腺苷受體配體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于在治療中使用的^腺苷受體配體。
[0002] 背景
[0003] 性問題被定義為在性行為的任何階段（欲望、喚醒、性高潮、和消退）的困難，其妨 礙個(gè)人或情侶享受性活動(dòng)。如此，術(shù)語"性功能障礙"在本領(lǐng)域被理解為覆蓋多種多樣的問 題并且通常分為四類：性欲障礙、性喚醒障礙、性高潮障礙、和性交疼痛。
[0004] 性功能障礙在成年早期中是最常見的，其中大多數(shù)人在他們20多歲后期到30歲 期間尋求此類病癥的就醫(yī)。發(fā)病率在女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期的年歲內(nèi)、以及在老年人群 中再次增加，典型地伴隨著癥狀的逐漸發(fā)作，所述癥狀最常見與性功能障礙的醫(yī)學(xué)原因相 關(guān)聯(lián)。
[0005] 性功能障礙的原因可能是心理、生理或它們的組合。例如，減少的性欲（性欲降 低）可能起因于雌激素（在女性中）或睪酮（在男性和女性兩者中）的正常生產(chǎn)減少；衰 老、疲勞、妊娠、和藥物（例如SSRI抗抑郁藥，其包括所有已知用于減少在男性和女性中的 欲望的氟西?。≒rozac)、舍曲林（Zoloft)和帕羅西汀（Paxil))、以及精神病學(xué)的原因（諸 如抑郁和焦慮）。
[0006] 在男性中性喚醒障礙（包括勃起功能障礙）（在過去被稱為陽痿），和在女性中伴 隨欲望、喚醒、或焦慮的任何具體問題（在過去被稱為性冷淡）可能與減少的血流或陰道潤(rùn) 滑的缺乏相關(guān)聯(lián)。慢性病還可能促成這些困難以及伴侶間關(guān)系的性質(zhì)。
[0007] 性高潮障礙（在正常性興奮期之后性高潮的持久性延遲或缺乏）可以起因于SSRI 抗抑郁藥。
[0008] 最后，性交疼痛（其幾乎全部影響女性）包括交媾困難（痛苦的性交）和陰道痙 攣（陰道壁肌肉的無意識(shí)痙攣，其干擾性交）并且可能起因于生理或心理參數(shù)。
[0009] 多種治療可為性功能障礙所接受，從抗抑郁藥起始（如果性功能障礙起因于抑郁 的話）、醫(yī)療藥物和裝置（諸如西地那非（偉哥）、他達(dá)拉非（西力士）、和伐地那非（艾力 達(dá)）、血管擴(kuò)張劑、植入物）、激素治療（諸如雌激素）、營(yíng)養(yǎng)和補(bǔ)充劑（例如維生素 C、維生 素 E)、草藥等。
[0010] 概述
[0011] 本披露（根據(jù)其方面的第一個(gè)）提供一種用于在治療性功能障礙中使用的AJ7I 苷受體（A3AR)配體。該A3AR配體可以同樣使用于女性或男性受試者并且治療多種通過術(shù) 語性功能障礙具體化的性障礙，如以下進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0012] 本披露還提供（根據(jù)其方面的第二個(gè)）一種治療男性和/或女性受試者中性功能 障礙的方法，該方法包括向具有性功能障礙的受試者給予一種A 3AR配體。
[0013] 本披露還提供（根據(jù)其方面的第三個(gè)）一種藥用組合物，用于治療受試者中的性 功能障礙，該組合包括一種生理學(xué)上可接受的載體和一種A 3AR配體的量，該量有效改善所 述受試者的性功能。
[0014] 在一個(gè)具體實(shí)施例中，該A3AR配體是一種激動(dòng)劑，具體是N6-(3-碘代芐基）-腺 苷-5' -N-甲基糖醛酰胺（IB-MECA)。
[0015] 在一個(gè)另外的具體實(shí)施例中，該A3AR配體是受體的一種別構(gòu)增強(qiáng)劑，具體是 N-(3, 4-二氯-苯基）-2-環(huán)己基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-4-胺。
[0016] 實(shí)施例的詳細(xì)描述
