一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體來說，涉及到一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]培美曲塞二鈉是美國禮來公司研發(fā)成功的一種治療腫瘤藥物，培美曲塞二鈉是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的多靶位抗葉酸制劑，屬核苷酸合酶/ 二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝的過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，可同時(shí)阻斷三種不同的對癌細(xì)胞的生存至關(guān)重要的酶靶標(biāo)，從而抑制腫瘤的生長。2004年2月美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)用治療一種罕見的癌癥一一惡性胸膜間皮瘤，惡性胸膜間皮瘤是一種少見的肺胸膜癌癥，培美曲塞二鈉能夠通過阻斷癌細(xì)胞代謝的3種關(guān)鍵酶的獨(dú)特機(jī)制，從而干擾癌細(xì)胞復(fù)制進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。這個(gè)治療方案是三靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同抑制作用，優(yōu)于過去使用順鉑的單靶點(diǎn)的治療方案。同時(shí)，通過補(bǔ)充葉酸和維生素能有效地控制毒副反應(yīng)，增強(qiáng)患者的耐受性。2004年8月FDA又以快速審批的方式批準(zhǔn)培美曲塞二鈉作為局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物。2005年12月作為美國禮來公司的專利藥品培美曲塞二鈉在中國上市，被批準(zhǔn)用于治療惡性胸膜間皮瘤。
[0003]目前培美曲塞二鈉多為凍干粉針劑，因其規(guī)格較大500mg/支(以培美曲塞計(jì))，裝量也比較多，為下一步冷凍干燥造成了能源壓力。如CN 103040834A專利中公開的培美曲塞二鈉裝量為8ml，凍干時(shí)間約40小時(shí)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種制備工藝簡單、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的培美曲塞二鈉無菌粉針劑及其制備方法。
[0005]本發(fā)明所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，所述方法具體為:將培美曲塞二鈉溶于水中制成培美曲塞二鈉溶液，無菌過濾得藥液A ;將析晶溶劑進(jìn)行無菌過濾；在無菌條件下，邊攪拌邊向藥液A中加入析晶溶劑，析出培美曲塞二鈉晶體；過濾，常溫減壓干燥得到培美曲塞二鈉無菌原料；濾液蒸餾回收析晶溶劑；將得到的無菌原料按劑量分裝即得培美曲塞二鈉無菌粉針劑。
[0006]本發(fā)明所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，所述無菌過濾為經(jīng)0.22um濾器無菌過濾。
[0007]本發(fā)明所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，所述析晶溶劑為叔丁醇。
[0008]本發(fā)明所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，所述析晶溶劑加入體積與藥液A體積比為(1:1)-(1:2)。
[0009]本發(fā)明所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，所述攪拌的速度為50-100
轉(zhuǎn)/分。
[0010]本發(fā)明所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，所述方法涉及培美曲塞二鈉時(shí)均在30°C以下進(jìn)行。
[0011]本發(fā)明所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，所述方法具體為:將培美曲塞二鈉溶于10?15倍水中，水溫在30°C以下，加lwt%?3￥七％藥用炭攪拌吸附，過0.22um濾器無菌過濾得藥液A ;將叔丁醇過0.22um濾器無菌過濾；在無菌條件下，邊攪拌邊向藥液A中加入叔丁醇，攪拌速度為50?100轉(zhuǎn)/分，析出培美曲塞二鈉晶體，直至晶體不再析出；過濾，20?30°C減壓干燥得到培美曲塞二鈉無菌原料；濾液蒸餾回收叔丁醇；將得到的無菌原料按劑量分裝即得培美曲塞二鈉無菌粉針劑。
[0012]一種根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法制得的培美曲塞二鈉無菌粉針劑。
[0013]本發(fā)明所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，所述析晶溶劑為含2wt%苦參堿的叔丁醇。
[0014]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，其制備過程均在常溫下進(jìn)行，工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，降低了普通凍干粉針劑型的能耗，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明所述的培美曲塞二鈉無菌粉針劑及其制備方法做進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
[0016]實(shí)施例1
[0017]將培美曲塞二鈉1g溶于125ml水中，水溫為25°C，加0.2g藥用炭攪拌吸附20分鐘，過0.22um濾器無菌過濾得藥液A。將65ml叔丁醇進(jìn)行過0.22um濾器無菌過濾。在無菌條件下，邊攪拌邊向藥液A中加入叔丁醇，攪拌速度為80轉(zhuǎn)/分，析出培美曲塞二鈉晶體，直至晶體不再析出。過濾，30°C減壓干燥得到培美曲塞二鈉無菌原料9.29g，含量為99.76%。濾液蒸餾回收叔丁醇。將得到的無菌原料按劑量分裝即得培美曲塞二鈉無菌粉針劑。
[0018]實(shí)施例2
