植物酚及其在治療或預(yù)防嗜酸性食管炎中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及植物酚在治療或預(yù)防嗜酸性食管炎中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 嗜酸性食管炎（Eosinophilicesophagitis)是ー種食管的炎癥疾病，其可能由抗 原引發(fā)，或不由抗原引發(fā)。癥狀包括功能性腹痛、嘔吐、難以健壯成長(zhǎng)、吞咽困難、食物嵌塞 以及胃灼熱。該疾病最初描述于兒童中，但也發(fā)生于成人。嗜酸性粒細(xì)胞通常不存在于正 常的食管粘膜中。然而，在嗜酸性食管炎中，嗜酸性粒細(xì)胞侵潤(rùn)食管上皮，并且通常被發(fā)現(xiàn) 成群地接近上皮表面。嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)通常與基底層的增厚相關(guān)，作為對(duì)上皮細(xì)胞炎 癥活動(dòng)的反應(yīng)。
[0003] 存在多種不同的可用于治療嗜酸性食管炎的策略，包括藥物治療、機(jī)械擴(kuò)張以及 飲食調(diào)節(jié)。
[0004] 在藥物治療中，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類(lèi)固醇和質(zhì)子泵抑制劑能緩解癥狀。還觀察到可通過(guò)施 與抗組胺劑而降低過(guò)敏反應(yīng)。在上皮腫脹威脅到阻塞食管的嚴(yán)重病例中，可考慮食管的機(jī) 械擴(kuò)張。
[0005] 此前的營(yíng)養(yǎng)治療方案主要在于通過(guò)將潛在的食物過(guò)敏原排除在飲食之外的飲食 調(diào)節(jié)。因此，進(jìn)行過(guò)敏性評(píng)估，從而鑒定可能導(dǎo)致疾病的那些過(guò)敏原。隨后，調(diào)節(jié)飲食以排 除鑒定出來(lái)的過(guò)敏原。其他方法在于提供不存在任何潛在過(guò)敏原的完全營(yíng)養(yǎng)。例如，US 2008/0031814描述了無(wú)過(guò)敏原成分并且由此能夠預(yù)防過(guò)敏性炎癥疾病形成的營(yíng)養(yǎng)組合物。 因此，現(xiàn)有技術(shù)的飲食目標(biāo)是在飲食中避免過(guò)敏成分，而非通過(guò)選擇某些營(yíng)養(yǎng)成分來(lái)治療 該疾病。
[0006] 因此，需要包含天然化合物的組合物，其不僅僅缺少主要的過(guò)敏原，而且能主動(dòng)地 預(yù)防或治療嗜酸性食管炎。
[0007] 概述
[0008] 本發(fā)明的目的是提供針對(duì)預(yù)防或治療嗜酸性食管炎的問(wèn)題的新的和替代性 的技術(shù)方案。已出人意料地發(fā)現(xiàn)，植物酚可用于預(yù)防或治療嗜酸性食管炎?？捎糜谥?療或預(yù)防嗜酸性食管炎的成分的評(píng)估應(yīng)用已建立的嗜酸性食管炎小鼠模型（Akei等 人,aEpicutaneousantigenexposureprimes1orexperimentaleosinopmlic esophagitisinmice"，Gastroenterology, 2005Sep; 129 (3) : 985-94)進(jìn)行。這一模型使 用了不同的參數(shù)，包括食管中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)，作為對(duì)嗜酸性食管炎效果的指示符。因 此，其理想地適于測(cè)試治療或預(yù)防嗜酸性食管炎的候選化合物。
[0009] 因此，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療嗜酸性食管炎的包含植物酚的組合物。植 物酷可選自迷迭香酸（rosemarinicacid)、親花酸、安石植苷（punicalagin)、綠原酸 (cholorgenicacid)或其混合物。植物酷可以是多酷或單寧。植物酷可包含于植物提取物 中，并且該組合物可包含所述植物酚。因此，本發(fā)明還涉及包含植物提取物的組合物，所述 植物提取物選自來(lái)自百里香（thyme)、石植（pomegranate)、綠咖卩非（greencoffee)或其混 合物的提取物的植物提取物。
