一種光學(xué)活性右旋酮洛芬的制劑的制作方法
【專利說明】一種光學(xué)活性右旋酮洛芬的制劑
[0001]本發(fā)明是關(guān)于解熱、鎮(zhèn)痛和消炎藥右旋酮洛芬(dexketoprofen)制劑,特別是涉及其多種劑型的處方及其制備工藝。
[0002]酮洛芬(ketop1fen)系一解熱、鎮(zhèn)痛和消炎藥物，它為消旋體。研究發(fā)現(xiàn)其右旋體為具活性的光學(xué)異構(gòu)體，但迄今尚未成為一個藥物上市。而且，迄今僅報道了右旋酮洛芬腸溶片，難以適應(yīng)臨床治療的需要。
[0003]本發(fā)明的目的是克服上述右旋酮洛芬腸溶片單一劑型的不足，提供適應(yīng)臨床需要的注射劑、口服液體制劑、小粒制劑、腸溶膠囊劑、口服緩釋制劑、外用制劑和栓劑等多種劑型。
[0004]本發(fā)明通過下述方法實施的:以光學(xué)活性右旋酮洛芬為主藥，加不同的輔料分別制成注射劑、口服液體制劑、小粒制劑(填人硬膠囊或其他單劑容器內(nèi))、腸溶硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服緩釋制劑、外用制劑和栓劑等多種劑型。
[0005]右旋酮洛芬注射劑制備:取右旋酮洛芬0.01?50%，置容器內(nèi)，加適量注射用水，攪拌，加氯化鈉0.45?2.7%，苯甲醇I?3%，在攪拌下緩緩加入添加劑堿(如碳酸鈉)、弱堿或弱堿鹽組成的緩沖液0.01?10%至酰托普利完全溶解，加注射用水10?99%至全量。溶液經(jīng)微孔過濾，灌封于玻璃安瓿內(nèi)，120°C滅菌30分鐘。成品每ml含右旋酮洛芬0.1 ?10mg.
[0006]右旋酮洛芬口服液體制劑制備:取右旋酮洛芬0.1?50%，2?20碳的二元、三元或多元酸(如檸檬酸等)O?50%，蔗糖、乳糖或其他動植物提煉糖O?50%，甜菊總甙、糖精或其他天然或人工合成增甜劑O?10 %，苯甲酸鈉或尼泊金酯類防腐劑O?0.5 %，八角茴香油或其他天然或人工合成芳香劑O?10%，羧甲基纖維素鈉或其他纖維素衍生物或聚羧乙烯或其他高分子聚合物O?30 %，精制滑石粉O?5 %，乙醇O?50 %，純水10?99%，將藥物用溶劑溶解后，加相應(yīng)的輔料攪勻分別制成溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑等口服液體制劑。
[0007]右旋酮洛芬小粒制劑制備:取右旋酮洛芬0.1?50%，淀粉或改性淀粉5?90%，微晶纖維素或粉狀纖維素O?50 %，乳糖O?80 %，硫酸鈣O?40 %，磷酸氫鈣O?20 %，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)O?20 %，硬脂酸或其金屬鹽(如硬脂酸鎂)0.3?I %，滑石粉O?6 %，微粉硅膠O?3 %，純水O?10 %。將藥物磨成細(xì)粉，過80?120目篩。將原輔料充分混勻(過40?80目篩I?5次)，填充入硬膠囊或塑料袋或其他單劑容器內(nèi)，或?qū)⑺幬镏苿┲瞥深w粒、小丸、微丸和微囊等小粒制劑填充入硬膠囊、塑料袋或其他單劑容器內(nèi)，每劑含右旋酮洛芬0.1?300mg。右旋酮洛芬腸溶膠囊劑的制備；將上述制成的右旋酮洛芬小粒制劑直接填充人或以0.01?20%二醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、腸溶丙烯酸樹脂或其他腸溶包衣液，包衣后填充入腸溶膠囊內(nèi)，或填充入普通膠囊后以0，01?20%腸溶包衣液包衣，每粒腸溶膠囊含右旋酮洛芬0.1?300mg。
[0008]右旋酮洛芬軟膠囊制備:取右旋酮洛芬0.1?50%，甘露醇O?30%，聚乙二醇I?60 %，甘油0.1?30 %，聚乙烯吡咯烷酮O?20 %，山梨醇O?30 %，表面活性劑(如脫水山梨醇酯類)O?5 %，微粉硅膠O?3 %，純水O?50 %，乙醇O?50 %，色素O?5 %。將藥物粉碎成80?120目篩的細(xì)粉或藥物用乙醇溶解后與輔料混勻填充人軟膠囊內(nèi)。以0.01?20%鄰苯二甲酸醋纖維素、腸溶丙烯酸樹酯或其他腸溶泡衣液包衣后可制成腸溶軟膠囊劑。每粒軟膠囊含右旋酮洛芬0.1?300mg。
[0009]右旋酮洛芬口服緩釋劑制備:速釋部分取右旋酮洛芬0.1?30%，乳糖O?60%，淀粉或改性淀粉5?40 %，微晶纖維素或粉狀纖維素O?50 %，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)O— 20%，羧甲基淀粉鈉O?30%，聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮O?20%，硬脂酸鎂0.3?I %，滑石粉06%，乙醇O?10%，純水I?10% ;緩釋部分取右旋酮洛芬0.1?30%，糊精O?20%，淀粉或改性淀粉O?50%，阿拉伯膠或其他天然膠O?20%，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素)O?60 %，丙烯酸樹脂O?50 %，蔗糖粉O?20 %，微晶纖維素或粉狀纖維素O?50 %，蟲膠或其他天然膠O?20 %，硬脂酸或其金屬鹽O?3 %，滑石粉O?6 %，純水I?10 %，乙醇O?10%。將右旋酮洛芬粉碎，過80?120目篩，與輔料混勻，過40?60目篩I一5次，加淀粉漿或其他粘性輔料溶液，過8?30目篩制成顆粒，干燥，制成速釋部分。按同法加蟲膠或其高分子材料溶液將緩釋組分制成干燥顆粒。將速釋與緩釋顆粒按1: 99?