[0019]將培美曲塞二鈉1g溶于115ml水中，水溫為20°C，加0.3g藥用炭攪拌吸附20分鐘，過0.22um濾器無菌過濾得藥液A。將10ml叔丁醇進(jìn)行過0.22um濾器無菌過濾。在無菌條件下，邊攪拌邊向藥液A中加入叔丁醇，攪拌速度為60轉(zhuǎn)/分，析出培美曲塞二鈉晶體，直至晶體不再析出。過濾，25°C減壓干燥得到培美曲塞二鈉無菌原料9.32g，含量為99.71%。濾液蒸餾回收叔丁醇。將得到的無菌原料按劑量分裝即得培美曲塞二鈉無菌粉針劑。
[0020]實(shí)施例3
[0021]將培美曲塞二鈉1g溶于105ml水中，水溫為27°C，加0.1g藥用炭攪拌吸附20分鐘，過0.22um濾器無菌過濾得藥液A。將65ml叔丁醇進(jìn)行過0.22um濾器無菌過濾。在無菌條件下，邊攪拌邊向藥液A中加入叔丁醇，攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分，析出培美曲塞二鈉晶體，直至晶體不再析出。過濾，30°C減壓干燥得到培美曲塞二鈉無菌原料9.35g，含量為99.77%。濾液蒸餾回收叔丁醇。將得到的無菌原料按劑量分裝即得培美曲塞二鈉無菌粉針劑。
[0022]實(shí)施例4
[0023]將培美曲塞二鈉1g溶于105ml水中，水溫為27°C，加0.1g藥用炭攪拌吸附20分鐘，過0.22um濾器無菌過濾得藥液A。將65ml含2界1:%苦參堿的叔丁醇進(jìn)行過0.22um濾器無菌過濾。在無菌條件下，邊攪拌邊向藥液A中加入含2%苦參堿的叔丁醇，攪拌速度為100轉(zhuǎn)/分，析出培美曲塞二鈉晶體，直至晶體不再析出。過濾，30°C減壓干燥得到培美曲塞二鈉無菌原料9.75g，含量為99.89%。濾液蒸餾回收叔丁醇。將得到的無菌原料按劑量分裝即得培美曲塞二鈉無菌粉針劑。使用2%苦參堿的叔丁醇作為析晶溶劑，不僅可以加大析晶量，提高純度，還有助于保持培美曲塞二鈉的穩(wěn)定性，同時(shí)殘留物還能協(xié)同其抗腫瘤作用。但相比于叔丁醇，該析晶溶劑價(jià)格成本有所上升。
[0024]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，其制備過程均在常溫下進(jìn)行，工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，降低了普通凍干粉針劑型的能耗，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑的制備方法，其特征在于，所述方法具體為:將培美曲塞二鈉溶于水中制成培美曲塞二鈉溶液，無菌過濾得藥液A ;將析晶溶劑進(jìn)行無菌過濾；在無菌條件下，邊攪拌邊向藥液A中加入析晶溶劑，析出培美曲塞二鈉晶體；過濾，常溫減壓干燥得到培美曲塞二鈉無菌原料；濾液蒸餾回收析晶溶劑；將得到的無菌原料按劑量分裝即得培美曲塞二鈉無菌粉針劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑的制備方法，其特征在于，所述無菌過濾為經(jīng)0.22um濾器無菌過濾。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑的制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑為叔丁醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑的制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑加入體積與藥液A體積比為(1:1) - (1:2)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑的制備方法，其特征在于，所述攪拌的速度為50-100轉(zhuǎn)/分。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑的制備方法，其特征在于，所述方法涉及培美曲塞二鈉時(shí)均在30°C以下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑的制備方法，其特征在于，所述方法具體為:將培美曲塞二鈉溶于10?15倍水中，水溫在30°C以下，加lwt%? 3wt%藥用炭攪拌吸附，過0.22um濾器無菌過濾得藥液A ;將叔丁醇過0.22um濾器無菌過濾；在無菌條件下，邊攪拌邊向藥液A中加入叔丁醇，攪拌速度為50?100轉(zhuǎn)/分，析出培美曲塞二鈉晶體，直至晶體不再析出；過濾，20?30°C減壓干燥得到培美曲塞二鈉無菌原料；濾液蒸餾回收叔丁醇；將得到的無菌原料按劑量分裝即得培美曲塞二鈉無菌粉針劑。
8.—種根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法制得的培美曲塞二鈉無菌粉針劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑的制備方法，其特征在于，所述析晶溶劑為含2wt%苦參堿的叔丁醇。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體來說，涉及到一種培美曲塞二鈉無菌粉針劑及其制備方法。所述制備方法具體為：將培美曲塞二鈉溶于水中制成培美曲塞二鈉溶液，無菌過濾得藥液A；將析晶溶劑進(jìn)行無菌過濾；在無菌條件下，邊攪拌邊向藥液A中加入析晶溶劑，析出培美曲塞二鈉晶體；過濾，常溫減壓干燥得到培美曲塞二鈉無菌原料；濾液蒸餾回收析晶溶劑；將得到的無菌原料按劑量分裝即得培美曲塞二鈉無菌粉針劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的培美曲塞二鈉無菌粉針劑制備方法，其制備過程均在常溫下進(jìn)行，工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，降低了普通凍干粉針劑型的能耗，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K31-519, A61K9-19, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104606150
【申請?zhí)枴緾N201410851009
【發(fā)明人】劉婷, 馬新榮, 盧秀蓮
【申請人】辰欣藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2014年12月31日