[0010] 該組合物可ロ服施用，任選通過(guò)管飼或局部ロ服。該組合物可以施用于人類(lèi)或?qū)?物動(dòng)物，尤其是貓或狗。人類(lèi)可以是1個(gè)月至六歲的幼童，6歲至18歲的較大兒童，以及成年 人。因此，該營(yíng)養(yǎng)組合物可選自嬰兒喂養(yǎng)組合物、較大嬰兒配方食品（follow-upformula)、 成長(zhǎng)奶（growing-upmilk)、嬰兒谷物或幼兒（baby)營(yíng)養(yǎng)組合物。該組合物也可以是營(yíng)養(yǎng) 組合物、寵物營(yíng)養(yǎng)組合物、ロ服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或藥物產(chǎn)品。特別地，營(yíng)養(yǎng)組合物可選自飲料產(chǎn) 品、酸乳產(chǎn)品、發(fā)酵乳、果汁或谷物棒。營(yíng)養(yǎng)組合物可以是用于特定醫(yī)療目的的食品，諸如用 于ロ服喂養(yǎng)的保健營(yíng)養(yǎng)組合物、用于腸道喂養(yǎng)的營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或胃腸外喂養(yǎng)產(chǎn)品。
[0011] 附圖簡(jiǎn)述
[0012] 圖1.實(shí)驗(yàn)方案。
[0013] 圖2A和B.食管中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)。收獲所述食管并進(jìn)行組織學(xué)研究。在蘇木 素&曙紅（H&E)染色的載玻片上識(shí)別和計(jì)數(shù)每高倍視野（hpf)的嗜酸性粒細(xì)胞。在整個(gè)食 管中的Ihpf視野中發(fā)現(xiàn)的嗜酸性粒細(xì)胞的最大數(shù)目顯示于A中。存在于食管上皮中的嗜 酸性粒細(xì)胞的最大數(shù)目顯示于B中。
[0014] 定義
[0015] "嗜酸性食管炎"是食管的炎性病癥。癥狀包括功能性腹痛、嘔吐、難以健壯成長(zhǎng)、 吞咽困難、食物嵌塞和胃灼熱。它的特征是在食管上皮中存在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。嗜酸性 粒細(xì)胞的浸潤(rùn)可能與基底層的增厚相關(guān)。在ICD-9(疾病國(guó)際分類(lèi)修訂版9)中，它被指定 為530. 13。如果在食管粘膜活組織檢查中毎"高倍視野"（如下定義）中發(fā)現(xiàn)超過(guò)15個(gè)嗜 酸性粒細(xì)胞，則可以考慮確診嗜酸性食管炎。
[0016] "植物酚"是ー類(lèi)天然有機(jī)化合物。它們包含ー個(gè)或多個(gè)酚基。在此僅考慮植物中 存在的酚以及與植物中天然存在的酚相同的人工合成的酚。
[0017] "酚基"是包含與羥基鍵合的苯基的基團(tuán)。酚基的環(huán)碳的氫可以被其他殘基（如羥 基-、烷基-、烯基殘基、形成為羧基的環(huán)C等）取代。特別優(yōu)選的取代是另外的羥基。
[0018] "高倍視野（HPF) "在本發(fā)明中使用時(shí)，是指所使用的顯微鏡物鏡最大放大倍數(shù)下 可見(jiàn)的區(qū)域。這可代表400x放大水平。
[0019] "局部ロ服"在本發(fā)明中使用時(shí)，是指一種施用形式，其中將組合物局部地施用于 食管粘膜，從而使該組合物被食管粘膜直接吸收。這種施用形式是為了避免組合物被在食 管之后開(kāi)始的消化道吸收。局部ロ服施用的典型形式是噴霧形式的施用，其經(jīng)由口腔噴霧， 然后吞咽進(jìn)入食管。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021] 該標(biāo)題部分用于闡明主題，不能被理解為限制主題。如果公開(kāi)了值的范圍，則認(rèn)為 每ー單個(gè)值包含在該范圍之內(nèi)，尤其是每一整數(shù)。如果沒(méi)有另外指出，値％涉及重量/重量 (w/w)值。出人意料地發(fā)現(xiàn)，某些植物酚可用于降低嗜酸性粒細(xì)胞的量。在嗜酸性食管小鼠 模型中作出了這ー發(fā)現(xiàn)。因此，可得出結(jié)論，植物酚可用于治療或預(yù)防嗜酸性食管炎，ー種 特征為某些組織中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量升高的疾病。
[0022] 組合物
[0023] 本發(fā)明組合物可包含多種成分，主要活性成分是植物酚，其在以下將更詳細(xì)地解 釋。
[0024] 植物酚
[0025] 所述組合物包含至少ー種植物酚。植物酚包含至少1、2、3、4、5或6個(gè)酚殘基。尤 其優(yōu)選的是包含1或2個(gè)酚殘基的植物酚。植物酚優(yōu)選地僅由氫、碳和氧組成。植物酚優(yōu)選 地包含選自以下的殘基或由選自以下的殘基組成：至少ー個(gè)環(huán)己烷殘基、酚殘基、H-殘基、 OH-殘基、C=殘基、C02H-殘基、乙基殘基、-〇-殘基。
[0026] 所述組合物可包含至少ー種、至少兩種、至少三種、或至少四種不同的植物酚?？?預(yù)期植物酚的組合將顯示出針對(duì)嗜酸性食管炎的協(xié)同作用。所述酚是存在于天然植物來(lái)源 中的酚。天然來(lái)源可以是百里香、石榴或綠咖啡或其混合物。酚可從這些天然來(lái)源中通過(guò) 已知的提取方法提取，如用水或有機(jī)溶劑（如こ醇或醚）提取。
