一種羅通定口服緩釋制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】一種羅通定口服緩釋制劑 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物新劑型與新技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以羅通定為主要活性成分的多 單元胃滯留緩釋（長(zhǎng)效）制劑的設(shè)計(jì)。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 羅通定，即，[(-)-四氫巴馬汀，Rotundine]，化學(xué)名為2, 3,9,10-四甲氧基-5,8， 13,13a-四氫-6H-二苯并[a，g]喹嗪，別名有顱痛定、左旋四氫巴馬汀、左旋延胡索乙素，其 性狀為白色至微黃色，無(wú)臭，無(wú)味，遇光受熱易變黃。羅通定在水中不溶，在乙醇或乙醚中略 溶，在氯仿中溶解，在稀酸中易溶。該藥已人工合成，中國(guó)藥典2005、2010年版的二部均有 收載，臨床用作鎮(zhèn)痛藥，為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，不屬于解熱消炎鎮(zhèn)痛藥。其鎮(zhèn)痛作用較杜冷丁 弱，但較一般解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)，與曲馬多相當(dāng)，但無(wú)曲馬多引起的惡心、嘔吐的副作用，對(duì)慢性 持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛效果較好，對(duì)創(chuàng)傷及手術(shù)后疼痛的作用較差。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)羅通定除 鎮(zhèn)痛作用外，尚有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用，因此適用于緊張性疼痛或因疼痛所致的失眠病人。 其最大優(yōu)點(diǎn)是毒性低，安全性大，無(wú)成癮性。其作用機(jī)制尚待闡明，可能與通過(guò)抑制腦干網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)、阻滯腦內(nèi)多巴胺受體的功能有關(guān)。
[0003] 臨床上使用的羅通定劑型一般為口服片劑和注射劑，單次劑量為60?200mg，一 般每天需給藥3?4次。從鼠與兔試驗(yàn)表明，在高劑量時(shí)，羅通定極易透過(guò)血腦屏障（BBB) 而進(jìn)入腦組織，因而高劑量時(shí)表現(xiàn)出快速嗜睡副作用。這從一定程度上降低了患者順應(yīng)性， 因而限制了其應(yīng)用。雖然后來(lái)陸續(xù)出現(xiàn)了其他劑型的研宄報(bào)道，如速釋的口崩片、分散片、 鼻腔噴霧劑，緩釋的雙層片、殼聚糖緩釋小球等，但無(wú)論單純的速釋或緩釋制劑均有一定的 局限性，如速釋制劑引起的頻繁的嗜睡副作用會(huì)影響患者的正常工作，而緩釋制劑又不能 迅速止痛。
[0004] 而胃漂浮中空微球（buoyant microspheres，BM)--近年在微囊化技術(shù)和漂浮制 劑技術(shù)的基礎(chǔ)上交叉發(fā)展而來(lái)的新型給藥載體，是一種以高分子為載體材料制成的內(nèi)部具 有空心結(jié)構(gòu)的多單元胃漂浮新型給藥載體，文獻(xiàn)報(bào)道的其粒徑范圍多為5?200 μm。
[0005] BM利用人體的胃小凹作為天然"陷阱"機(jī)理，產(chǎn)生具有分布面積大、漂浮時(shí)間長(zhǎng)、局 部刺激性小、釋放和吸收的個(gè)體差異小的優(yōu)勢(shì)，克服了單一單元緩釋系統(tǒng)在體內(nèi)的分布面 積小、胃內(nèi)滯留時(shí)間不足以藥物有效吸收時(shí)間、"全有"或"全無(wú)"的釋藥局限、藥物仍存在突 釋等的缺點(diǎn)，使藥物生物利用度大大的提高。而相比于同是多單元系統(tǒng)的胃漂浮微球，中空 微球利用其特有的中空構(gòu)造，降低微球整體密度、增加比表面積，提高漂浮率，且中空微球 粒徑小，易于涂布在胃體的胃小凹上，利用飲用水的浮力和胃排空的雙重作用，使得其更能 有效的延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間從而提供一系列緩控釋的機(jī)會(huì)。故將羅通定制成胃漂浮中空微球 的制劑療效明確，作用持久，副作用極小。因而羅通定胃漂浮中空微球的研制和開(kāi)發(fā)越受青 睞和關(guān)注。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0006] [要解決的關(guān)鍵問(wèn)題]
