液體制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及液體制劑，特別是包含強(qiáng)心擴(kuò)血管劑，優(yōu)選匹莫苯丹，和/或血管緊張 素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，優(yōu)選依那普利（enalapril)或貝那普利（benaz印ril)，以用于治療哺乳 動物（特別是犬或貓）心臟疾病和/或高血壓的液體制劑。
[0002] 背景
[0003] 心臟疾病和/或高血壓是在動物特別是伴侶動物和動物園動物中越來越常見的 問題。例如，據(jù)估計大約10%的家養(yǎng)犬患有心臟疾病。犬中常見的心臟疾病包括原發(fā)性或繼 發(fā)性心臟疾病，諸如充血性心力衰竭（CHF)、急性CHF、慢性CHF、失償型心內(nèi)膜炎（DCE)、擴(kuò) 張型心肌病（DCM)、無癥狀性（隱匿性）CHF、無癥狀性DCM、慢性瓣膜性心臟病。心臟功能障 礙可能與休克、胃擴(kuò)張、腸扭轉(zhuǎn)和心肌缺血有關(guān)。在這些疾患中，慢性瓣膜性心臟病（CVHD) (也稱為瓣膜粘液瘤性變性）是更常見的之一。
[0004] CVHD在雌性犬中比雄性犬中更常見，雖然約30 %的病例涉及右房室瓣或三尖瓣， 但是通常侵害左房室瓣或二尖瓣。CVHD在小犬中的發(fā)病率高得多，如重量小于20kg的犬， 盡管更大的犬也可能受到侵害。CVHD的起因是未知的。
[0005] 美國獸醫(yī)內(nèi)科學(xué)學(xué)會（American College of Veterinary Internal Medicine， ACVIM)在2009年發(fā)表了一份關(guān)于CVHD的共同聲明，為心力衰竭的功能分類提出四個階段， 即：
[0006] · I類描述患有無癥狀性心臟病的患者；
[0007] · II類描述患有只在劇烈運(yùn)動期間引起臨床體征的心臟病的患者；
[0008] · III類描述患有日?；顒踊蜉p微運(yùn)動就引起臨床體征的心臟病的患者；和
[0009] · IV類描述患有即使在安靜時也引起嚴(yán)重臨床體征的心臟病的患者。
[0010] ACV頂共識對于CVHD治療的建議包括施用強(qiáng)心擴(kuò)血管劑。對于III類CVHD 的急性醫(yī)院治療和慢性家庭治療，ACVIM推薦每天兩次施用強(qiáng)心擴(kuò)血管劑匹莫苯丹 (pimobendan)〇
[0011] 除了用匹莫苯丹治療之外，ACV頂共識的建議還包括用利尿劑呋塞米治療慢性 III類CVHD。利尿劑對于急性和慢性治療兩者來說都是推薦的。對于CVHD的急性治療來 說，優(yōu)選呋塞米和匹莫苯丹的組合。
[0012] ACVM共識的建議包括用諸如依那普利的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)抑制劑 (ACE-I)進(jìn)行CVHD的慢性治療。對于III類CVHD的急性治療來說，支持ACE-I療效和安全 性的證據(jù)比CVHD的慢性治療明確性要差。此外，ACE-I可用于治療高血壓。
[0013] 針對III類CVHD慢性治療的優(yōu)選ACVM共識是施用匹莫苯丹、呋塞米和ACE-I中 的一種或多種。
[0014] 鑒于心臟疾病和/或高血壓的重大問題，有必要繼續(xù)開發(fā)可用于此類疾患治療的 改善的活性劑制劑。
[0015] 概述
[0016] 在第一方面中，提供包含丙二醇和有效量的強(qiáng)心擴(kuò)血管劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑 制劑或強(qiáng)心擴(kuò)血管劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的組合的液體制劑。
[0017] 在第二方面中，提供包含有效量的強(qiáng)心擴(kuò)血管劑和丙二醇的液體制劑。
[0018] 在第三方面中，提供包含有效量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和丙二醇的液體制 劑。
[0019] 在第四方面中，提供包含丙二醇和有效量的強(qiáng)心擴(kuò)血管劑與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑 制劑的組合的液體制劑。
[0020] 所述制劑可以包含一種或多種其它活性劑，諸如利尿劑或鈣離子通道阻滯劑。
[0021] 在第五方面中，提供治療心臟疾病和/或高血壓的方法，包括向有需要的受試者 施用以上定義的制劑。
[0022] 還提供丙二醇和有效量的強(qiáng)心擴(kuò)血管劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或強(qiáng)心擴(kuò)血管 劑與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的組合在用于治療心臟疾病和/或高血壓的液體制劑的制 造中的用途。
[0023] 還提供用于治療心臟疾病和/或高血壓的以上定義的制劑。
[0024] 還提供用于治療心臟疾病和/或高血壓的以上定義的制劑的用途。
[0025] 心臟疾病包括原發(fā)性和繼發(fā)性心臟病。原發(fā)性心臟病可以選自充血性心力衰竭 (CHF)、急性CHF、慢性CHF、失償型心內(nèi)膜炎（DCE)、擴(kuò)張型心肌病（DCM)、無癥狀性（隱匿 性）CHF、無癥狀性DCM和慢性瓣膜性心臟病或其組合。繼發(fā)性心臟病可以選自麻醉期間心 血管功能障礙和腎灌注減弱、休克、胃擴(kuò)張、腸扭轉(zhuǎn)、心肌缺血和腎缺血或其組合。