99: I的比例混合，過8?30目篩I?5次，加入硬脂酸鎂混勻，壓成片劑或填充入膠囊，再以0.01?20%鄰苯二甲酸醋酸纖維素、腸溶丙烯酸樹脂或其他腸溶包衣液包衣，每片片劑或每粒膠囊含右旋酮洛芬0.1?500mg。
[0010]右旋酮洛芬外用制劑制備:軟膏劑或乳膏劑取酰托普利0.1?30%，單硬脂酸甘油脂I?30 %，硬脂酸I?40 %，凡士林I?30 %，月桂醇硫酸酯鈉0.1?10 %，甘油I?20%，純水O?30%。將單硬脂酸甘油酯，硬脂酸和凡士林加熱，加入右旋酮洛芬攪勻。另將月桂醇硫酸酯和甘油溶于水中，并加熱至50?120°C，在攪拌下緩慢加入上述甘油中，攪拌至冷凝，在溫度降至20?40°C時再通過乳勻機(jī)或膠體磨使其更細(xì)膩、均勻，制管。每g軟膏或乳膏含0.1?300mg。制備透皮貼劑時取右旋酮洛芬0.1?30%，橡膠或丙烯酸樹脂I?50%，松香O?50%，凡士林O?20%，羊毛脂0~—30%，液體石蠟O?20%，乙醇或其他有機(jī)溶劑O?20 % ο將橡膠片或丙烯酸樹脂浸入適量溶劑中，使溶脹成凝膠狀，加入凡士林、羊毛脂、液狀石蠟和右旋酮洛芬，攪拌0.5?4小時后，加松香，再攪拌0.5?4小時，膏料涂片，每cm2貼劑含右旋酮洛芬0.1?300mg。
[0011]右旋酮洛芬栓劑制備:取右旋酮洛芬0.1?30%，液狀石蠟I?40%，半合成脂肪酸酯或其他脂溶性基質(zhì)O?30%，聚乙二醇或其他水溶性基質(zhì)O?30%，可可豆油O?30%，表面活性(如吐溫80) 0.01?5%，將右旋酮洛芬研細(xì)，過80?120目篩，加至熔融的基質(zhì)內(nèi)，加其他輔料攪勻，制成栓劑，每粒栓劑含右旋酮洛芬0.1?300mg。
[0012]將右旋酮洛芬分別制成注射劑、口服液體制劑、小粒制劑、腸溶硬膠囊劑、軟膠囊齊U、口服緩釋制劑、外用制劑和栓劑等多種劑型后，以不同的給藥途徑用藥，可滿足臨床治療的需要和受病人的歡迎。
【主權(quán)項】
1.一種光學(xué)活性右旋酮洛芬的制劑，其特征是以光學(xué)活性右旋酮洛芬為主藥，加不同的輔料，分別制成注射劑、口服液體制劑、小粒制劑、腸溶硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服緩釋制劑、外用制劑和栓劑等多種劑型。
2.按權(quán)利要求1所述的那種右旋酮洛芬制劑，其特征是制備注射劑時取右旋酮洛芬O-Ol?50%，氯化鈉0.45?2.7%，苯甲醇I?3%，堿(如碳酸鈉)、弱堿或弱堿鹽組成的緩沖液0.01?10%，注射用水10?99%。
3.按權(quán)利要求1所述的那種右旋酮洛芬制劑，其特征是制備口服液體制劑時取右旋酮洛芬0.1?50%，2?20碳的二元、三元或多元酸(如檸檬酸等)O?50%，蔗糖、乳糖或其他動植物提煉糖O?50%，甜菊總甙、糖精或其他天然或人工合成增甜劑O?10%，苯甲酸鈉或尼泊金酯類防腐劑O?0.5 %，八角茴香油或其他天然或人工合成芳香劑O?10 %，羧甲基纖維素鈉或其他纖維素衍生物或聚羧乙烯或其他高分子聚合物O?30%，精制滑石粉0—5%，乙醇O?50%，純水10?99%。
4.按權(quán)利要求1所述的那種右旋酮洛芬制劑，其特征是制備小粒制劑時，取右旋酮洛芬0.1?50 %，淀粉或改性淀粉5?90 %，微晶纖維素或粉狀纖維素O?50 %，乳糖O?80 %，硫酸鈣O?40 %，磷酸氫鈣O?20 %，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)O?20 %，硬脂酸或其金屬鹽(如硬脂酸鎂)0.3?I %，滑石粉O?6 %，微粉硅膠O?3%，純水O?10%。
5.按權(quán)利要求1和4所述的那種右旋酮洛芬制劑，其特征是將藥物制成顆粒、小丸、微丸和微囊等小粒制劑填充入硬膠囊、塑料袋或其他單劑容器內(nèi)。
