一種復(fù)方碳酸氫鈉電解質(zhì)注射液組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種復(fù)方碳酸氫鈉電解質(zhì)注射液組合物及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 人體體液的組成主要是水份，約占總體重的60%，分為細(xì)胞外液（20 %總體重）和 細(xì)胞內(nèi)液（40%總體重）；細(xì)胞外液包括間質(zhì)液（15%總體重）、血管內(nèi)液（5%總體重）和 分泌液（腦脊液、房水等）。機(jī)體受到手術(shù)或外傷等侵襲時(shí)，由于體液?jiǎn)适Щ虬l(fā)生變化而導(dǎo) 致細(xì)胞外液量減少，或者由于代謝異常引起電解質(zhì)平衡或酸堿平衡紊亂，這種情況下為了 維持體液容量和滲透壓平衡，需要在治療過程中輸入晶體溶液。
[0003] 早期容量治療一直使用的晶體溶液是等滲生理鹽水，亦稱生理氯化鈉溶液。該溶 液有效、等滲且等離子，可減少細(xì)胞外液的損失。但生理鹽水除滲透壓和血漿相似外其他方 面并無生理性特征，具體表現(xiàn)在三個(gè)方面：
[0004] (1)氯離子水平明顯高于血楽（155mmol/L比98?102mmol/L);
[0005] (2)缺少正常血漿中的幾種電解質(zhì)（如鉀、鈣、鎂）和葡萄糖；
[0006] (3)缺少血漿中維持正常pH值所需的碳酸氫鹽和其前體緩沖劑。
[0007] 這些非生理性均可破壞體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，輸入2L生理鹽水或 以生理鹽水為基礎(chǔ)液的膠體液進(jìn)行復(fù)蘇，會(huì)引起高氯血癥代謝性酸中毒（HCMA)。HCMA抑制 心肌功能，增加肺動(dòng)脈高壓，使腎臟對(duì)血管緊張素 II的敏感性增加，從而使腎血管收縮，減 少腎小球?yàn)V過率并降低腎功能。HCM損害胃蠕動(dòng)和腸道灌注，增加術(shù)后腹部不適和嘔吐發(fā) 生率。HCMA還會(huì)增加凝血紊亂和失血，這是因?yàn)槟鳛橐环N復(fù)雜的生理過程，需在最佳 PH和電解質(zhì)水平下完成。此外，臨床醫(yī)師不易識(shí)別或誤判這種高氯血癥性酸中毒?；谏?述原因，臨床上一直期望能開發(fā)出更為理想的晶體溶液。
[0008] 平衡液就是在這種背景下問世的。1880年前后Ringer提出復(fù)方電解質(zhì)溶液的概 念，林格液因此得名，又稱"復(fù)方氯化鈉溶液"。20世紀(jì)30年代早期，Alexis Hartmann在林 格液里加入乳酸治療酸中毒，乳酸林格液?jiǎn)柺?，又稱"Hartmann氏液";20世紀(jì)60年代，伴隨 乳酸林格液糾正霍亂引起的嚴(yán)重脫水、酸中毒的成功且溶液穩(wěn)定性良好，乳酸林格液和5% 葡萄糖乳酸林格液迅速普及。因?yàn)槠咸烟窃跓o氧代謝下形成乳酸會(huì)加重細(xì)胞的酸中毒，為 避免乳酸蓄積不良反應(yīng)，1979年美國百特公司推出醋酸林格液，這是一種不含鈣的復(fù)方電 解質(zhì)溶液。
[0009] 目前市售的平衡液各有優(yōu)缺點(diǎn)：
[0010] 1.林格液
[0011] 與生理鹽水相比，林格液含有K+和Ca 2+，優(yōu)點(diǎn)是與血漿等滲，Na+、K+濃度與血漿相 近。不足之處在于：① Cr高于血漿含量，大量輸注時(shí)與生理鹽水一樣可能引起HCMA ;②含 有Ca2+，雖然有助于促進(jìn)凝血，與等量輸注生理鹽水相比能明顯減少創(chuàng)傷病人及圍術(shù)期失血 量,但其Ca 2+含量高達(dá)2. Ommol/L，大量輸注（> 3L)有可能縮短凝血時(shí)間、引起機(jī)體明顯 的高凝狀態(tài)。
[0012] 2.乳酸林格液
[0013] 與林格液相比，含有K+、Ca2+和Lactate^具有緩沖作用，整體血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)能 改善膿毒癥和創(chuàng)傷失血性休克的生存率。不利之處在于：① Na+(131mmol/L)及滲透濃度 (278m0sm/L)略低于細(xì)胞外液，大量輸入能維持血管有效循環(huán)血容量的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致組織 液生成相對(duì)增多，引起間質(zhì)水腫，故有腦水腫危險(xiǎn)的病人應(yīng)限制使用乳酸林格液；②含有 Ca2+(2. Ommol/L)，與普通林格液一樣存在干擾凝血的可能性；③動(dòng)脈血乳酸含量（正常值 為0. 