[0026] 高血壓通常與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS)的激活有關(guān)。與高血壓有 關(guān)的病癥包括腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、甲狀腺功能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥、 糖尿病和腎病或其組合。
[0027] 在第六方面中，提供用于制備以上定義的制劑的方法，其包括將有效量的強(qiáng)心擴(kuò) 血管劑和/或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與丙二醇混合。
[0028] 在第七方面中，提供包含含有有效量的強(qiáng)心擴(kuò)血管劑的第一制劑和含有有效量的 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的第二制劑的試劑盒，其中所述第一和第二制劑是單獨(dú)存放的并 且所述第一和第二制劑中的至少一種包含丙二醇。
[0029] 在第八方面中，提供包含含有有效量的強(qiáng)心擴(kuò)血管劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 的第一制劑和含有其它活性劑的第二制劑的試劑盒，其中所述第一和第二制劑是單獨(dú)存放 的并且所述第一和第二制劑中的至少一種包含丙二醇。
[0030] 附圖簡述
[0031] 圖1是展示在犬中口服施用研究獸用產(chǎn)品IVP和對照獸用產(chǎn)品RVP之后血漿匹莫 苯丹濃度之間的比較的圖表。
[0032] 圖2是展示類似于圖1中的比較的圖表，其用另一種IVP與含有匹莫苯丹的商業(yè) 化獸用產(chǎn)品（CVP)比較，來自單獨(dú)的體內(nèi)試驗。
[0033] 圖3是展示在犬中口服施用包含匹莫苯丹和丙二醇的液體制劑以及包含匹莫苯 丹而不含丙二醇的液體制劑之后血漿匹莫苯丹濃度之間的比較的圖表。
[0034] 圖4是展示在犬中口服施用兩種含有匹莫苯丹和ACE-I的組合的研究獸用產(chǎn)品以 及含有匹莫苯丹活性成分的商業(yè)化獸用產(chǎn)品CVP之后血漿匹莫苯丹濃度之間的比較的圖 表。
[0035] 圖5是展示在犬中口服施用含有匹莫苯丹和依那普利的研究獸用產(chǎn)品（IVP)和含 有依那普利而不含匹莫苯丹的商業(yè)化獸用產(chǎn)品（CVP)之后血漿依那普利濃度之間的比較 的圖表。
[0036] 圖6是展示在犬中口服施用圖5的IVP和CVP之后血漿依那普利拉濃度之間的比 較的圖表。
[0037] 圖7是展示口服施用圖5和6的IVP之后依那普利和依那普利拉的血漿濃度的圖 表，其表明了前藥依那普利在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性依那普利拉。
[0038] 圖8是展示含有匹莫苯丹和貝那普利的組合的IVP4、含有貝那普利而不含匹莫苯 丹的IVP3及含有貝那普利而不含匹莫苯丹的商業(yè)化獸用產(chǎn)品（CVP2)中的血漿貝那普利濃 度的比較的圖表。
[0039] 圖9是展示如圖8所述的IVP4、IVP3和CVP2的血漿貝那普利拉濃度的比較的圖 表。
[0040] 圖10是展示口服施用IVP3之后貝那普利和貝那普利拉血漿濃度的圖表，其表明 了前藥貝那普利在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性貝那普利拉。
[0041] 圖11是展示口服施用IVP4之后貝那普利和貝那普利拉血漿濃度的圖表，其表明 了前藥貝那普利在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性貝那普利拉。
[0042] 詳細(xì)描述-液體制劑
[0043] 一個方面提供包含丙二醇和有效量的強(qiáng)心擴(kuò)血管劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或 強(qiáng)心擴(kuò)血管劑與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的組合的液體制劑。
[0044] 所述制劑適于向有需要的受試者（諸如犬或貓）口服或腸胃外施用，并且可以用 于心臟疾病和/或高血壓的急性或慢性治療。一般來講口服施用對于慢性治療是優(yōu)選的， 而腸胃外施用可能對于急性治療是優(yōu)選的。因此，所述液體制劑可以是獸用或人用藥物制 劑的形式。
[0045] 一個方面提供包含有效量的強(qiáng)心擴(kuò)血管劑和丙二醇的液體制劑。
[0046] 強(qiáng)心擴(kuò)血管劑的一個實例是匹莫苯丹。在本發(fā)明之前，匹莫苯丹可作為口服固體 制劑或可注射水制劑來使用。這些制劑往往難以施用。這對于慢性疾患（諸如CVHD)的治 療來說問題尤其突出，因為動物在剩余的生命中往往需要施用所述藥物治療。
[0047] 例如，由于受試者不愿意吞咽片劑，向犬或貓施用片劑往往是挑戰(zhàn)性的。此外，經(jīng) 由注射（例如靜脈、肌內(nèi)或皮下注射途徑）施用藥物治療對于可能沒有任何醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的動 物擁有者來說是困難的，并且可能導(dǎo)致若干可能的并發(fā)癥。此外，難以給藥的受試者很可能 變得對治療感到緊張，并且因此其臨床心臟疾病的管理將會達(dá)不到最佳。此外，如果動物難 以給藥，擁有者或護(hù)理人員會不愿施用所述治療并且順應(yīng)性會低，這對達(dá)不到最佳心臟疾 病管理增添了新的麻煩。
[0048] 已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，包含強(qiáng)心擴(kuò)血管劑和丙二醇的液體制劑具有出乎意料的有利性 質(zhì)。在這點(diǎn)上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含