì)胞、酶和蛋白質(zhì)不可移動(dòng)，并在用于受控的藥物 釋放的系統(tǒng)中用作膜。
[0027] 甲殼質(zhì)是陽離子，并且它主要造成與陰離子葡萄糖胺聚糖（GAG)、蛋白多糖和其他 帶負(fù)電的分子的靜電結(jié)合。由于大量的細(xì)胞因子/生長因子與GAG結(jié)合，生物聚合物的此 特性允許各種生物分子的捕獲和集中[Madihally SV, Matthew HWT. :Biomaterials 1999 ; 20:1133]〇
[002引基于甲殼質(zhì)或者殼聚糖的傷口敷料是公知的，例如日本申請(qǐng)JP2011167237中，其 設(shè)及基于甲殼質(zhì)、殼聚糖或者其復(fù)合材料的納米纖維的敷料，該敷料僅僅在水中制造。
[0029] 基于甲殼質(zhì)或者殼聚糖制備的迄今公知的敷料與難W愈合的傷口接觸過程中呈 現(xiàn)了良好的生物性能。為了改進(jìn)治療性能，甲殼質(zhì)或者殼聚糖由例如雙了酷甲殼質(zhì)的甲殼 質(zhì)衍生物代替。該種敷料從波蘭專利申請(qǐng)化367163 (W02005/099781A1)獲知，該專利申請(qǐng) 描述了一種使用雙了酷甲殼質(zhì)和從用來生產(chǎn)傷口敷料的雙了酷甲殼質(zhì)再生的甲殼質(zhì)的傷 口敷料，并包括用于其生產(chǎn)的方法。那些敷料是基于紡織技術(shù)。該紡織敷料要求：
[0030] -用于在濕處理中紡織纖維或者在紡織機(jī)上靜電紡織的工廠，
[0031] -紡絲液的制備、聚合物的固化及其清洗、拉伸、干燥等，
[0032] -纖維的切割和在特定機(jī)器上的梳理，并且該過程伴隨著相當(dāng)多的灰塵形式的聚 合物的損失，
[0033] -在特定機(jī)器上的成型、針刺和加熱處理W獲得最終的無紡布形式。
[0034] 出乎意料地，在鏈長度從C2到C8直鏈飽和、支鏈不飽和的脂肪族酸酢、非纖維形 式的環(huán)狀酸酢存在下的甲殼質(zhì)醋化反應(yīng)中獲得的來自不同甲殼質(zhì)衍生物的活性聚合物層 的形成允許獲得比公知的敷料更好的治愈性能、結(jié)出新皮的更高速度、活力、對(duì)聚合物的結(jié) 合力。
[0035] 此外，包含W纖維形式和非纖維形式的基于雙了酷甲殼質(zhì)值BC)的活性層的敷料 (根據(jù)本發(fā)明制造）的比較研究示出了由DBC制成的結(jié)合產(chǎn)品和根據(jù)本發(fā)明的敷料之間顯 著差別。敷用細(xì)胞的包括基于甲殼質(zhì)衍生物的非纖維活性聚合物層的敷料應(yīng)當(dāng)受到關(guān)注， 因?yàn)槠袷褂玫募讱べ|(zhì)衍生物尚未管理來敷用細(xì)胞，并且它們尚未發(fā)現(xiàn)實(shí)際使用。除其他 的W外，該種結(jié)果是使用本發(fā)明聚合物混合物中所指定的來實(shí)現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0036] 本發(fā)明的主題是尤其用于=維結(jié)構(gòu)的敷料的活性聚合物層，其特征在于其具有 非纖維結(jié)構(gòu)，所述非纖維結(jié)構(gòu)由甲殼質(zhì)衍生物制成，所述甲殼質(zhì)衍生物在優(yōu)選地諸如己 酸-丙酸酢、了酸-丙酸酢的、鏈長度從C2到C8的直鏈飽和脂肪族酸酢、優(yōu)選地諸如甲基 丙締酸酢、2-了締酸酢的支鏈不飽和酸酢和優(yōu)選地諸如馬來酸酢、班巧酸酢、鄰苯二甲酸酢 的環(huán)狀酸酢和優(yōu)選地乳酸、己醇酸的哲基酸存在的甲殼質(zhì)的醋化反應(yīng)中獲得。
[0037] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，在鏈長度為C2-C8的直鏈飽和脂肪族酸酢、支 鏈不飽和酸酢或者環(huán)狀酸酢、和選取的哲基酸存在的甲殼質(zhì)醋化反應(yīng)中產(chǎn)生的甲殼質(zhì)衍生 物是單取代的或者雙取代的。
[003引優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，雙取代的甲殼質(zhì)衍生物包含相同鏈長度的取 代物。
[0039] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，雙取代的甲殼質(zhì)衍生物包含不同鏈長度的取 代物。
[0040] 優(yōu)選地，活性聚合物層由一種甲殼質(zhì)衍生物W從0.1至IJ 100%的比例制成或者其 是至少兩種甲殼質(zhì)衍生物的混合物。