[0017] 本披露是基于3期（隨機(jī)化的、雙盲的、安慰劑對(duì)照的）涉及向具有中度到重度干 眼疾病的患者口服給予CFlOl的臨床研究，該CFlOl是一種實(shí)驗(yàn)性的藥用組合物，其中活性 成分是#-(3-碘代芐基）-腺苷-5'-^甲基糖醛酰胺（四-1^04,0?101)。在研究中，一 些患者經(jīng)歷勃起或性欲增加，其得到的結(jié)論是^腺苷受體激動(dòng)劑（諸如IB-MECA)是用于 治療性功能障礙的有效藥物。
[0018] 本披露還基于下述發(fā)現(xiàn)：用A3AR別構(gòu)增強(qiáng)劑即N-(3, 4-二氯-苯基）-2-環(huán)己 基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-4-胺（LUF6000, CF602)治療的小鼠表現(xiàn)出勃起。
[0019] 因此，根據(jù)其方面的第一個(gè)，本披露提供了用于在治療性功能障礙中使用的A3AR 配體。
[0020] 如所理解的，然而本發(fā)明關(guān)于用于在治療性功能障礙中使用的A3AR配體在以下詳 細(xì)的說明書中進(jìn)行了描述于，應(yīng)當(dāng)理解的是本披露還包括A 3AR配體用于治療性功能障礙的 用途、包括A3AR配體的藥用組合物，這些組合物利用所述配體用于治療性功能障礙的所述 治療和方法。
[0021] 在本披露的上下文中，術(shù)語"性功能障礙"表示在性行為的任何階段影響男性或女 性的性行為的任何病癥。盡管這種情況發(fā)生，該功能障礙可以是終身的、后天的、環(huán)境形成 的、或廣義的。
[0022] 不管原因（心理的、生理的或其組合），根據(jù)性別，性功能障礙包括選自下組的任 何病癥，該組由以下各項(xiàng)組成：勃起功能障礙、早泄、射精不能、遲滯射精、性欲障礙（例如 性欲不振、性欲減退、性厭惡）、性喚醒障礙（例如沒有或減少的陰道潤(rùn)滑、減少的或沒有陰 道膨脹、減少的肌肉張力、沒有或減少性愛感覺）、性高潮障礙、以及性交疼痛。
[0023] 當(dāng)提及通過A3AR配體"治療"時(shí)，應(yīng)被理解為指的是任何所希望的藥理學(xué)和生理學(xué) 效應(yīng)，所述效應(yīng)改善經(jīng)治療的受試者的性反應(yīng)（性功能）。性反應(yīng)的改善可以是以下項(xiàng)的 任何一種或組合：性欲的增加、性喚醒的改善、性高潮的刺激或改善、以及性交疼痛的減少 或消除。性功能的改善可以是主觀的，即基于治療的受試者的感覺，或者是客觀的，基于生 理參數(shù)，諸如增加的至陰莖的血流、精子活力的增加、改善的陰道肌肉張力和陰道的組織健 康、增強(qiáng)的陰道潤(rùn)滑。
[0024] 在一些示例性實(shí)施例中，A3AR配體對(duì)引起或改善勃起是有效的。在另一些示例性 實(shí)施例中，A 3AR配體對(duì)引起或改善性欲是有效的。
[0025] A3AR配體以一種有效治療性功能障礙的量即一種表現(xiàn)出改善經(jīng)治療的受試者的 性功能或改善性感覺的效果的量來使用。"有效量"可以根據(jù)本發(fā)明通過向多個(gè)測(cè)試的受 試者給予不同量的A 3AR配體并且然后作為該量的函數(shù)描繪響應(yīng)曲線（例如組合幾種有利 的效果）而很容易確定。有時(shí)，將被使用的量可以取決于多種因素，諸如給藥方式、年齡、體 重、體表面積、性別、受試者的健康狀況和遺傳因素；其他給予的藥物；等。
[0026] 當(dāng)提及"A3腺苷受體配體"或"A 3AR配體"時(shí)，應(yīng)被理解為表示能夠直接地（例如 經(jīng)由受體結(jié)合位點(diǎn)）或間接地（例如經(jīng)由別構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)）調(diào)節(jié)A3腺苷受體活性（這個(gè)包 括A3腺苷受體的全部或部分活化）的任何化合物。A3AR配體因此是一種分子，其通過增強(qiáng) A3AR活性來發(fā)揮其主要作用，而不管該活化是經(jīng)由結(jié)合位點(diǎn)還是別構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)。這表示在 其被給予的劑量下其基本上僅影響A 3AR。