[0027] 所述組合物可包含植物提取物，其中所述植物提取物包含植物酚。所述組合物可 包含選自百里香、石榴、綠咖啡或其任何可能組合或混合物的植物提取物。特別地，所述組 合物包含百里香、石榴和綠咖啡提取物。
[0028] 植物提取物可以是百里香提取物，并且包含迷迭香酸。
[0029] 植物提取物可以是石榴提取物，并且包含鞣花酸。
[0030] 植物提取物可以是綠咖啡提取物，并且包含綠原酸。
[0031] 植物酚可以是酚酸。特別地，植物酚可以是迷迭香酸、甲基化的迷迭香酸、香豆酸、 阿魏酸；鞣花酸、鞣花單寧、安石榴苷、沒(méi)食子酸、掊單寧；肉桂酸（如咖啡酸、阿魏酸和對(duì)香 豆酸）以及肉桂酸與（-)_奎尼酸的酯（esther)，一個(gè)優(yōu)選的肉桂酸酯是綠原酸，也考慮綠 原酸衍生物，如它的3-0-葡萄糖苷、3-0-半乳糖苷和3-0-阿拉伯糖苷。酚也可以是類(lèi)黃 酮或兒茶酚類(lèi)化合物。還考慮，任何上述植物酚可被從所述組合物排除，如果認(rèn)為這是適當(dāng) 的。在一特定實(shí)施方案中，表兒茶素（epicatechin)被從組合物中排除。這些植物酷的混 合物也被考慮在內(nèi)。特別地，所述混合物可包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12種上述 酷。所述組合物可在組合物中包含上述酷的任何排列組合（permutation)。
[0032] 所述酚的每ー種或這些酚的組合的總量（或提取物形式的）可以以0. 1%至1%、 0? 15%至 0? 8%、0. 15%至 0? 7%、0. 15%至 0? 6%、0. 15%至 0? 5%、0. 2%至 0? 4%的濃度、 或以0. 3%的濃度存在于所述組合物中，或存在于由粉末或濃縮形式重構(gòu)的組合物中。
[0033] 尤其優(yōu)選的酚是迷迭香酸、鞣花酸以及綠原酸、或其任何可能的組合或混合物。
[0034] 制劑
[0035] 上述組合物可以配制成液體或固體形式。液體形式可以配制成適合于噴霧的形 式，即噴霧劑形式。這可以通過(guò)使含有所述組合物的隔室與噴嘴相連接來(lái)實(shí)現(xiàn)。當(dāng)通過(guò)噴 嘴輸送時(shí)，液體被霧化，從而允許所得到的液滴均勻分布在表面上。通過(guò)噴嘴輸送液體的各 種方式是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，與周?chē)髿鈮亥啾?，含有組合物的容器可以是在 壓カ下。備選地，泵機(jī)構(gòu)可通過(guò)噴嘴輸送噴霧劑。噴霧的應(yīng)用使得能夠，例如，通過(guò)口腔將 組合物噴霧到食管中，并由此使所述組合物與食管粘膜直接接觸。接著，所述組合物可被粘 膜吸收，然后實(shí)現(xiàn)體內(nèi)的全身分布。
[0036] 所述組合物可進(jìn)ー步包含至少ー種其他活性劑、載體、溶媒、賦形劑或輔助劑，這 些可由閱讀本公開(kāi)后的本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
[0037] 所述組合物可以是ロ服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)組合物或藥物產(chǎn)品形式的。營(yíng)養(yǎng)組合物、 ロ服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或藥物產(chǎn)品可包含本發(fā)明的組合物或套盒（kit)。
[0038] 營(yíng)養(yǎng)組合物
[0039] 在本文中所用吋，術(shù)語(yǔ)"營(yíng)養(yǎng)組合物"包括但不限于完全營(yíng)養(yǎng)組合物、部分或不完 全營(yíng)養(yǎng)組合物和疾病或病癥特定的營(yíng)養(yǎng)組合物。完全營(yíng)養(yǎng)組合物（即，含有所有必需的宏 量和微量營(yíng)養(yǎng)素的那些）可以用作患者營(yíng)養(yǎng)的唯一來(lái)源?；颊呖梢詮倪@樣的完全營(yíng)養(yǎng)組合 物中獲得其100%的營(yíng)養(yǎng)需求。部分或不完全營(yíng)養(yǎng)組合物不含有所有的必需宏量和微量營(yíng) 養(yǎng)素，并且不能被用作患者營(yíng)養(yǎng)的唯一來(lái)源。部分或不完全營(yíng)養(yǎng)組合物可以用作營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充 劑。ロ服補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)組合物主要或僅含有所要