[0041] 優(yōu)選地，活性聚合物層是多孔的。
[0042] 優(yōu)選地，活性聚合物層是無孔的。
[0043] 優(yōu)選地，活性聚合物層具有直徑從0. 1mm到4. 0mm的孔，直的或者盤繞的，取決于 傷口的類型，或者其具有各種尺寸的孔，孔在單個(gè)敷料中的百分比從1-90%。
[0044] 優(yōu)選地，活性聚合物層通過浸出獲得。
[0045] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，在浸出方法中，水溶性致孔物質(zhì)均勻地散布， 聚A物雷音 1 1 (.三b了I = T至)，板具中的晶體從100到800 ym，然后涂上從溶解在有機(jī)溶劑中的 致孔劑重里 5 40 甲殼質(zhì)衍生物或者甲殼質(zhì)衍生物的混合物的組中選擇的聚合物溶液，然后將所述溶劑在24 攝氏度到80攝氏度的溫度下蒸發(fā)3到20小時(shí)，花1-24小時(shí)用水洗掉所述致孔物質(zhì)和溶劑 殘余物。
[0046] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，使用氯化鋼（化C1)作為致孔物質(zhì)。
[0047] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，使用酬、燒基醇作為有機(jī)溶劑。
[0048] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，甲殼質(zhì)衍生物/甲殼質(zhì)衍生物的混合物在溶 劑中的濃度是 0. 01-0. 4g/ml，優(yōu)選地 0. 001-0. 15g/ml。
[0049] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，其通過W下方式獲得；在氯化裡（LiCl) 巧-6% )-N，N-二甲基己酷胺值MAc)的溶液中溶解化1-99% )甲殼質(zhì)衍生物或者它們的 混合物，添加碳酸巧，并在降低的溫度下混合，然后將該樣制備的混合物倒出到模具中，蒸 發(fā)溶劑，并用鹽酸、水的溶液清洗并干燥。
[0050] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，使用碳酸巧（CaC〇3)的量是0. 1-5%，優(yōu)選地 1-3. 5%，其中，獲得具有不同路線（courses)和100-1000 ym尺寸的孔。
[0化1] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，其用賦形劑浸透。
[0化引優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，使用銀離子Ag+化01-5% )和/或者鐘離子 r 0). 01-2% )和/或者巧離子Ca"0). 01-2% )和/或者化"(0. 01-1. 5% )和/或者巧樣 酸（0. 001-5% )和/或者餓鹽（0. 001-5% )作為賦形劑。
[0化3] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，其被殺菌物質(zhì)浸透。
[0化4] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，使用新霉素、多粘菌素B、枯草菌素、萬古霉素、 慶大霉素、頭抱菌素和其他廣譜抗菌素作為殺菌物質(zhì)。
[0化5] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，其被甲硝挫浸透。
[0化6] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，其散布在水凝膠上。
[0057] 優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，使用凝膠、瓊脂、聚己二醇、聚丙締酸作為水凝 膠。
[005引優(yōu)選地，活性聚合物層的特征在于，其布置在水凝膠結(jié)構(gòu)內(nèi)或者布置在所述水凝 膠表面上，所用量為0. 01-98%重量每水凝膠體積，厚度為0. 01-1. 5mm。
[0059] 本發(fā)明的另一主題是尤其用于敷料的活性聚合物層，其特征在于其具有非纖維 結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)由甲殼質(zhì)衍生物制成，所述甲殼質(zhì)衍生物在優(yōu)選地諸如己酸-丙酸酢、了 酸-丙酸酢的、鏈長度