[0027] -般地，術(shù)語"調(diào)節(jié)"包括受體活性的增強(qiáng)（活化）或抑制，但是在本披露的上下 文中，調(diào)節(jié)主要指的是增強(qiáng)。
[0028] 在本披露的上下文中，"A3腺苷受體配體"包括A 3AR激動(dòng)劑或A3AR別構(gòu)增強(qiáng)劑。
[0029] 當(dāng)提及"A3腺苷受體激動(dòng)劑"或"A 3AR激動(dòng)劑"時(shí)，應(yīng)被理解為表示能夠與A3腺苷 受體特異結(jié)合的任何配體，因此全部或部分地活化AJ 7I苷受體。該A3AR激動(dòng)劑因此是一種 分子，其通過結(jié)合或活化A3AR來發(fā)揮其主要作用。這表示在其被給予的劑量下其基本上結(jié) 合到并且僅活化a 3ar。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施例中，A3AR激動(dòng)劑具有以下范圍內(nèi)的對(duì)人類A3AR的結(jié)合親和力（K i): 小于ΙΟΟηΜ，典型地小于50nM，優(yōu)選地小于20nM，更優(yōu)選地小于10nM，并且理想地小于5nM。 尤其優(yōu)選的是對(duì)人類A 3R具有Ki為小于2nM并且希望地小于InM的A 3AR激動(dòng)劑。
[0031] 然而，應(yīng)當(dāng)理解的是一些A3AR激動(dòng)劑還可以與其它受體相互作用并且活化其它受 體，但是具有較低的親和力（即更高的Ki)。
[0032] 在在本披露的上下文中，一種分子將被認(rèn)為是一種A3AR激動(dòng)劑（即通過結(jié)合和活 化A 3AR發(fā)揮其主要作用的分子），如果其對(duì)A3AR的親和力比對(duì)任何其他腺苷受體（即4、 A2a和A 2b)的親和力高至少3倍（即其對(duì)A3AR的Ki低至少3倍），優(yōu)選10倍，希望地20倍 并且最優(yōu)選至少50倍。
[0033] A3AR激動(dòng)劑對(duì)人類A3AR的親和力以及其對(duì)其他人類腺苷受體的相關(guān)親和力可以 通過一些測(cè)定來確定，諸如結(jié)合測(cè)定。結(jié)合測(cè)定的實(shí)例包括提供包含受體的細(xì)胞膜并且測(cè) 量A 3AR激動(dòng)劑置換結(jié)合的放射性激動(dòng)劑的能力；利用展示各個(gè)人類腺苷受體的細(xì)胞并且 在功能測(cè)試中測(cè)量A3AR激動(dòng)劑活化或去活化（按照可能的情況）下游信號(hào)事件的能力，諸 如通過cAMP水平的增加或減少所測(cè)量的對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的作用；等。清楚的是，如果增加 A3AR激動(dòng)劑的給予水平，這樣使得其血液水平達(dá)到一種接近Ap A2a和A 2b腺苷受體的Ki水 平的水平，除了 A3AR活化外，這些受體的活化可以隨著此類給予發(fā)生。A3AR激動(dòng)劑因此以 一種劑量?jī)?yōu)選地被給予，這樣使得血液水平是如此的，以致于基本上僅A 3AR將被活化。
[0034] 在一些實(shí)施例中，該A3AR激動(dòng)劑是一種具有嘌呤骨架的分子。在一些實(shí)施例中， 基于可以接受的結(jié)構(gòu)-功能活性測(cè)定，包含化合物的嘌呤可以被確定為一種A 3AR激動(dòng)劑。
[0035] -些A3AR激動(dòng)劑的特征和制備它們的方法被尤其詳細(xì)描述于US 5, 688, 774 ;US 5,773,423、US 5, 573, 772、US 5, 443, 836、US 6, 048, 865、WO 95/02604、WO 99/20284、WO 99/06053、WO 97/27173和WO 01/19360,所有的這些通過引用結(jié)合在此。
[0036] 根據(jù)本披露的一些實(shí)施例，該A3AR激動(dòng)劑是一種落入通