[0007] BM的使用局限性：胃內(nèi)漂浮制劑設(shè)計(jì)成敗的關(guān)鍵在于能否在胃內(nèi)產(chǎn)生預(yù)期的漂 浮效果，若不能漂浮，則僅當(dāng)于一個(gè)普通的緩釋制劑。而B(niǎo)M緩釋制劑作用的原理是利用BM 內(nèi)部中空的構(gòu)造特點(diǎn)，使得其口服后在胃液中的密度小于胃內(nèi)容物的密度從而漂浮于胃液 上實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)胃部滯留時(shí)間的目的。但研宄表明，除非在胃內(nèi)存有大量的水，否則低密度的釋 藥系統(tǒng)不能在胃內(nèi)漂浮。由于胃腸道排空和蠕動(dòng)等的生理活動(dòng)和不同患者的個(gè)體差異因素 導(dǎo)致胃內(nèi)的液體并不是時(shí)刻充足于能使BM漂浮，故有關(guān)文獻(xiàn)指出必須讓患者每隔Ih喝一 杯水來(lái)創(chuàng)造胃內(nèi)漂浮的環(huán)境。但對(duì)于健康腸胃，水的胃排空速率為5?IOmin左右，可見(jiàn)通 過(guò)患者反復(fù)飲水來(lái)實(shí)現(xiàn)BM緩釋作用并不現(xiàn)實(shí)，因此未見(jiàn)其上市。
[0008] 而本發(fā)明設(shè)計(jì)的BM首次利用五重原理：人體的胃小凹"捕獲"原理、中空構(gòu)造漂 浮原理、高分子的溶脹及粘附原理，再結(jié)合飲用水的浮力及胃排空的雙重作用原理，要求BM 的粒徑為10?80 μ m，既能有效的解決上訴關(guān)鍵問(wèn)題，又能利用多方面機(jī)制而有保障的完 成延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間的目的。其中，本發(fā)明也首次提出人體的胃小凹"捕獲"原理，其內(nèi)容 為：控制BM的粒徑，利用患者飲用的水的浮力和胃排空的雙重作用，帶動(dòng)BM使其能夠更廣 泛均勻地涂布于胃黏膜層的胃小凹上，從而延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間，發(fā)揮更持久的作用。
[0009] [技術(shù)路線]
[0010] 本發(fā)明通過(guò)合理設(shè)計(jì)，成功地解決上述關(guān)鍵問(wèn)題，該制劑配方如下：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種可被胃粘膜表面的胃小凹結(jié)構(gòu)所截留（捕獲）的粒徑范圍為10?80μπι的胃 滯留中空緩釋微球，其特征在于所包載的活性成分為羅通定。
2. 權(quán)利要求1所述制劑中的"羅通定"，其特征在于化學(xué)名為2, 3,9,10-四甲氧基-5， 8，13，13&-四氫-6!1-二苯并[3,8]喹嘆，即，1?〇1：1111(1;[116，（-)-四氫巴馬汀，另1」名有盧頁(yè)痛定、 左旋四氫巴馬汀、左旋延胡索乙素。
3. 權(quán)利要求1所述的微球，具中空結(jié)構(gòu)，在水及人工胃液中具漂浮性，其堆密度、顆粒 密度均小于1。
4. 權(quán)利要求1所述的微球其胃內(nèi)滯留時(shí)間范圍為10?720分鐘。
5. 權(quán)利要求1所述的緩釋微球其組成材料可以是藥劑學(xué)上可接受的胃溶性或腸溶性 或難溶性材料的一種或多種組合。
6. 權(quán)利要求1所述的緩釋微球的制備方法可以是乳化（擴(kuò)散）_揮發(fā)法、模板法、噴霧 冷凍干燥法、復(fù)凝聚法、自組裝法、懸浮法。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種羅通定的新型口服緩釋制劑。該制劑以羅通定為主要成分，結(jié)合多重原理，即，人體的胃小凹“捕獲”原理、中空構(gòu)造漂浮原理、高分子的溶脹及粘附原理及胃的排空作用原理設(shè)計(jì)得到的一種可被胃粘膜表面的胃小凹結(jié)構(gòu)所截留的粒徑范圍為10～80μm的胃滯留長(zhǎng)達(dá)10h的中空緩釋微球。其組成材料可以是藥劑學(xué)上可接受的胃溶性或腸溶性或難溶性材料的一種或多種組合。其制備方法可以采用乳化擴(kuò)散-揮發(fā)法、模板法、噴霧冷凍干燥法、復(fù)凝聚法、自組裝法或懸浮法。該制劑可作為慢性、持續(xù)性、非重度疼痛的長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛制劑，克服了已上市的羅通定片劑、注射劑的作用時(shí)間短、需頻繁用藥及易催眠的缺陷，且無(wú)依賴成癮性，具有良好市場(chǎng)前景。
【IPC分類】A61K47-32, A61K47-36, A61K31-4745, A61K47-38, A61P25-04, A61K9-16
【公開(kāi)號(hào)】CN104606144
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510038692
【發(fā)明人】姜義娜, 林娜, 朱瑞芳, 張丹, 趙應(yīng)征, 傅紅興
【申請(qǐng)人】溫州醫(yī)科大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年1月21日