6.按權(quán)利要求1和4所述的那種右旋酮洛芬制劑，其特征是將右旋酮洛芬小粒制劑直接填充或以0.01?20%二醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、腸溶丙烯酸樹脂或其他腸溶包衣液包衣后填充入腸溶膠囊內(nèi)，或填充人普通膠囊后以0.01?20%腸溶包衣液包衣。
7.按權(quán)利要求1所述的那種右旋酮洛芬制劑，其特征是制備軟膠囊時取右旋酮洛芬0.1?50%，甘露醇O?30%，聚乙二醇I?60%，甘油0.1?30%，聚乙烯吡咯烷酮O?20%，山梨醇O?30%，表面活性劑(如脫水山梨醇酯類)O?5%，微粉硅膠O— 3%，純水O?50%,乙醇O?50%,色素O?5%o以0.01?20%鄰苯二甲酸醋纖維素、腸溶丙烯酸樹酯或其他腸溶包衣液包衣后可制成腸溶軟膠囊劑。
8.按權(quán)利要求1所述的那種右旋酮洛芬制劑，其特征是制備口服緩釋制劑時，速釋部分取右旋酮洛芬0.1?30 %，乳糖O?60 %，淀粉或改性淀粉5?40 %，微晶纖維素或粉狀纖維素O?50 %，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或低取代羥丙基纖維素)O?20 %，羧甲基淀粉鈉O?30 %，聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮O?20 %，硬脂酸鎂0.3?1%，滑石粉O— 6%，乙醇O?10%，純水I?10% ;緩釋部分取右旋酮洛芬0.1?30%，糊精O?20 %，淀粉或改性淀粉O?50 %，阿拉伯膠或其他天然膠O?20 %，纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素)0?60%，丙烯酸樹脂O?50%，蔗糖粉O?20%,微晶纖維素或粉狀纖維素O?50%,蟲膠或其他天然膠O?20%,硬脂酸或其金屬鹽O?3%，滑石粉O?6%，純水I?10%，乙醇O?10%。將速釋與緩釋顆粒按1: 99?99:1的比例混合，過8?30目篩I一5次，加入硬脂酸鎂混勻，壓成片劑或填充人膠囊，再以0.01?20%鄰苯二甲酸醋酸纖維素、腸溶丙烯酸樹脂或其他腸溶包衣液泡。
9.按權(quán)利要求1所述的那種右旋酮洛芬制劑，其特征是制備外用制劑軟膏劑或乳膏劑時取酰托普利0.1?30 %，單硬脂酸甘油脂I?30 %，硬脂酸I?40 %，凡士林I?30 %，月桂醇硫酸酯鈉0.1?10%，甘油I?20%，純水O?30%。制備透皮貼劑時取右旋酮洛芬0.1?30 %，橡膠或丙烯酸樹脂I?50 %，松香O?50 %，凡士林0_20 %，羊毛脂O?30 %，液體石蠟O?20 %，乙醇或其他有機(jī)溶劑O?20 %。
10.按權(quán)利要求1所述的那種右旋酮洛芬制劑，其特征是制備栓劑時取右旋酮洛芬0.1?30 %，液狀石蠟I?40 %，半合成脂肪酸酯或其他脂溶性基質(zhì)O?30 %，聚乙二醇或其他水溶性基質(zhì)O?30%，可可豆油O?30%，表面活性(如吐溫80)0.01?5%。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種光學(xué)活性右旋酮洛芬的制劑，以右旋酮洛芬為主藥，加不同的輔料分別制成注射荊、口服液體制劑(如糖漿等)、小粒制荊(填充人硬膠囊、塑料袋或其他單劑容器內(nèi))、腸溶硬膠囊劑、軟膠囊劑和栓劑等多種劑型。
【IPC分類】A61K9-06, A61K9-50, A61K31-192, A61K9-10, A61K9-20, A61K9-70, A61K9-02, A61K9-08, A61K9-48, A61K9-16, A61P29-00
【公開號】CN104644549
【申請?zhí)枴緾N201310601288
【發(fā)明人】韓廷玉, 劉德發(fā)
【申請人】韓廷玉
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月15日