1?2mmol/L)是早期診斷休克和組織缺氧的重要依據(jù)，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖在無氧條件下丙 酮酸會(huì)轉(zhuǎn)化為乳酸，血乳酸> 2mmol/L即為高乳酸血癥，血乳酸> 4mmol/L即為乳酸中毒。 因此，在搶救休克和組織缺氧時(shí)大量使用乳酸林格液會(huì)加重乳酸酸中毒、干擾休克病人的 早期診斷。小兒對(duì)乳酸的清除能力弱，腸道內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生乳酸吸收合并外源輸入增多極易引 起高乳酸血癥；手術(shù)侵襲會(huì)使無氧代謝乳酸生成增加，這對(duì)肝臟切除和肝移植手術(shù)病人不 利；在體外循環(huán)中預(yù)充易發(fā)生高乳酸血癥；肝硬化肝功能受損、或者說即使肝功能正常但 手術(shù)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)輸液過量時(shí)應(yīng)禁忌輸注乳酸林格液。近年來大量臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均 表明，短時(shí)間內(nèi)大量輸注乳酸林格液復(fù)蘇失血性休克能使中性粒細(xì)胞激活、細(xì)胞黏附分子 表達(dá)增加，并通過免疫損傷機(jī)制引起早期損傷，增加肺泡上皮細(xì)胞及肝細(xì)胞的凋亡。
[0014] 3.醋酸林格液
[0015] 為避免乳酸蓄積誘發(fā)不良反應(yīng)，1979年開發(fā)出醋酸林格液，即以醋酸鹽 (Acetate-)代替乳酸鹽作細(xì)胞外液晶體補(bǔ)充液。其優(yōu)點(diǎn)包括：① pH值為7. 4,滲透濃度接 近血漿（308m0sm/L);②Cr和Na+濃度接近血漿，K+和Mg 2+濃度接近細(xì)胞外液；③含有碳酸 氫鹽前體物質(zhì)醋酸根和葡萄糖酸根（為正常血漿值的兩倍），代謝后可發(fā)揮更大的緩沖能 力；④不含乳酸，也不額外升高血糖、不加重肝臟負(fù)擔(dān)。近年來趨向于采取醋酸林格液代替 乳酸林格液。其不利之處在于：①不含Ca 2+是一個(gè)重要缺陷，鈣是細(xì)胞內(nèi)作用最廣泛的信號(hào) 分子，幾乎涉及所有細(xì)胞內(nèi)的生命活動(dòng)，維持體液Ca2+和Na +、K+、Mg2+的自穩(wěn)是酸堿平衡、內(nèi) 環(huán)境自穩(wěn)的必備條件，目前認(rèn)為在選擇補(bǔ)充功能性細(xì)胞外液時(shí)不能選擇無鈣液這種非生理 性晶體液；②糖尿病酮癥酸中毒及肝切除病人體內(nèi)醋酸代謝將減少到1/3且代謝不完全； ③醋酸具有擴(kuò)血管效應(yīng)，快速大量輸注對(duì)心血管系統(tǒng)有抑制作用；④醋酸林格液靜脈輸注 會(huì)干擾侵襲性曲菌病酶聯(lián)免疫試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果，因此對(duì)有曲菌感染膿毒癥隱患的血液病及腫 瘤患者為避免診斷失誤，禁忌使用。
[0016] 臨床用藥證實(shí)，碳酸氫鈉具有很好的糾正酸中毒，維持體內(nèi)酸堿平衡的作用，本 應(yīng)是緩沖組織酸中毒的最佳選擇，之所以一直未被加入到林格液中，是因?yàn)槌恋韱栴}使得 碳酸氫鹽林格液的生產(chǎn)工藝在過去三十多年來一直未能達(dá)到藥劑學(xué)生產(chǎn)要求（室溫下 HCCV很容易生成 CO 廣、0)2和 H 20, 2HCCV- CO 廣+C02+H20, CO廣+Ca2+- CaCO 3 丨）；當(dāng)單純碳 酸氫鈉注射液靜脈輸注后，HOT沒有介入代謝過程及與二價(jià)陽離子代謝結(jié)合就瞬時(shí)成為血 漿中的緩沖堿，這就預(yù)示著只要設(shè)法穩(wěn)定混合溶液中的鈣/鎂離子就能實(shí)現(xiàn)HOT的穩(wěn)定。
[0017] 綜上所述，想要得到開發(fā)出與碳酸氫鈉配合使用、更加符合生理性的林格氏液產(chǎn) 品，就必須解決碳酸氫鈉會(huì)導(dǎo)致林格氏液出現(xiàn)沉淀這看似簡(jiǎn)單，卻一直無法突破的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方碳酸